Modificaciones polimórficas de ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxílico y procedimientos para su preparación.

Un polimorfo, Cristal A del ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico,

que muestra un patrón de poder de difracción de rayos X que tiene picos característicos a un ángulo de refracción 2θ de alrededor de 6,62, 7,18, 12,80, 13,26, 16,48, 19,58, 21,92, 22,68, 25,84, 26,70, 29,16, y 36,70º.

Modificaciones polimórficas de ácido 2- (3-ciano-4-isobutiloxifenil) -4-metil-5-tiazolcarboxílico y procedimientos para su preparación.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una técnica para controlar polimorfos, que es importante en el caso en el que una composición farmacéutica que contiene un compuesto útil como fármaco, se proporciona de una manera cualitativamente estable. Más particularmente, se refiere a un método de producir un polimorfo de ácido 2- (3-ciano4-isobutiloxifenil) -4-metil-5-tiazolcarboxílico. Este compuesto tiene una actividad para regular la biosíntesis de ácido úrico in vivo, y puede utilizarse como agente terapéutico para la hiperuricemia.

Antecedentes de la técnica Cuando un cierto compuesto forma dos o más estados cristalinos, la capacidad del compuesto de cristalizar en estos diferentes estados cristalinos se denomina polimorfismo. Se sabe generalmente que la estabilidad varía con cada polimorfo (forma de cristal) de la forma polimoría. Por ejemplo, la Publicación de Patente Japonesa No Examinada (KOKAI) Nº 62-226980, describe que dos polimorfos de hidrocloruro de prazosina, tienen cada uno una estabilidad diferente, por lo que ejercen una influencia sobre los resultados de la estabilidad de almacenamiento a largo plazo. También la Publicación de Patente Japonesa No Examinada (KOKAI) Nº 64-71816 describe que, uno específico entre diferentes polimorfos de hidrocloruro de buspirona tiene ventajas, ya que retiene sus propiedades físicas específicas bajo condiciones de almacenamiento o fabricación.

Como se describió anteriormente, un polimorfo específico es superior en estabilidad, a veces. De acuerdo con esto, en el caso en el que existe una pluralidad de polimorfos, es importante desarrollar una técnica para producir preferentemente cada polimorfo. Particularmente, en el caso en el que se produce una composición farmacéutica que contiene un compuesto útil como fármaco, es adecuado controlar los polimorfismos, de tal forma que se formule una composición farmacéutica que contenga solo un polimorfo específico, que sea superior.

Como se describe en la Publicación Internacional WO92/09279, se sabe que el ácido 2- (3-ciano-4-isobutiloxifenil) -4metil-5-tiazolcarboxílico representado por la siguiente fórmula, tiene una actividad para inhibir la xantina oxidasa.

Sin embargo, la publicación arriba mencionada no describe formas polimorías, y de ese modo, la forma de cristal del ácido 2- (3-ciano-4-isobutiloxifenil) -4-metil-5-tiazolcarboxílico estudiada en la publicación no está clara. Solo se asume de la operación experimental descrita en ella, que es un etanolato. La evaluación de la actividad descrita en dicha publicación no está conducida en un estado sólido y, de ese modo, no existe una descripción sobre las características del polimorfo.

El polimorfismo no tiene importancia a no ser que las propiedades físicas sólidas ejerzan una influencia sobre la actividad biológica, las propiedades físico-químicas o el método de fabricación industrial de la sustancia. Por ejemplo, cuando se utiliza como una preparación sólida en animales, es importante que la presencia o ausencia de polimorfismos se confirme por adelantado, y que se desarrolle una técnica para producir selectivamente un polimorfo deseado. En el caso en el que la sustancia se almacene durante un periodo largo de tiempo, un problema es como puede ser retenida de una manera estable la forma del cristal. Es también un objetivo importante que se desarrolle una técnica para producir la forma de cristal de una manera que sea industrialmente fácil y reproducible.

Descripción de la invención De acuerdo con esto, un objetivo de la presente invención es resolver los problemas descritos anteriormente sobre el cristal A del ácido 2- (3-ciano-4-isobutiloxifenil) -4-metil-5-tiazolcarboxílico. Esto es, la presente invención proporciona una técnica para producir selectivamente el polimorfo cristal A, si el polimorfismo está presente, después de confirmar la presencia o ausencia de polimorfismo.

Los presentes inventores han estudiado intensamente, y han encontrado que hay al menos seis polimorfismos incluyendo un compuesto amorfo y un solvato para el ácido 2- (3-cianp-4-isobutiloxifenil) -4-metil-5-tiazolcarboxílico. También se ha observado que todos los polimorfos diferentes del compuesto amorfo, exhiben patrones de difracción

de rayos X en polvo (XRD) característicos. Cada polimorfo tiene un valor específico 2!. Incluso en el caso en el que dos o más polimorfos estén presentes simultáneamente, un contenido de alrededor del 0, 5% puede detectarse mediante análisis de difracción de rayos X en polvo.

Cada uno de los polimorfos incluidos en el compuesto amorfo exhibe un patrón de absorción característico en un análisis de espectroscopia de infrarrojos (IR) . Además, algunas veces, cada polimorfo exhibe un diferente punto de fusión. En este caso, el polimorfismo también puede analizarse mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC) .

También los presentes inventores han estudiado un método para producir un polimorfo cristal A, y han encontrado una técnica para obtener ácido 2- (3-ciano-4-isobutiloxifenil) -4-metil-5-tiazolcarboxílico en la forma deseada de cristal

A.

Así, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende ácido 2- (3-ciano-4isobutiloxifenil) -4-metil-5-tiazolcarboxílico que consiste en cristal A, en donde el cristal A, que muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos en un ángulo de reflexión de 2! de alrededor de 6, 62, 7, 18, 12, 80, 13, 26, 16, 48, 19, 58, 21, 92, 22, 68, 25, 84, 26, 70, 29, 16 y 30, 70 º.

Un polimorfo adicional del ácido 2- (3-ciano-4-isobutiloxifenil) -4-metil-5-tiazolcarboxílico (denominado a partir de aquí cristal B) , muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos a un ángulo de reflexión de 2! de alrededor de 6, 76, 8, 08, 9, 74, 11, 50, 12, 22, 13, 56, 15, 76, 16, 20, 17, 32, 19, 38, 21, 14, 21, 56, 23, 16, 24, 78, 25, 14, 25, 72, 26, 12, 26, 68, 27, 68 y 29, 36º.

Otro polimorfo adicional del ácido 2- (3-ciano-4-isobutiloxifenil) -4-metil-5-tiazolcarboxílico (denominado a partir de aquí cristal C) , muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos a un ángulo de reflexión de 2! de alrededor de 6, 62, 10, 82, 13, 36, 15, 52, 16, 74, 17, 40, 18, 00, 18, 70, 20, 16, 20, 62, 21, 90, 23, 50, 24, 78, 25, 18, 34, 08, 36, 72 y 38, 04º.

Otro polimorfo adicional del ácido 2- (3-ciano-4-isobutiloxifenil) -4-metil-5-tiazolcarboxílico (denominado a partir de aquí cristal D) , muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos a un ángulo de reflexión de 2! de alrededor de 8, 32, 9, 68, 12, 92, 16, 06, 17, 34, 19, 38, 21, 56, 24, 06, 26, 00, 30, 06, 33, 60 y 40, 34º.

Todavía otro polimorfo adicional del ácido 2- (3-ciano-4-isobutiloxifenil) -4-metil-5-tiazolcarboxílico (denominado a partir de aquí cristal G) , muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos a un ángulo de reflexión de 2! de alrededor de 6, 86, 8, 36, 9, 60, 11, 76, 13, 74, 14, 60, 15, 94, 16, 74, 17, 56, 20, 00, 21, 26, 23, 72, 24, 78, 25, 14, 25, 74, 26, 06, 26, 64, 27, 92, 28, 60, 29, 66 y 29, 98º.

Según el análisis de espectroscopia de infrarrojos, el cristal A tiene una absorción característica, que puede ser distinguida de la de otros polimorfos, de alrededor de 1678 cm-1; el cristal B tiene unas absorciones características, que pueden ser distinguidas de las de otros polimorfos, de alrededor de 1715, 1701 y 1682 cm-1; el cristal C tiene unas absorciones características, que pueden ser distinguidas de las de otros polimorfos, de alrededor de 1703 y 1219 cm-1; el cristal D tiene una absorción característica, que puede ser distinguida de la de otros polimorfos, de alrededor de 1705 cm-1; y; el cristal G tiene unas absorciones características, que pueden ser distinguidas de las de otros polimorfos, de alrededor de 1703 y 1684 cm-1.

Un polimorfo adicional del ácido 2- (3-ciano-4-isobutiloxifenil) -4-metil-5-tiazolcarboxílico (cristal B) , que tiene unas absorciones características, que pueden ser distinguidas de las de otros polimorfos, de alrededor de 1715, 1701 y 1682 cm-1 en análisis de espectroscopia de infrarrojos.

Todavía otro polimorfo adicional del ácido 2- (3-ciano-4-isobutiloxifenil) -4-metil-5-tiazolcarboxílico (cristal C) , que tiene unas absorciones características, que pueden ser distinguidas de las de otros polimorfos, de alrededor de 1703 y 1219 cm-1 en análisis de espectroscopia de infrarrojos.... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende ácido 2- (3-ciano-4-isobutiloxifenil) -4-metil-5-tiazolcarboxílico que consiste en cristal A, en donde el cristal A muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos a un ángulo de reflexión 2! de alrededor de 6, 62, 7, 18, 12, 80, 13, 26, 16, 48, 19, 58, 21, 92, 22, 68,

25, 84, 26, 70, 29, 16, y 36, 70º.

2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 de ácido 2- (3-ciano-4-isobutiloxifenil) -4-metil-5tiazolcarboxílico que consiste en cristal A en donde el cristal A tiene una absorción característica, que puede distinguirse de la de todos los otros polimorfos, a alrededor de 1678 cm-1 en análisis de espectroscopia de infrarrojos.

3. Un método para producir el cristal A según las reivindicaciones 1 ó 2 de ácido 2- (3-ciano-4-isobutiloxifenil) -4metil-5-tiazolcarboxílico, que comprende la cristalización bajo condiciones que pueden representarse en un diagrama de temperatura, ºC, frente a composición de metanol/agua, V/V%, como un área (región I – Figura 1) rodeada por las líneas rectas definidas por Y = -0, 2X + 85; Y = 1, 0X -31; e Y = -3, 3X + 273, donde X es la composición de metanol/agua, V/V%, e Y es la temperatura en ºC.

4. Un polimorfo, Cristal A, según la reivindicación 1, de ácido 2- (3-ciano-4-isobutiloxifenil) -4-metil-5tiazolcarboxílico para utilizar en el tratamiento de la hiperuricemia.