Modo de predicción del desenlace de un cáncer de colon analizando la expresión de miARN.

Un método para predecir el desenlace de un cáncer colorrectal en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresión de un grupo de miARN en una muestra tumoral obtenida de dicho paciente

, en el que dicho grupo de miARN comprende miR.609.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/071530.

Solicitante: INSERM (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE).

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 101, rue de Tolbiac 75013 Paris Cedex 13 FRANCIA.

Inventor/es: GALON,Jérôme, PAGES,Franck, MLECNIK,BERNHARD, FRIDMAN,HERVÉ.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS... > Procesos de medida, investigación o análisis en... > C12Q1/68 (en los que intervienen ácidos nucleicos)

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Fragmento de la descripción:

Modo de predicción del desenlace de un cáncer de colon analizando la expresión de miARN

Sector de la técnica La presente invención se refiere a un método para predecir el desenlace de un cáncer.

Estado de la técnica

En los países desarrollados, el cáncer continúa siendo un problema preocupante relacionado con la salud pública. Por consiguiente el tratamiento más eficaz contra el cáncer no sólo requiere la detección precoz y el tratamiento o la eliminación del tumor maligno, sino una evaluación fiable de la gravedad del mismo y una predicción de la probabilidad de la recurrencia del cáncer. El estadio de un cáncer indica hasta qué punto se ha propagado un cáncer y las consecuencias que tendrá el desenlace del cáncer. La estadificación es importante porque a menudo el tratamiento se decide en función del estadio de un cáncer. Hasta ahora, los cánceres se clasifican generalmente de acuerdo con el sistema TNM de la UICC. El sistema de dasificación TNM (por ~Tumor-Nodo-Metástasis") usa el tamaño, la presencia o la ausencia del tumor en ganglios (nodos) linfáticos regionales y la presencia o ausencia de metástasis distante, para asignar un estadio y un desenlace para el tumor. El sistema TNM se desarrolló a partir de la observación de que los pacientes con tumores pequeños tenían mejor pronóstico que los que tenían tumores de mayor tamaño en el sitio primario. En general, los pacientes con tumores confinados en el sitio primario tienen mejor pronóstico que los que tienen una implicación en los ganglios linfáticos regionales, que a su vez es mejor que los que tienen una propagación de la enfermedad a otros órganos distantes. Por consiguiente, el cáncer puede dividirse generalmente en cuatro estadios. El estadio I es cáncer muy localizado sin cáncer en los ganglios linfáticos. En el estadio 11 el cáncer se ha propagado a los ganglios linfáticos. En el estadio 111 el cáncer se ha propagado cerca de donde ha comenzado el cáncer. En el estadio IV el cáncer se ha propagado a otra parte del organismo. El estadio asignado se usa como base para la selección de la terapia apropiada y para fines de pronóstico Aunque las clasificaciones clínicas anteriores sean muy útiles, son imperfectas y no permiten realizar un pronóstico fiable del desenlace de los cánceres. Recientemente, un estudio ha sugerido que la densidad y la localización de las células inmunitarias en cáncer colorrectal tienen un valor de pronóstico que es superior e independiente al de los de la clasificación TNM de la UICC (Science. 2006 Sep 29; 313 (5795) : 19604) . Sin embargo aún existe la necesidad de otros métodos que sean fiables que ayuden a los especialistas a predecir el desenlace de un cáncer en un paciente La utilidad de los miARN se ha sugerido para el diagnóstico y la predicción del desenlace de un cáncer. Por ejemplo Cummins el al. (2006) describen miARN que se expresan diferencialmente en cáncer de colon y algunos que están asociados con un desenlace clínico (Cummins el al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103 (10) : 3687-3692, 2 (06) . Michael el al. (2003) describen miARN que están regulados negativamente en adenocarcinomas colorrectales en comparación con tejidos normales equivalentes, en particular miR.143 y miR145 (Michael el al, Mol. Cancer. Res., 1. 882-891, 2003) . Bandres el al. (2006) describen miARN en tumor colorrectal y en tejido adyacente normal emparejados y describen la expresión diferencial de miR.31 en los Estadios 11 y IV de células de cáncer colorrectal (Bandres el al, Molec. Cancer, 5: 29, 2006. Xi el al. (2006a, 2006b) ) , evalúan el valor del pronóstico de diversos miARN en cáncer colorrectal y muestran que la mayor expresión de miR.200c se asociaba con un tiempo de supervivencia más corto (Xi el al, Biomarklnsights, 2: 113-1 21 , 2006a. Xi el al, Clin Cancer Res., 12: 2014-2024, 2006b) . Schetter el al. , (2008) describieron que una mayor expresión de miR.21 estaba asociada con una mala supervivencia y una mala respuesta terapéutica en pacientes con cáncer colorrectal (Schetter el al, JAMA, 299 (4) : 425-436, 2008)

Sin embargo no hay ningún método actual basado en miARN que permita tener un valor de pronóstico que sea superior a, e independiente de, los de la dasificación del sistema TNM de la UICC.

Objeto de la invención La presente invención se refiere a un método para predecir el desenlace de un cáncer colorrectal en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresión de un grupo de miARN en una muestra obtenida de dicho paciente, en el que dicho grupo de miARN comprende miR.609. En particular la presente invención se define mediante las reivindicaciones.

Descripción detallada de la invención A partir de una cohorte de 77 pacientes con Estadio 1I111U1 los autores de la invención han determinado diversos grupos de miARN que pueden ser adecuados para predecir el desenlace de un cáncer colorrectal en un paciente (Tabla 1 a Tabla 17) . Dichos autores demostraron, determinando las curvas ROC para cada uno de dichos grupos, que la mayoría de ellos proporcionan mayores sensibilidades y selectividades en comparación con los de la clasificación del sistema TNM de la UICC para predecir el desenlace de un cáncer colorreclal

EltérmillO "miARN" se refiere a moléculas de miCfoARN que en general tienen una longitud de 21 a 22 nudeótidos, induso se han descrito longitudes de hasta 19 y 23 nudeótidos. Cada uno de los miARN se ha procesado a partir de una molécula de ARN precursora más larga ("miARN precursor") . Los miARN precursores se transcriben de genes que no codifican proteínas. Los miARN precursores tienen dos regiones de complementariedad que los permite 5 formar una estructura de tipo tallo-bucle o replegada, que en animales escinde una enzima nucleasa de tipo ribonucleasa 111 denominada Dicer. El miARN procesado es tipicamente una parte del tallo. El miARN (también denominado "miARN maduro") comienza a formar parte de un gran complejo para regular negativamente un gen diana particular. Todos los miARN pertenecientes a la invención se conocen por si mismos y las secuencias de los mismos se encuentran disponibles para el público en la base de datos http://microrna.sanger.ac.uklseauencesl Los miARN de la invención se indican en la Tabla A:

Tabta A: listado de los miARN de acuerdo con la invención

miARN miRBase

miR.609 MI0003622

miR.519b MI0003151

miR.520f MI0003146

miR.558 M10003564

miR.603 MI0003616

miR.220a MI0000297

miR.375a* M10000784

miR.639 M10003654

miR.130a M10000448

miR.338 MI0000814

miR.26a MI0000083

miR.29a MI0000087

miR.494 M10003134

miR.518c MI0003159

miR.660 M10003684

miR.369-3p M10000777

miR.362 MI0000762

La expresión "grupo de miARN" se refiere a un conjunto de al menos un miARN seleccionado del grupo que consiste en los miARN de la Tabla A. Por consiguiente, dicho grupo de miARN puede comprender 1, 2, 3, 4, 5, 5, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 160 17 miARN de la TablaA.

Como se usa en el presente documento, el término "paciente" significa un mamífero. En una realización preferida de 20 la invención, un paciente de acuerdo con la invención es un ser humano.

Como se usa en el presente documento, el término "muestra" se refiere a una muestra que contiene materiales de ácido nudeico.

Como se usa en el presente documento, la expresión "ácido nucleico· significa un compuesto polimérico que comprende nudeósidos o análogos de nucleósidos que tienen bases heterociclicas nitrogenadas, o análogos de bases, unidas entre sí mediante uniones estructurales de ácidos nucleicos (por ejemplo, enlaces fosfodiester) para fonnar un polinucleótido. El ARN Y ADN convencionales se incluyen en la expresión "ácido... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método para predecir el desenlace de un cáncer colorreclal en un paciente que comprende una etapa que consiste en determinar el nivel de expresión de un grupo de miARN en una muestra tumoral obtenida de dicho 5 paciente, en el que dicho grupo de miARN comprende miR.609

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.518c.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho grupo de miARN consiste en la combinación miR.609 + miR.29a + miR.376a. + miR.518c.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.29a + miR.376a. + miR.518c

5. El método de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.29a + miR.376a. + miR.518c

6. El método de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.220a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a. + miR.518c.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.220a + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a. + miR.518c.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.220a + miR.26a + miR.29a + miR.369.3p + miR.376a. + miR.518c + miR.660.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.

10. El método de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.220a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.

Et método de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338

12. El método de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.130a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a. + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.

13. El método de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho grupo de miARN consiste en la combinación

miR.558 + miR609 + miR603 + miR520f + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR362 + miR.369.3p + miR.376a + miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.

14. El método de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a. + miR494 + miR518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.

15. El método de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho grupo de miARN consiste en la combinación miR.558 + miR.609 + miR.603 + miR.520f + miR.220a + miR.519b + miR.130a + miR.26a + miR.29a + miR.362 + miR.369.3p + miR.376a·+ miR.494 + miR.518c + miR.639 + miR.660 + miR.338.

16. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 que comprende ademas una etapa que consiste en comparar el nivel de expresión de dicho grupo de miARN determinado en la muestra del paciente con un nivel de expresión de referencia de dicho grupo de miARN.