Microgránulos de omeprazol protegidos gástricamente, procedimiento de obtención y preparaciones farmacéuticas.

Microgránulos de omeprazol que comprenden cada uno una capa activa que contiene el principio activo,

y una capa externa de protección gástrica que contiene un agente de protección gástrica, caracterizados porque los microgránulos están desprovistos de compuestos alcalinos en forma de sales y porque la capa activa contiene una sustancia hidrófoba.

Microgránulos de omeprazol protegidos gástricamente, procedimiento de obtención y preparaciones farmacéuticas.

La presente invención se refiere a una formulación galénica de omeprazol con forma de microgránulos protegidos gástricamente que presentan una estabilidad mejorada en el tiempo.

La presente invención se extiende además al procedimiento de fabricación de dichos microgránulos, y a las preparaciones farmacéuticas que los contienen.

El omeprazol o 5-metoxi-2-[[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil]sulfinil]-1-benzimi-dazol, se conoce como inhibidor potente de la secreción gastrointestinal ácida (patente sueca nº 7804231) , y puede utilizarse para el tratamiento de las úlceras gástricas y duodenales.

También es conocido que el omeprazol se degrada fácilmente en medio ácido y en medio neutro. La vida media de degradación del omeprazol es de diez minutos a un pH inferior a 4, de dieciocoho horas a un pH igual a 6, 5 y de 300 días aproximadamente a un pH igual a 11.

Por ello, las formas galénicas de omeprazol para administración oral se protegen gástricamente para que el principio activo alcance el intestino delgado sin degradarse.

Durante un almacenamiento de larga duración en condiciones de utilización habituales (temperatura de 25°C y grado de humedad del orden del 40-75 %) , se observó que las formulaciones clásicas no son estables en el tiempo. Se observó la degradación del omeprazol, la aparición de productos de degradación nocivos y la coloración de la formulación.

En efecto, la estabilidad del omeprazol se ve afectada igualmente por la humedad, el calor, la presencia de solventes orgánicos, incluso en forma de trazas, y la luz en menor grado. Los solventes orgánicos se utilizan generalmente en el procedimiento de fabricación de formulaciones de omeprazol, lo cual se desea evitar por razones ecológicas.

Con el fin de mejorar la duración de la estabilidad al almacenamiento de las formulaciones protegidas gástricamente, que contienen omeprazol o una sal alcalina de éste, el principio activo es asociado a menudo a un excipiente tal como:

• una sustancia alcalina (véase la solicitud de patente EP-247 983) , por ejemplo una sal de sodio, de potasio, de calcio o aluminio, de un ácido orgánico, como el ácido fosfórico, el ácido carbónico o el ácido cítrico

• una sustancia anti-ácida, por ejemplo un óxido o un hidróxido de aluminio, de magnesio o de calcio,

• una sustancia tampón orgánica farmacéuticamente aceptable, como un aminoácido básico o una de sus sales, en particular el trihidroximetilaminometano,

• una sustancia inerte, como manitol (véase la solicitud EP-646 006) o dióxido de titanio (véase la solicitud de patente WO 96/37 195) ,

• un agente deshidratante en el momento del acondicionamiento final de la formulación, y

• un tampón alcalino contenido en las subcapas depositadas secuencialmente entre las capas del principio activo, provisto además de un núcleo alcalino (véase el documento WO 98/19668) .

Es asimismo conocido mejorar la resistencia ácida de los gránulos de omeprazol destinados a adquirir la forma de comprimidos, utilizando plastificantes en la capa entérica (véase el documento WO 96/01624) .

Se ha observado sin embargo, que la estabilidad de las formulaciones de la técnica anterior es insuficiente y el objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación de microgránulos de omeprazol protegidos gástricamente, con coloración estable, cuya estabilidad en el almacenamiento de larga duración esté mejorada, y que presente, además, las propiedades terapéuticas que se desean, es decir, cierta resistencia a la disolución en medio ácido, y una solubilidad rápida en medio neutro.

El objetivo de la presente invención es, por tanto, proporcionar microgránulos de omeprazol protegidos gástricamente, que presenten perfiles de disolución que correspondan a la aplicación terapéutica pretendida y que presenten ventajosamente estabilidad a lo largo del tiempo.

La presente invención se refiere a una nueva formulación de omeprazol protegida gástricamente que contiene por lo menos una sustancia hidrófoba seleccionada para aumentar la estabilidad del principio activo, obteniendo al mismo tiempo el perfil de disolución deseado. El solicitante ha optimizado especialmente la composición de tal formulación seleccionando combinaciones de varias sustancias hidrófobas para alcanzar el objetivo de la presente invención.

Los microgránulos de omeprazol objeto de la presente invención están desprovistos ventajosamente:

• de compuestos alcalinos en forma de sales,

• de agentes tensioactivos iónicos, tal como el lauril sulfato utilizado habitualmente para estabilizar el omeprazol, y

• trazas de solventes orgánicos.

Cada uno de los microgránulos de omeprazol según la invención incluye una capa activa que contiene el principio activo, y una capa externa de protección gástrica que contiene un agente de protección gástrica, y se caracterizan porque contienen por lo menos una sustancia hidrófoba seleccionada de entre los aceites siliconados.

Se seleccionarán sustancias hidrófobas que no reaccionen químicamente con el omeprazol, que puedan emplearse en el momento de la formulación, que sean compatibles con los excipientes utilizados y que permitan obtener los perfiles de disolución y de liberación que se desea para la aplicación terapéutica perseguida.

En la capa activa, la sustancia hidrófoba representa preferentemente entre el 5 y el 40 % en peso del omeprazol.

En una forma de realización preferida, se envuelve ventajosamente la capa activa que contiene el omeprazol con por lo menos una capa de protección.

Dicha capa de protección puede contener una sustancia diluyente o un agente de recubrimiento asociado a un plastificante hidrófobo.

En la capa externa de protección gástrica, se podrá asociar al agente de protección gástrica un agente hidrófobo, seleccionado preferentemente de entre los glicéricos.

Según una forma de realización particularmente ventajosa, los microgránulos según la invención utilizan una combinación de distintos agentes hidrófobos que permite mejorar la estabilidad de la formulación, entre los cuales un aceite siliconado en la capa activa.

Según una forma de realización preferida, los microgránulos según la invención comprenden:

• una capa de principio activo que contiene el omeprazol, un aglutinante seleccionado de entre todos los aglutinantes farmacéuticamente aceptables, un aceite siliconado y una sustancia solubilizante del principio activo,

• una primera capa de protección, que contiene una o varias sustancias diluyentes farmacéuticamente aceptables, y un aglutinante escogido entre todos los farmacéuticamente aceptables,

• una segunda capa hidrófoba de protección que contiene un agente de recubrimiento y un plastificante hidrófobo,

• una capa de protección gástrica, que contiene un agente filmógeno entérico, un plastificante y una sustancia hidrófoba.

La capa de principio activo incluye ventajosamente 5 al 15 %, respecto al peso del principio activo, de un tensioactivo no iónico seleccionado preferentemente de entre los polisorbatos (Montanox 80® o Montane 20-60®) .

La capa activa incluye ventajosamente un aglutinante seleccionado de entre los que son farmacéuticamente aceptables, en este caso la hidroxipropilmetilcelulosa, cuya proporción másica representa del 30 al 50 % respecto al peso del principio activo.

La primera capa de protección comprende ventajosamente una sustancia inerte seleccionada particularmente de entre los diluyentes farmacéuticamente aceptables, de los que el manitol (que no es higroscópico) presenta una proporción másica del 100 al 300 % y, preferentemente, representa el 200 % en peso del principio activo.

Dicha capa comprende igualmente un aglutinante seleccionado de entre los que son farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Microgránulos de omeprazol que comprenden cada uno una capa activa que contiene el principio activo, y una capa externa de protección gástrica que contiene un agente de protección gástrica, caracterizados porque los microgránulos están desprovistos de compuestos alcalinos en forma de sales y porque la capa activa contiene una sustancia hidrófoba seleccionada de entre los aceites siliconados.

2. Microgránulos según la reivindicación 1, caracterizados porque la sustancia hidrófoba contenida en la capa activa representa del 5 al 40 % en peso de omeprazol.

3. Microgránulos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque se recubre la capa activa con por lo menos una capa de protección.

4. Microgránulos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque la capa de protección contiene una sustancia diluyente, o un agente de recubrimiento asociado a un plastificante hidrófobo.

5. Microgránulos según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque en la capa externa de protección gástrica, se asocia el agente de protección gástrica con un agente hidrófobo.

6. Microgránulos según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque cada microgránulo contiene

• una capa de principio activo que contiene el omeprazol, un aglutinante seleccionado de entre todos los aglutinantes farmacéuticamente aceptables, dicha sustancia hidrófoba contenida en la capa activa y una sustancia solubilizante del principio activo,

• una primera capa de protección, que contiene una o varias sustancias diluyentes farmacéuticamente aceptables, y un aglutinante,

• una segunda capa de protección hidrófoba que contiene un agente de recubrimiento y un plastificante hidrófobo,

• una capa de protección gástrica, que contiene un agente filmógeno entérico, un plastificante y una sustancia hidrófoba.

7 Microgránulos según la reivindicación 6, caracterizados porque la sustancia solubilizante es un tensioactivo no iónico seleccionado de entre los polisorbatos.

8. Microgránulos según una de las reivindicaciones 6 a 7, caracterizados porque el aglutinante es la hidroxipropilmetilcelulosa.

9. Microgránulos según una de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizados porque la primera capa de protección comprende manitol como sustancia diluyente.

10. Microgránulos según una de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizados porque la segunda capa de protección está constituida por un agente de recubrimiento tal como la hidroxipropilmetilcelulosa y un plastificante hidrófobo tal como el Myvacet®.

11. Microgránulos según una de las reivindicaciones 6 a 10, caracterizados porque la sustancia hidrófoba contenida en la capa de protección gástrica, se selecciona de entre los glicéridos.

12. Microgránulos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque la capa activa se monta sobre un núcleo neutro, y porque la granulometría de los microgránulos está comprendida entre 0, 5 y 3 mm.

13. Procedimiento de preparación de los microgránulos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se lleva a cabo en medio acuoso.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque se procede a un montaje en lecho de aire fluidificado.

15. Preparaciones farmacéuticas que contienen los microgránulos según una de las reivindicaciones 1 a 12, u obtenidos según el procedimiento de una de las reivindicaciones 13 ó 14, que contienen aproximadamente de 5 a 60 mg de omeprazol.