Composición y microesfera para la liberación controlada de exendina, y método para su preparación.

Una microesfera de liberación controlada con una capa de recubrimiento que comprende un núcleo que contiene una exendina como principio activo, y un polímero biodegradable, y

una capa de recubrimiento que recubre el núcleo con un material de recubrimiento,

en el que el polímero biodegradable es un polímero seleccionado del grupo constituido por poliláctido

(PLA), poliglicólido (PGA), poli(láctido-co-glicólido) (PLGA), poliortoéster, polianhídrido, ácido polihidroxibutírico, policaprolactona, y polialquilcarbonato, un copolímero o una mezcla simple de dos o más seleccionados del grupo polimérico; un copolímero del polímero y polietilenglicol (PEG), o un complejo de polímero-azúcar en el que un azúcar se acopla al polímero o al copolímero,

el material de recubrimiento es uno o más seleccionado del grupo constituido por aminoácidos básicos, polipéptidos, y compuestos orgánicos de nitrógeno, en el que el aminoácido básico es uno o más seleccionado del grupo constituido por arginina, lisina, e histidina, el polipéptido comprende de 2 a 10 aminoácidos en el que están comprendidos uno o más aminoácidos básicos seleccionados del grupo constituido por arginina, lisina, e histidina, y el número de aminoácidos básicos es superior al de aminoácidos ácidos, y el compuesto orgánico de nitrógeno es uno o más seleccionado del grupo constituido por creatina, creatinina, y urea.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/KR2008/000397.

Solicitante: PEPTRON CO., LTD.

Nacionalidad solicitante: República de Corea.

Dirección: 385-19 DORYONG-DONG, YUSEONG-GU 305-340 DAEJEON REPUBLICA DE COREA.

Inventor/es: KIM, JUNG SOO, LEE,Hee Yong, CHOI,Ho Il, SEOL,EUN-YOUNG, KIM,JOON-SIK, BAEK,MI-JIN, LEE,JU-HAN, CHAE,YEON-JIN, LIM,CHAE-JIN, BAEK,MI-YOUNG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/52 (del tipo con liberación prolongada o discontinua)

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Fragmento de la descripción:

Composición y microesfera para la liberación controlada de exendina, y método para su preparación 5 Antecedentes de la invención

(a) Campo de la invención

[1] La presente invención se refiere a una composición de liberación controlada y a una microesfera de

liberación controlada que contiene una exendina como principio activo, y a su método de preparación como se define en las reivindicaciones.

(b) Descripción de la técnica relacionada

[2] Las exendinas son agonistas del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) que actúan como la hormona

GLP-1 en el cuerpo, y la exendina-4 tiene una homología de secuencia del 53 % con la secuencia de aminoácidos de GLP-1 (7-36)NH2 (Goke, y col., J. Biol. Chem., 268: 1965-19655, 1993).

[3] La GLP-1, una hormona incretina representativa, es un péptido segregado por las células L en el 2 intestino, se segrega cuando se produce la entrada de alimentos en el tracto digestivo, y reduce el nivel de azúcar

en sangre estimulando la secreción de insulina por las células beta del páncreas (Orskov, y col., Diabetes, 42:658- 661, 1993). Además, la GLP-1 inhibe la liberación de glucagón por las células alfa del páncreas (D'Alessio, y col., J. Clin. Invest., 97:133-138, 1996), e incrementa el tiempo de vaciado gástrico-intestinal que produce una inhibición en la ingesta de alimentos (Schira, y col., J. Clin. Invest., 97:92-13, 1996). La GLP-1 tiene funciones no sólo para 25 estimular la secreción de insulina por las células beta del páncreas, sino también para incrementar la velocidad de proliferación y tasa de supervivencia de las células beta (Buteau, y col., Diabetologia, 42:856-864, 1999). No obstante, la GLP-1 pierde su función debido a la escisión de su región N-terminal por la dipeptidil peptidasa 4 (DPP- 4), y tiene una semi-vida muy corta de 2 minutos aproximadamente (Pridal, y col., Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet., 21:51-59, 1996; Deacon, y col., Diabetes, 47:764-769, 1998).

[4] Se sabe que las exendinas incrementan la secreción de insulina dependiendo del nivel de azúcar en sangre en el cuerpo, para inhibir la liberación posprandial de glucagón, y reducir la velocidad de vaciado gástrico intestinal que produce una inhibición de la ingesta de comida. Además, las exendinas tienen la ventaja de tener una semi-vida más prolongada que la GLP-1, puesto que la exendina, a diferencia de la GLP-1, no se escinde en la

región N terminal por la DPP-4, y así las exendinas pueden mantener su función en el cuerpo durante un período más prolongado que la GLP-1 (Thum, y col., Exp. Clin. Endochnol. Diabetes., 11:113-118, 22). Las exendinas se encuentran en las secreciones salivales del monstruo de Gila y el lagarto moteado mexicano, con la exendina-3 que se encuentra en el lagarto moteado mexicano, Heloderma horridum, y la exendina-4 que se encuentra en el monstruo de Gila, Heloderma suspectum (Eng, J., y col., J. Biol. Chem., 265:2259-62, 199; Eng., J., y col., J. Biol. 4 Chem., 267:742-5, 1992).

[5] Mediante inyecciones intraperitoneales una vez al día de exendina-4 en ratones ob/ob diabéticos se ha confirmado que la exendina-4 tiene un efecto prolongado de reducción del nivel de azúcar en sangre (Greig y col., Diabetologia 42:45-5, 1999). Recientemente, la exendina-4 se ha formulado como agente para inyección que

se inyecta por vía subcutánea dos veces al día a una dosis de 5 pg o 1 pg. Aunque la exendina es estable contra la enzima DPP-4, se sabe que provoca efectos secundarios como vómitos, náuseas, dolores de cabeza, y similares, cuando se inyecta por vía subcutánea a un ser humano a una dosis de ,2 pg/kg o superior (Drug Development Research, 53:26-267, 21). Para la administración de exendinas, el límite de dosificación debido a los efectos secundarios por la descarga inicial y la alta concentración en sangre inicial es el mayor obstáculo para el desarrollo 5 de un agente de liberación controlada de exendina.

[6] En general, un agente de liberación controlada de un fármaco acuoso presenta una liberación muy elevada en la fase inicial después de su administración, y se han realizado diversos estudios para reducir la descarga inicial excesiva. En particular, en el desarrollo de un agente de liberación controlada de exendinas, es

indispensable la reducción de la descarga inicial para evitar efectos secundarios tales como vómitos, náuseas, dolores de cabeza, y similares, provocados por la descarga inicial excesiva.

[7] Para reducir la descarga inicial de microesferas de liberación controlada que contienen octreótido con efecto terapéutico en acromegalia y similares, existe un estudio para producir microesferas preparando una emulsión

primaria del fármaco junto con glucosa, y a continuación la realización de un método de emulsión doble. En este estudio, se ha revelado que se puede reducir la descarga inicial cargando el fármaco junto con glucosa. No obstante, en unas condiciones de preparación en las que la descarga inicial de las microesferas es del 5 % aproximadamente, la adición de glucosa no puede producir un incremento en la cantidad de carga, y más bien aumenta la descarga Inicial (J. Wang y col., Blomaterlals, 25:1919-1927, 24).

[8] Por tanto, la técnica desvelada en el documento anterior es difícil de aplicar a la preparación de una

formulación de liberación controlada de una exendina en la que la descarga Inicial debe ser del 5 % o inferior para reducir los efectos secundarios provocados por la descarga inicial.

[9] Las patentes de Estados Unidos n° 7.164.5 y US 25/27172 desvelan un método de 5 preparación de microesferas que contienen exendina mediante un método de separación de fases usando un

polímero de poli(láctido-co-glicólido) (PLGA) en el que la relación de láctidorglicólido es de 5:5. En los documentos anteriores, como polímero se usa el polímero 3A (VI = ,38 dl/g), el polímero 4A (VI = ,42 dl/g), y similares, en particular el polímero 4A, suministrado por Alkermes Inc. En los documentos anteriores, las microesferas se preparan mezclando un fármaco peptídico con componentes de precipitación salina tales como sulfato de amonio y 1 azúcares tales como sacarosa y manitol para preparar una emulsión primaria, con el fin de mejorar la biodisponibilidad de las microesferas que constan de una exendina y del polímero 3A, o 4A, y la estabilidad del fármaco peptídico. Es decir, los documentos pretenden mejorar la biodisponibilidad añadiendo aditivos tales como azúcares, sulfato de amonio, y similares, permitiendo así una liberación suficiente de la exendina de una matriz polimérica. En consecuencia, la biodisponibilidad se puede mejorar en cierta medida, pero el valor de Cmáx es 15 demasiado elevado, generando así el problema de los efectos secundarios provocados por una descarga inicial alta. Es decir, cuando se aumenta la biodisponibilidad, la descarga inicial se vuelve excesiva, mientras que cuando la descarga inicial se reduce, la biodisponibilidad es baja.

[1] El documento US 26/34923 desvela composiciones para la administración con liberación 2 controlada de compuestos activos como, por ejemplo, exendinas que comprenden un polianión derivado de

hexahidroxiciclohexano y un vehículo aceptable que comprende un polímero biodegradable (por ejemplo, poliláctidos) para la preparación de una composición con acción duradera y una descarga inicial baja. En una realización, se desvela una microesfera recubierta de polímero de doble pared que comprende dos cubiertas poliméricas, que sin embargo no comprende arginina, histidina o lisina como aminoácidos básicos o similares.

[11] Como se ha descrito anteriormente, las técnicas existentes de preparación de una microesfera de liberación controlada presentan... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una microesfera de liberación controlada con una capa de recubrimiento que comprende un núcleo que contiene una exendina como principio activo, y un polímero biodegradable, y

una capa de recubrimiento que recubre el núcleo con un material de recubrimiento,

en el que el polímero biodegradable es un polímero seleccionado del grupo constituido por poliláctido (PLA), poliglicólido (PGA), poli(láctido-co-glicólido) (PLGA), poliortoéster, polianhídrido, ácido polihidroxibutírico, 1 policaprolactona, y polialquilcarbonato, un copolímero o una mezcla simple de dos o más seleccionados del grupo polimérico; un copolímero del polímero y polietilenglicol (PEG), o un complejo de polímero-azúcar en el que un azúcar se acopla al polímero o al copolímero,

el material de recubrimiento es uno o más seleccionado del grupo constituido por aminoácidos básicos, polipéptidos, 15 y compuestos orgánicos de nitrógeno, en el que el aminoácido básico es uno o más seleccionado del grupo constituido por arginina, lisina, e histidina, el polipéptido comprende de 2 a 1 aminoácidos en el que están comprendidos uno o más aminoácidos básicos seleccionados del grupo constituido por arginina, lisina, e histidina, y el número de aminoácidos básicos es superior al de aminoácidos ácidos, y el compuesto orgánico de nitrógeno es uno o más seleccionado del grupo constituido por creatina, creatinina, y urea.

2. La microesfera de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el polímero biodegradable tiene una viscosidad intrínseca de.1 a.6 m3/ka fde.1 a.6 dl/ol que se mide para el polímero biodegradable disuelto en cloroformo a una concentración del 1 % (p/v) a 25 °C ± ,1 °C usando un viscosímetro de Ubbelohde.

3. La microesfera de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el polímero biodegradable tiene una viscosidad intrínseca de.15 a.31 m3/kq (de.15 a ,31 dl/g). que se mide para el polímero biodegradable disuelto en cloroformo a una concentración del 1 % (p/v) a 25 °C ±.1 °C usando un viscosímetro de Ubbelohde.

4. La microesfera de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el contenido de exendina es de ,1 a 1 partes en peso en base a 1 partes en peso de la microesfera.

5. La microesfera de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el contenido de 35 la capa de recubrimiento es de ,1 a 5 partes en peso en base a 1 partes en peso de la microesfera.

6. La microesfera de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el polipéptido es uno o más seleccionado del grupo constituido por L-Ala-L-His-L-Lys, L-Arg-L-Phe, Gly-L-His, Gly-L-His-Gly, Gly-L- His-L-Lys, L-His-Gly, L-His-Leu, L-Lys-L-Tyr-L-Lys, L-His-L-Val, L-Lys-L-Lys, L-Lys-L-Lys-L-Lys, y L-Lys-L-Thr-L-Thr-

L-Lys-L-Ser.

7. La microesfera de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la exendina es una o más seleccionada del grupo constituido por exendina-3 (SEQ ID NO: 1), exendina-4 (SEQ ID NO: 2), una representada por la Fórmula química I o II, un derivado de exendina que tiene un C-término sustituido o no sustituido

con un grupo amida, y una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

Fórmula química I

Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa1 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala 5 Xaa19 Xaa2 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z1,

en la que:

Xaa1 es His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val, Norleu, o 4-imidazopropionilo;

Xaa2 es Ser, Gly, Ala, o Thr;

Xaa3 es Ala, Asp, o Glu;

Xaa4 es Ala, Norval, Val, Norleu, o Gly;

Xaa5 es Ala o Thr;

Xaa6 es Ala, Phe, Tyr, o naftilalanina;

Xaa7 es Thr o Ser;

Xaa8 es Ala, Ser, o Thr;

Xaa9 es Ala, Norval, Val, Norleu, Asp, o Glu;

Xaa1 es Ala, Leu, lie, Val, pentilglicina, o Met;

Xaa11 es Ala o Ser;

Xaa12 es Ala o Lys;

Xaa13 es Ala o Gln;

Xaa14 es Ala, Leu, lie, pentllgllclna, Val, o Met;

Xaa15 es Ala o Glu;

Xaa16 es Ala o Glu;

Xaa17 es Ala o Glu;

Xaa19 es Ala o Val;

Xaa2 es Ala, o Arg;

Xaa21 es Ala, Leu, o Lys-NHs-R en la que R es Lys, Arg, o un alcanollo C1-C1 de cadena lineal o ramificada;

Xaa22 es Ala, Phe, Tyr, o naftilalanina;

Xaa23 es lie, Val, Leu, pentllgllclna, terc-butilglicina, o Met;

Xaa24 es Ala, Glu, o Asp;

Xaa25 es Ala, Trp, Phe, Tyr, o naftllalanina;

Xaa26 es Ala o Leu;

Xaa27 es Ala o Lys;

Xaa28 es Ala o Asn; y

Z1 es -OH, -NH2, Gly-Z2, Gly Gly-Z2, Gly Gly Xaa31-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2, o Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z2, en la que Xaa31, Xaa36, Xaa37, y Xaa38 se seleccionan Independientemente del grupo constituido por Pro, homoprollna, 3Hyp, 4Hyp, tloprollna, N-aquIIglIcIna, N- 2 alquilpentilglicina, o N-alquilalanlna, Xaa39 es Ser, o Tyr, y Z2 es -OH, o -NH2),

a condición de que no más de tres de Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaa9, Xaa1, Xaa11, Xaa12, Xaa13, Xaa14, Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa2, Xaa21, Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27, y Xaa28 sean Ala, y cuando Xaa1 es His, Arg, o Tyr, al menos uno de Xaa3, Xaa4, y Xaa9 es Ala.

Fórmula química II

Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa1 Xaa11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Ala Xaa19 Xaa2 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 X1-Z1,

en la que

Xaa1 es His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val, Norleu, o 4-imidazopropionilo;

Xaa2 es Ser, Gly, Ala, o Thr;

Xaa3 es Ala, Asp, o Glu;

Xaa4 es Ala, Norval, Val, Norleu, o Gly;

Xaa5 es Ala o Thr;

Xaa6 es Ala, Phe, Tyr, o naftilalanina;

Xaa7 es Thr o Ser;

Xaa8 es Ala, Ser, o Thr;

Xaa9 es Ala, Norval, Val, Norleu, Asp, o Glu;

Xaa1 es Ala, Leu, lie, Val, pentilglicina, o Met;

Xaa11 es Ala o Ser;

Xaa12 es Ala o Lys;

Xaa13 es Ala o Gln;

Xaa14 es Ala, Leu, lie, pentilglicina, Val, o Met;

Xaa15 es Ala o Glu;

Xaa16 es Ala o Glu;

Xaa17 es Ala o Glu;

Xaa19 es Ala o Val;

Xaa2 es Ala o Arg;

Xaa21 es Ala, Leu, o Lys-NHs-R en la que, R es Lys, Arg, un alcanoilo C1-C1 de cadena lineal o ramificada, o cicloaleil-alcanoilo;

Xaa22 es Phe, Tyr, o naftilalanina;

Xaa23 es lie, Val, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina, o Met;

Xaa24 es Ala, Glu, o Asp;

Xaa25 es Ala, Trp, Phe, Tyr, o naftilalanina;

Xaa26 es Ala o Leu;

X1 es Lys Asn, Asn Lys, Lys-NHs-R Asn, Asn Lys-NHs-R, Lys-NHs-R Ala, Ala Lys-NHs-R en la que R es Lys, Arg, un alcanoilo C1-C1 de cadena lineal o ramificada, o cicloalquilalcanoilo);

Z1 es -OH, -NH2, Gly-Z2, Gly Gly-Z2, Gly Gly Xaa31-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38-Z2, o Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z2, en la que Xaa31, Xaa36, Xaa37, y Xaa38 se seleccionan independientemente del grupo constituido por Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina, N-aquilglicina, N- 65 alquilpentilglicina, y N-alquilalanina, Xaa39 es Ser o Tyr, y Z2 es -OH o -NH2,

a condición de que no más de tres de Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa6, Xaa8, Xaa9, Xaa1, Xaa11, Xaa12, Xaa13, Xaa14,

Xaa15, Xaa16, Xaa17, Xaa19, Xaa2, Xaa21, Xaa24, Xaa25, y Xaa26 sean Ala, y cuando Xaa1 es His, Arg, Tyr, o 4-imidazopropionilo, al menos uno de Xaa3, Xaa4, y Xaa9 es Ala.

8. La mlcroesfera de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el derivado de 5 exendina es un polipéptido con los SEQ ID Nos: 3, 4,5 o 6, que tiene un C-término sustituido o no sustituido con un

grupo amida.

9. La microesfera de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende uno o más seleccionados del grupo constituido por coloides protectores y excipientes farmacéuticamente

aceptables.

1. Un método de preparación de una microesfera de liberación controlada que contiene exendina con una capa de recubrimiento que comprende las etapas de:

mezcla de una exendina y un polímero biodegradable para preparar una emulsión de tipo W/O o una

mezcla homogénea; y

emulsificación añadiendo la emulsión o la mezcla homogénea a una solución acuosa de un material de recubrimiento para formar una capa de recubrimiento,

en la que el polímero biodegradable es un polímero seleccionado del grupo constituido por poliláctido 2 (PLA), poliglicólido (PGA), poli(láctido-co-glicólido) (PLGA), poliortoéster, polianhídrido, ácido

polihidroxibutírico, policaprolactona, y polialquilcarbonato, un copolímero o una mezcla simple de dos o más seleccionados del grupo polimérico; un copolímero del polímero y

polietilenglicol (PEG), o un complejo de polímero-azúcar en el que un azúcar se acopla al polímero o al copolímero,

el material de recubrimiento es uno o más seleccionado del grupo constituido por aminoácidos

básicos, polipéptidos, y compuestos orgánicos de nitrógeno, en el que el aminoácido básico es uno o más seleccionado del grupo constituido por arginina, lisina, e histidina, el polipéptido comprende de 2 a 1 aminoácidos en el que están comprendidos uno o más aminoácidos básicos seleccionados del grupo constituido por arginina, lisina, e histidina, y el número de aminoácidos básicos es superior al de 3 aminoácidos ácidos, y el compuesto orgánico de nitrógeno es uno o más seleccionado del grupo

constituido por creatina, creatinina, y urea.

11. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la concentración de la solución acuosa de un material de recubrimiento es del ,1 M a 1 M.

12. Un método de preparación de microesferas de liberación controlada que contienen exendina con una capa de recubrimiento que comprende las etapas de:

mezcla de una exendina y un polímero biodegradable para preparar una emulsión de tipo W/O o una

mezcla homogénea;

solidificación de la emulsión o mezcla homogénea obtenida para preparar microesferas primarias; y suspensión de las microesferas primarias obtenidas en una solución acuosa de un material de recubrimiento para formar una capa de recubrimiento sobre cada microesfera.

en el que el polímero biodegradable es un polímero seleccionado del grupo constituido por poliláctido 45 (PLA), poliglicólido (PGA), poli(láctido-co-glicólido) (PLGA), poliortoéster, polianhídrido, ácido

polihidroxibutírico, policaprolactona, y polialquilcarbonato, un copolímero o una mezcla simple de dos o más seleccionados del grupo polimérico; un copolímero del polímero y polietilenglicol (PEG), o un complejo de polímero-azúcar en el que un azúcar se acopla al polímero o al copolímero, y el material de recubrimiento es uno o más seleccionado del grupo constituido por aminoácidos 5 básicos, polipéptidos, y compuestos orgánicos de nitrógeno, en el que el aminoácido básico es uno o

más seleccionado del grupo constituido por arginina, lisina, e histidina, el polipéptido comprende de 2 a 1 aminoácidos en el que están comprendidos uno o más aminoácidos básicos seleccionados del grupo constituido por arginina, lisina, e histidina, y el número de aminoácidos básicos es superior al de aminoácidos ácidos, y el compuesto orgánico de nitrógeno es uno o más seleccionado del grupo 55 constituido por creatina, creatinina, y urea.

13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la etapa de solidificación se lleva a cabo mediante un método por separación de fases, o un método de secado por pulverización.

14. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la concentración de la solución acuosa de un

material de recubrimiento es de ,1 M a 1 M.