Métodos de modulación de ácidos de cadena ramificada y usos de los mismos.

Fenilbutirato o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo seleccionado de butiroiloximetil-4-fenilbutirato y tri-[4-fenilbutirato] de glicerilo para su uso en un método para tratar a un individuo por un error innato del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada

, que comprende la etapa de administrar el fenilbutirato o la sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo al individuo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/043240.

Solicitante: BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Mail Stop BM210 One Baylor Plaza Houston, Texas 77030-3411 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LEE,BRENDAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P3/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/192 (que tienen grupos aromáticos, p. ej. sulindac, ácidos 2-aril-propiónicos, ácido etacrínico)

PDF original: ES-2546526_T3.pdf

 

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Métodos de modulación de ácidos de cadena ramificada y usos de los mismos.

Fragmento de la descripción:

Métodos de modulación de ácidos de cadena ramificada y usos de los mismos Antecedentes de la invención Los aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) representan aproximadamente el 40% de los aminoácidos esenciales en sujetos sanos y deben ser adquiridos a través de una dieta bien balanceada. Los aminoácidos de cadena ramificada son tóxicos en exceso, pero son necesarios para la síntesis de proteínas. Los niveles en plasma normales en los niños para isoleucina, leucina, y valina, varían de 37 a 40 µmol/L, 70 a 170 µmol/L, y 160 a 350 µmol/L, respectivamente. En adultos, los niveles normales de plasma para isoleucina, leucina, y valina son 42 a 100 µmol/L, 66 a 170 µmol/L, y 150 a 310 µmol/L, respectivamente. Los BCAA tienen importantes funciones fisiológicas además de su papel como precursores de proteínas. En los tejidos periféricos tales como el músculo esquelético, los BCAA son donantes de nitrógeno para la síntesis de alanina y glutamina, moviendo así el nitrógeno derivado de la oxidación de aminoácidos del músculo al hígado para la síntesis de urea. Además, la leucina actúa como una señal de nutrientes anabólicos influyendo tanto en la secreción de insulina por las células β del páncreas y la síntesis de proteínas en el músculo esquelético y algunos otros tejidos. Con el fin de equilibrar la necesidad del cuerpo de BCAA con el suministro de BCAA de la dieta, la vía catabólica de BCAA está estrechamente regulada. Las vías catabólicas de BCAA tienen dos etapas comunes. La primera es una desaminación reversible catalizada por la aminotransferasa de cadena ramificada dependiente de la vitamina B6 (BCAT) para producir el correspondiente α-cetoácido de cadena ramificada (BCKA) . La segunda es la descarboxilación oxidativa irreversible de los BCKA, llevada a cabo en gran parte por el control de la actividad del complejo deshidrogenasa de α-cetoácido de cadena ramificada (BCKDC) .

La desregulación del catabolismo de aminoácidos de cadena ramificada conduce a un error innato del metabolismo en los recién nacidos conocida como enfermedad de la orina de jarabe de arce (MSUD) . MSUD, también llamada cetoaciduria de cadena ramificada, es un trastorno autosómico recesivo, por lo general se diagnostica poco después del nacimiento. Es causada por defectos en el BCKDC. De este modo, el defecto resulta en una acumulación de los BCAA, a saber, leucina, valina, isoleucina, y sus respectivos α-cetoácidos (α-cetoisocaproato, α-cetoisovalerato, y metal valerato) en las células y fluidos corporales. La acumulación de estos tres aminoácidos y sus correspondientes cetoácidos conduce a la encefalopatía y la neurodegeneración progresiva en individuos no tratados.

US3503530 aborda los trastornos de MSUD y ciclo de la urea. Propone una fórmula infantil con un nivel mínimo de proteína para el crecimiento normal. Esto se explica para posponer el daño en los lactantes metabólicamente anormales sin diagnosticar hasta que se completa la detección neonatal para trastornos metabólicos hereditarios.

US5434166 aborda enfermedades desmielinizantes incluyendo MSUD. Esta explica que puede ser posible inhibir tales enfermedades o sus síntomas particulares utilizando 2-fenil-3-aroilbenzotiofenos que inducen la expresión de TGFβ-3.

La presente invención responde a una necesidad que se percibe desde hace mucho tiempo de terapias que sean eficaces en la regulación del catabolismo de BCAA, tal como en MSUD, que se puedan utilizar de forma independiente o junto con el cumplimiento de la dieta.

Resumen de la invención La presente invención se refiere a fenilbutirato o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo seleccionado entre butiroiloximetil-4-fenilbutirato y gliceril tri-[4-fenilbutirato] para su uso en un método de tratamiento de un individuo para un error innato del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada, que comprende la etapa de administrar el fenilbutirato o la sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo al individuo.

El individuo puede incluir un mamífero, tal como un ser humano, perro, gato, caballo, cerdo, cabra u oveja, por ejemplo. En aspectos específicos, el individuo tiene una afección médica como resultado del error innato en el metabolismo de aminoácidos. Aunque la invención en ciertos casos es aplicable a un error innato en cualquier metabolismo de los aminoácidos, en realizaciones específicas los aminoácidos son aminoácidos de cadena ramificada. En casos particulares, el individuo tiene un error innato del metabolismo de la leucina, valina, o isoleucina. En realizaciones específicas, el individuo tiene MSUD, aunque en otras realizaciones el individuo tiene hipervalinemia, la deficiencia de isobutiril-CoA deshidrogenasa, la deficiencia de beta-cetotiolasa, la deficiencia de 2-Metilbutiril-CoA deshidrogenasa, hipermetioninemia, homocistinuria, cistationinuria, acidemia isovalérica, la deficiencia de 3-Metilcrotonil-CoA carboxilasa,

o la deficiencia 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa. En realizaciones específicas, el individuo tiene X Frágil, esclerosis tuberosa, síndrome de Rett, el autismo, o la diabetes. El fenil-butirato o sal o éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo (también denominado en este documento como un "captador de amoniaco") se metaboliza a fenilacetato. En lo particular, el captador de amoniaco es fenilbutirato, BUPHENYL® (fenilbutirato de sodio) , AMMONAPS®, butiroiloximetil-4-fenilbutirato, gliceril tri [4-fenilbutirato] (HPN-100) . Como se describe en el presente

documento la composición para el tratamiento puede tener actividad eliminadora de amoníaco y/o actividad inhibidora de histona desacetilasa.

En algunos casos, el método comprende además la restricción en la dieta de la ingesta de aminoácidos de cadena ramificada en dicho individuo. La MSUD puede ser de los tipos seleccionados de la forma clásica, la forma intermedia, la forma intermitente y la forma sensible a la tiamina de la enfermedad

En aspectos específicos de la invención, el aminoácido de cadena ramificada es al menos uno de leucina, isoleucina y valina. En ciertos casos, el alfa-cetoácido de cadena ramificada es al menos uno de ácido ceto-isocaproico, ácido cetometilvalérico y ácido ceto-isovalérico. La sal es la sal de sodio, sal de calcio, sal de litio o una sal de potasio, en ciertos casos.

Como se describe en este documento, fenilbutirato o sal o éster o profármaco del mismo pueden causar la fosforilación de los residuos S293 y S303 de la subunidad E1 de la proteína del complejo enzima de cadena ramificada deshidrogenasa.

En aspectos particulares de la invención, el compuesto se administra por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.

Lo anterior ha esbozado algunas de las características y ventajas técnicas de la presente invención con el fin de que se pueda entender mejor la descripción detallada de la invención a continuación. Las características y ventajas adicionales de la invención que serán descritas en lo sucesivo, formaran el objeto de las reivindicaciones de la invención.

Breve descripción de los dibujos Las anteriores y otras características y aspectos de la presente invención se entenderán mejor con referencia a la siguiente descripción detallada de una realización específica de la invención, cuando se lee en conjunto con los dibujos adjuntos, en donde:

La figura 1 es un gráfico que representa los niveles de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) en sujetos control (N = 3) de referencia y luego después del tratamiento con fenilbutirato de sodio (PBA) . Abreviaturas: Ile = isoleucina; Leu = Leucina; Val = valina. *: P <0.05. Los valores son la media de tres momentos... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Fenilbutirato o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo seleccionado de butiroiloximetil-4-fenilbutirato y tri-[4-fenilbutirato] de glicerilo para su uso en un método para tratar a un individuo por un error innato del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada, que comprende la etapa de administrar el

fenilbutirato o la sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo al individuo.

2. El fenilbutirato o la sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el individuo tiene la enfermedad de orina de jarabe de arce (MSUD) .

3. El fenilbutirato o la sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo para su uso de acuerdo con la

reivindicación 1, en donde el método comprende además la restricción en la dieta de la ingesta de aminoácidos de 10 cadena ramificada en dicho individuo.

4. El fenilbutirato o la sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha MSUD se selecciona de un grupo que consiste en la forma clásica, la forma intermedia, la forma intermitente y la forma sensible a la tiamina de la enfermedad .

5. La sal farmacéuticamente aceptable para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal es la sal de sodio, 15 sal de calcio, sal de litio o una sal de potasio.

6. El fenilbutirato o la sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fenilbutirato la sal o éster farmacéuticamente aceptable o profármaco o del mismo se administra por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.