MIMETICOS DE TROMBOPOYETINA.

Un compuesto que tiene la Fórmula (VI):

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07112106.

Solicitante: SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ONE FRANKLIN PLAZA P.O. BOX 7929,PHILADELPHIA, PA 19101.

Inventor/es: LUENGO, JUAN, I., DUFFY, KEVIN, J., PRICE, ALAN, T., ERICKSON-MILLER,CONNIE,L, LIU,NANNAN, EPPLEY,DANIEL,F, JENKINS,JULIAN, SHAW,ANTONY,N, VISONNEAU,SOPHIE, WIGGALL,KENNETH.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 24 de Mayo de 2001.

Fecha Concesión Europea: 14 de Octubre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D231/48 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › con radicales hidrocarbonados unidos al átomo de nitrógeno lateral.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D405/04 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D409/04 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

  • A61K31/415 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,2-Diazoles.
  • A61K31/4439 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61P7/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular.
  • C07D231/48 C07D 231/00 […] › con radicales hidrocarbonados unidos al átomo de nitrógeno lateral.
  • C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/04 C07D 403/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D405/04 C07D 405/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D409/04 C07D 409/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/04 C07D 417/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Chipre.

Fragmento de la descripción:

Miméticos de trombopoyetina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a miméticos de trombopoyetina (TPO) y a su uso como promotores de la trombopoyesis y la megacariocitopoyesis.

Antecedentes de la invención

Los megacariocitos son células derivadas de la médula ósea, que son responsables de la producción de plaquetas sanguíneas circulantes. Aunque comprenden <0,25% de las células de la médula ósea en la mayor parte de las especies, tienen >10 veces el volumen de las células medulares típicas. Véase Kuter y col. Proc. Natl. Acad. Aci. USA 91: 11104-11108 (1994). Los megacariocitos experimentan un proceso conocido como endomitosis a través del cual replican sus núcleos pero fracasan al experimentar la división celular y por lo tanto dan lugar a células poliploides. En respuesta a un recuento plaquetario reducido, aumenta la proporción endomitótica, se forman megacariocitos de menor ploidía y el número de megacariocitos aumenta hasta 3 veces. Véase Harker J. Clin. Invest. 47: 458-465 (1968). Por el contrario, en respuesta a un nivel plaquetario elevado, disminuye la proporción endomitótica, se forman megacariocitos de menor ploidía y el número de megacariocitos puede disminuir en un 50%.

No se conoce el mecanismo exacto de retroalimentación fisiológica por el que la masa de plaquetas circulantes regula la proporción endomitótica y el número de megacariocitos de médula. Actualmente se cree que el factor trombopoyético circulante implicado en la mediación de este bucle de retroalimentación es la trombopoyetina (TPO). Más específicamente, se ha demostrado que TPO es el principal regulador humoral en situaciones que implican trombocitopenia. Véase, por ejemplo, Metcalf Nature 369:519-520 (1994). Se ha demostrado en varios estudios que TPO aumenta el recuento plaquetario, aumenta el tamaño de las plaquetas y aumenta la incorporación de isótopos en las plaquetas de los animales receptores. Específicamente, se cree que TPO afecta a la megacariocitopoyesis de varias formas: (1) produce aumentos en el tamaño y número de megacariocitos (2) produce un aumento en el contenido de ADN, en forma de poliploidía, en megacariocitos (3) aumenta la endomitosis de megacariocitos (4) produce una mayor maduración de los megacariocitos; y (5) produce un aumento en el porcentaje de células precursoras, en forma de células pequeñas acetilcolinesterasa positivas, en la médula ósea. Debido a que las plaquetas (trombocitos) son necesarias para la coagulación sanguínea y a que cuando sus miembros son muy pocos un paciente está en riesgo de muerte por hemorragia catastrófica, TPO tiene una aplicación útil potencial tanto en el diagnóstico como en el tratamiento de diversos trastornos hematológicos, por ejemplo, enfermedades debidas principalmente a defectos en las plaquetas (véase Harker y col. Blood 91: 4427-4433 (1998)). Los ensayos clínicos en curso con TPO han indicado que TPO puede administrarse de forma segura a pacientes (véase Basser y col. Blood 89: 3118-3128 (1997); Fanucchi y col. New Engl. J. Med. 336: 404-409 (1997)). Además, estudios recientes han proporcionado una base para la proyección de la eficacia de la terapia con TPO en el tratamiento de trombocitopenia, y dando como resultado particularmente trombocitopenia producida por quimioterapia, terapia de radiación o trasplante de médula ósea como tratamiento para el cáncer o linfoma. (Véase Harker, Curr. Opin. Hematol. 6: 127-134 (1999)).

El gen que codifica TPO se ha clonado y caracterizado. Véase Kuter y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 11104-11108 (1994); Barley y col., Cell 77: 1117-1124 (1994); Kaushansky y col., Nature 369:568-571 (1994); Wendling y col., Nature 369: 571-574 (1994); y Sauvage y col., Nature 369: 533-538 (1994). La trombopoyetina es una glicoproteína con al menos dos formas, con masas moleculares aparentes de 25 kDa y 31 kDa, con una secuencia de aminoácidos N-terminales común. Véase Baatout, Haemostasis 27: 1-8 (1997); Kaushansky, New Engl. J. Med. 339: 746-754 (1998). La trombopoyetina parece tener dos regiones distintas separadas por un sitio de escisión Arg-Arg potencial. La región amino-terminal está muy conservada en seres humanos y ratones, y tiene cierta homología con la eritropo- yetina y el interferón-a y el interferón-ß. La región carboxi-terminal muestra una amplia divergencia entre especies.

Se han descrito las secuencias de ADN y las secuencias peptídicas codificadas para el receptor de TPO humano (TPO-R; también conocido como c-mpl). (Véase Vigon y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 5640-5644 (1992)). TPO-R es un miembro de la familia de receptores del factor de crecimiento de hematopoyetina, una familia caracterizada por un diseño estructural común del dominio extracelular, incluyendo para restos de C conservados en la porción N-terminal y un motivo WSXWS próximo a la región de transmembrana. (Véase Bazan Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 6934-6938 (1990)). La prueba de que este receptor juega un papel funcional en la hematopoyesis incluye observaciones de que su expresión se restringe al bazo, médula ósea o hígado fetal en ratones (véase Souyri y col. Cell 63: 1137-1147 (1990)) y a megacariocitos, plaquetas y células CD34+ en seres humanos (véase Metia y col. Blood 82: 1395-1401 (1993)). Otra prueba de que TPO-R es un regulador clave de la megacariopoyesis es el hecho de que la exposición de células CD34+ a oligonucleótidos sintéticos antisentido para ARN de TPO-R inhibe selectivamente la aparición de colonias de megacariocitos sin afectar a la formación de colonias eritroides o mieloides. Algunos trabajadores postulan que el receptor funciona como un homodímero, de forma similar a la situación con los receptores para G-CSF y eritropoyetina. (véase Alexander y col. EMBO J. 14: 5569-5578 (1995)).

La lenta recuperación de los niveles plaquetarios en pacientes que padecen trombocitopenia es un problema grave, y ha convertido en urgente la búsqueda de un agonista del factor de crecimiento sanguíneo capaz de acelerar la regeneración plaquetaria (véase Kuter, Seminars in Hematology, 37: Supp 4: 41-49 (2000)).

Sería deseable proporcionar compuestos que permitieran el tratamiento de trombocitopenia actuando como un mimético de TPO.

Como se describe en este documento, se ha descubierto inesperadamente que ciertos derivados de hidroxi-l-azobenceno son eficaces como agonistas del receptor de TPO, y que son miméticos potentes de TPO.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (VI):


en la que:

R es un arilo sustituido; y R1 es hidrógeno;

o:

R es hidrógeno; y R1 es un arilo sustituido;

y en cada caso:

cada uno de R2 y R3 de se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, nitro, ciano, halógeno, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido, cicloalquilo, ácido fosfónico, ácido fosfínico y ácido sulfónico;

R15 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo C1-C12, alcoxi y halógeno;

m es 0-4; e

Y se selecciona entre:

fenilo, piridinilo y pirimidinilo, donde el fenilo, el piridinilo y el pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C1-C12, arilo C1-C12 sustituido, alcoxi y halógeno;

    y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

    Estos compuestos se sitúan dentro del alcance de la Fórmula de Referencia (I):


    en la que:

    cada uno de R, R1, R2 y R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2)pOR4, -C(O)OR4, formilo, nitro, ciano, halógeno,...

     

    Reivindicaciones:

    1. Un compuesto que tiene la Fórmula (VI):


    en la que:

           R es un arilo sustituido; y R1 es hidrógeno;

    o:

           R es hidrógeno; y R1 es un arilo sustituido;

    y en cualquier caso:

           R2 y R3 cada uno de se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, nitro, ciano, halógeno, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido, cicloalquilo, ácido fosfónico, ácido fosfínico y ácido sulfónico;

           R15 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo C1-C12, alcoxi y halógeno;

           m es 0-4; e

           Y se selecciona entre:

    fenilo, piridinilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridinilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C1-C12, arilo C1-C12 sustituido, alcoxi y halógeno;

             y donde:

      por el término "arilo", como se usa en este documento, se entiende un anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de 1 a 14 átomos de carbono y que contiene opcionalmente de uno a cinco heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de carbono sea 1 el anillo aromático contenga al menos cuatro heteroátomos, cuando el número de átomos de carbono sea 2 el anillo aromático contenga al menos tres heteroátomos, cuando el número de carbonos sea 3 el anillo aromático contenga al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono sea 4 el anillo aromático contenga al menos un heteroátomo;

      por el término "arilo C1-C12", como se usa en este documento, se entiende fenilo, naftaleno, 3,4-metilenodioxifenilo, piridina, bifenilo, quinolina, pirimidina, quinazolina, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, imidazol o tetrazol; y

      por el término "sustituido", como se usa en este documento, se entiende que el resto químico sujeto tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por:

      -CO2R20, arilo, -C(O)NHS(O)2R20, -NHS(O)2R20, hidroxialquilo, alcoxi, -C(O)NR21R22, aciloxi, alquilo, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH2)gC(O)OR8, -S(O)nR8, nitro, tetrazol, ciano, oxo, halógeno, y trifluorometilo, donde g es 0-6, R8 es hidrógeno o alquilo, R20 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo y trifluorometilo, y R21 y R22 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo y trifluorometilo, y n es 0-2;

        y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

        2. Un compuesto de Fórmula VI de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

               R es un arilo C1-C12 sustituido; y

               R1 es hidrógeno;

               cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, nitro, ciano, halógeno, alquilo sustituido y cicloalquilo;

               R15 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo C1-C12, alcoxi y halógeno;

               m es 0-2; e

               Y se selecciona entre,

        fenilo, piridinilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridinilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C1-C12, arilo C1-C12 sustituido, alcoxi y halógeno;

          y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

          3. Un compuesto de Fórmula VI de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

                 R es un arilo C1-C12 sustituido; y

                 R1 es hidrógeno;

                 cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo sustituido y halógeno;

                 R15 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, arilo C1-C12 y halógeno;

                 m es 0; e

                 Y se selecciona entre:

          fenilo, piridinilo y pirimidinilo, donde el fenilo, piridinilo y pirimidinilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C1-C12, arilo C1-C12 sustituido, alcoxi y halógeno;

            y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

            4. Un compuesto de Fórmula VI de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que:

                   por el término "sustituido", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, se entiende que el resto químico sujeto tiene un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por:

            -CO2R20, arilo, -C(O)NHS(O)2R20, -NHS(O)2R20, hidroxialquilo, alcoxi, -C(O)NR21R22, aciloxi, alquilo, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH2)gC(O)OR8, -S(O)nR8, nitro, tetrazol, ciano, oxo, halógeno y trifluorometilo, donde g es 0, R8 es hidrógeno o alquilo, R20 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo y trifluorometilo, y R21 y R22 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo y trifluorometilo, y n es 0-2.

              5. Un compuesto de Fórmula VI de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que:

                     por el término "alcoxi", como se usa en este documento, se entiende -OCH3 o -OC(CH3)2CH3;

                     por el término "cicloalquilo" o "cicloalquilo sustituido", como se usa en este documento, se entiende:

              ciclohexilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, 2-etilciclohexilo, propil-4-metoxiciclohexilo, 4-metoxiciclohexilo, 4-carboxiciclohexilo, ciclopropilo o ciclopentilo;

                       por el término "aciloxi", como se usa en este documento, se entiende -OC(O)CH3, -OC(O)CH(CH3)2 o -OC(O)(CH2)3CH3;

                       por el término "N-acilamino", como se usa en este documento, se entiende -N(H)C(O)CH3, -N(H)C(O)CH(CH3)2 o -N(H)C(O)(CH2)3CH3;

                       por el término "ariloxi", como se usa en este documento, se entiende fenoxi, 4-fluorofeniloxi o bifeniloxi; y

                       un sustituyente alquilo es: -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -(CH2)3-CH3, -CH2-CH (CH3)2 o -CH(CH3)-CH2-CH3.

                6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre:

                ácido 4'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico;

                ácido 4'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(4-terc-Butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 2-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 2-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico;

                ácido 2-aza-5'-cloro-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 2-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metilbifenil-3-carboxílico;

                ácido 2-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metilbifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(4-terc-Butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metilbifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-5'-fluoro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 7-({N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxifenil)quinolin-4[1H]-ona-3-carboxílico;

                ácido 7-({N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxifenil)quinolin-4[1H]-ona-3-carboxílico;

                ácido 3-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico;

                ácido 3-aza-3'-(N'-[1-{3-metil-[4-(1-metiletil)fenil]-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno}hidrazino)-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico;

                ácido 3-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico;

                ácido 5'-cloro-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3,5-dioxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(2-Etoxi-2-oxoetil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-4'-(tetrazol-5-il)bifenilo;

                ácido 3'-(N'-{1-[2-(N-terc-butil) amino-2-oxoetil]-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno}hidrazino)-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[3-cloro-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                5-cloro-3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-4'-(tetrazol-5-il)bifenilo;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3,5-dicarboxílico;

                ácido 3-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-5'-metilbifenil-5-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-4-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Dimetilfenil)-3-metoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(4-metoxifenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                (3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-bifenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-Diclorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(3-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 8-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}quinolin-4[1H]-ona-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-N-metilcarboxamidolfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                N-[1-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-il)metanoil]metanosulfonamida;

                ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-fenil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[3-metil-1-(4-metilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(4-clorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(4-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometoxifenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metiletoxi)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[3-terc-butil-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[3-metil-1-(4-metil-2,3,5,6-tetrafluorofenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-fenil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-fenil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;

                3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;

                3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etoxi-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;

                3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metiletoxi)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;

                3-{N'-[1-(4-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;

                3-{N'-[1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;

                3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(piridin-4-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-piridin-4-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;

                3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-piridin-2-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino }-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(piridin-2-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                3-{N'-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;

                ácido 3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilpirimidin-2-il)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;

                3'-N-terc-butoxicarbonilamino-3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxibifenilo;

                3'-amino-3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxibifenilo;

                3-{N'-[1-(3-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;

                ácido 3'-{N'-[1-(3-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                3-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;

                ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-difluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metoximetil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metoximetil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;

                3-{N'-[1-(3,4-difluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino }-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-trifluorometil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-6-fluoro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-propil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-propil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-furan-2-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-furan-2-il-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;

                N-(2'-hidroxi-3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;

                N-(2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;

                N-(2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;

                N-(2'-hidroxi-3'-{N'-[1-(3,4-difluorofenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;

                N-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-il)guanidina;

                ácido 3'-N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-etil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2-hidroxi-3'-tetrazol-5-ilbifenilo;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-tien-2-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[3-ciclopropil-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-tiazol-2-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-(1-metiletil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[3-(benciloximetil)-1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[3-etil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-hidroximetil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[3-benciloximetil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metilsulfanilmetil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-3-tiofen-3-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-3-tiofen-3-il-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxi-bifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-3-metilsulfanilmetil-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                N-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidro-pirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-il)metanosulfonamida;

                ácido 3'-[N'-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno)hidrazino]-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,5-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-fosfónico;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3,4-dicarboxílico;

                ácido 2',6-dihidroxi-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}bifenil-3-carboxílico;

                ácido 4-aza-3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno] hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-sulfónico; y

                5-(3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona;

                y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

                7. Un medicamento para uso en terapia, fabricado usando y comprendiendo un compuesto de Fórmula (VI) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

                8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (VI), como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

                9. Una composición farmacéutica para uso en la mejora de la producción de plaquetas en un ser humano que lo necesita que comprende un compuesto de Fórmula (VI), como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo farmacéuticamente aceptable,

                       y donde la composición es para la administración al ser humano de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (VI).

                10. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de trombocitopenia que comprende un compuesto de Fórmula (VI), como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

                11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, 9 ó 10, que es para administración oral.

                12. Uso de un compuesto de Fórmula (VI), como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de trombocitopenia.

                13. Uso de un compuesto de Fórmula (VI), como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la preparación de un medicamento para uso en la mejora de la producción de plaquetas en un ser humano que lo necesita, y donde el medicamento es para la administración al ser humano de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (VI).

                14. El uso de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, en el que medicamento es para administración oral.

                15. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que contiene un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula (VI) como se ha descrito en la reivindicación 1 y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos del mismo, comprendiendo el procedimiento poner el compuesto de la Fórmula (VI) junto con el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

                16. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (VI) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo el procedimiento la reacción de un compuesto de Fórmula (VII)


                o una forma protegida del mismo con un compuesto de Fórmula (VIII) o un equivalente tautomérico (IX)


                en la que:

                       R es un anillo fenilo o piridinilo sustituido con uno o más de los siguientes:

                -C(O)OH, tetrazol, ácido sulfónico, hidroxi, metilo, fluoro, NHSO2CF3 y C(O)NHSO2CH3; y R1 es hidrógeno,

                  o:

                         R es hidrógeno; y R1 es un anillo fenilo o piridinilo sustituido con uno o más de los siguientes:

                  -C(O)OH, tetrazol, ácido sulfónico, hidroxi, metilo, fluoro, NHSO2CF3 y C(O)NHSO2CH3;

                    y en cualquier caso:

                           R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6 y halógeno;

                           R15 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluorometilo y halógeno; e

                           Y se selecciona entre,

                           fenilo que está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por:

                           alquilo, alquilo sustituido, trifluorometilo y halógeno; y

                    seguido, si es necesario o se desea, de formación de sal.

                    17. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, para la co-administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente seleccionado entre el grupo constituido por: factor de estimulación de colonias, citocina, quimiocina, interleucina o agonista del receptor de citocina.

                    18. La composición de acuerdo con la reivindicación 17 en la que el agente se selecciona entre el grupo constituido por: G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, Ligando FLT3, LIF, IL-3, IL-6, IL-1 o IL-5 o un derivado biológicamente activo de cualquiera de dichos agentes.

                    19. Un procedimiento in vitro para potenciar la estimulación de la maduración de megacariocitos y/o la producción de plaquetas que comprende añadir una cantidad eficaz de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 al medio de cultivo de células que expresan el receptor TPO.

                    20. Un procedimiento in vitro para potenciar la estimulación de la maduración de megacariocitos y/o la producción de plaquetas que comprende añadir una cantidad eficaz de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 al medio de cultivo de células madre, células de médula ósea, células sanguíneas de cordón o células de sangre periférica.

                    21. Un procedimiento in vitro para potenciar la supervivencia y/o proliferación de células madre, células de médula ósea, células sanguíneas de cordón, células de sangre periférica u otros tipos de células que expresan el receptor TPO en cultivo que comprende cultivar dicha célula en un medio que contiene una cantidad eficaz de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1.

                    22. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21 que comprende adicionalmente la co-administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un factor de estimulación de colonias, citocinas, quimiocinas, interleucinas o un agonista del receptor de citocina.

                    23. Un compuesto de la reivindicación 1, para uso como un adyuvante inmunológico.

                    24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, para uso como un adyuvante inmunológico y para la administración con una vacuna y/o inmunomodulador.

                    25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 que se selecciona entre:

                    ácido 3'-{N'-[1-(4-terc-Butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                    ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-5'-fluoro-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico;

                    ácido 3'-{N'-[3-metil-5-oxo-1-(4-trifluorometilfenil)-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico; y

                    ácido 3'-{N'-[1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico.


                     

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