MICRO-SONDA NEURONAL Y PROCEDIMIENTO DE FABRICACIÓN DE LA MISMA.

Procedimiento de fabricación de al menos una micro-sonda neuronal flexible,

biocompatible e implantable, que comprende las etapas de: proporcionar una capa de un sustrato rígido; proporcionar una capa de un polímero soluble sobre dicha capa de sustrato rígido; proporcionar una capa de un primer polímero; grabar en dicha capa de primer polímero al menos una abertura; proporcionar una capa de un material conductor bidimensional sobre dicha capa de primer polímero; grabar en dicha capa de material conductor bidimensional al menos un microelectrodo provisto de al menos un área de contacto; proporcionar un ensamblaje de acabado sobre dicho ensamblaje de microelectrodo; y disolver dicho polímero soluble en una solución. La micro-sonda resultante queda intercalada entre dos capas de material polimérico, una de las cuales comprende una abertura para acceder a dicho área de contacto.

MICRO-SONDA NEURONAL Y PROCEDIMIENTO DE FABRICACION DE LA MISMA

La presente invención se refiere a un procedimiento de fabricación de al menos una micro- sonda neuronal flexible, biocompatible e implantable en el cerebro, y también se refiere a 5 una tal micro-sonda.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Las tecnologías de micro-sondas neuronales ya han tenido un efecto positivo significativo en 10 nuestra comprensión del cerebro para desvelar el funcionamiento de las redes de neuronas biológicas. Las micro-sondas neuronales proporcionan una conexión eléctrica entre el tejido neuronal biológico y dispositivos físicos y correspondientes sistemas electrónicos de control.

Las micro-sondas neuronales se pueden implantar en diferentes áreas del cerebro para 15 registrar señales procedentes de partes específicas del cerebro y/o para estimular dichas partes. Las micro-sondas neuronales se utilizan actualmente en muchos ámbitos clínicos para el diagnóstico de enfermedades del cerebro, tales como convulsiones, epilepsia, migraña, enfermedad de Alzheimer y demencia. Estos dispositivos también ayudan a pacientes afectados de parálisis, ya que pueden manejar ordenadores o robots a partir de la 20 actividad neuronal del paciente.

Una micro-sonda neuronal puede estar montada en un soporte para facilitar su manejo y conexión y para tener un mejor control de la instrumentación.

La investigación en este campo ha puesto de manifiesto muchos retos relacionados con la utilización de micro-sondas neuronales, entre los cuales cabe destacar: la necesidad de reducir las dimensiones (tamaño) de la micro-sonda neuronal para permitirle alcanzar determinadas neuronas de la manera más precisa posible; la necesidad de estimular y registrar señales neuronales de forma simultánea y de insertar un gran número de áreas de 30 contacto cuidadosamente distribuidas en volúmenes pequeños; la necesidad de que la micro-sonda tenga una huella lo más pequeña posible para que sea suave y flexible, a fin de no dañar los tejidos neuronales. Además, el uso de materiales metálicos para la formación, al menos en parte, de los microelectrodos de las micro-sondas neuronales impiden la utilización de estas micro-sondas en los sistemas de resonancia magnética. Estos mismos

materiales metálicos también presentan el inconveniente de tener unas ratios señal/ruido demasiado bajas. También juega un papel importante la biocompatibilidad de las micro- sondas neuronales de cara a minimizar el rechazo al cuerpo extraño en la determinación de la funcionalidad a largo plazo de micro-sondas neuronales tras su implantación.

Asimismo, los grupos de investigación que investigan tecnologías de micro-sondas neuronales se enfrentan a retos de otro tipo, entre los que se incluye el tener que utilizar procedimientos de fabricación no convencionales y no estándar que comportan un bajo rendimiento y un coste elevado.

Por otra parte, en los últimos años se ha sido testigo de grandes avances en la investigación sobre el grafeno, que es un material conductor bidimensional y es el primer material conocido dotado de una distribución cristalina bidimensional. Puede adoptar la forma de una lámina de carbono de un átomo de grosor que combina de modo único las siguientes 15 propiedades: grosor mínimo, resistencia mecánica, dureza, rigidez, elasticidad, conductividad electrónica y térmica excepcionalmente altas y biocompatibilidad.

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN

Es un objetivo de la presente invención resolver o mitigar los problemas mencionados, relacionados con la biocompatibilidad, compatibilidad con resonancia magnética, y bajo ratio señal/ruido propios de las micro-sondas conocidas.

En un primer aspecto, un procedimiento de fabricación de al menos una micro-sonda 25 neuronal flexible, biocompatible e implantable, comprende las etapas de:

- proporcionar un ensamblaje temporal, comprendiendo proporcionar una capa de un sustrato rígido y proporcionar una capa de un polímero soluble sobre dicha capa de sustrato rígido;

- proporcionar al menos un ensamblaje de microelectrodo sobre dicho ensamblaje temporal, 30 comprendiendo proporcionar una capa de un primer polímero y grabar en dicha capa de

primer polímero al menos una abertura, y proporcionar una capa de un material conductor bidimensional sobre dicha capa de primer polímero y grabar en dicha capa de material conductor bidimensional al menos un microelectrodo provisto de al menos un área de contacto;

- proporcionar un ensamblaje de acabado sobre dicho ensamblaje de microelectrodo; y

- disolver dicho polímero soluble en una solución.

El sustrato rígido puede ser una oblea de silicio, carburo de silicio o vidrio. Estos materiales 5 se utilizan comúnmente en ensamblajes electrónicos por su buena resistencia, bajo coste y amplia disponibilidad. El sustrato rígido proporciona la superficie sólida necesaria sin la cual no sería posible añadir de manera uniforme las capas ultra finas de polímeros flexibles y de material conductor bidimensional. La superficie sólida es también necesaria para el grabado de alta definición de las aberturas en el polímero y el grabado de alta definición de los 10 microelectrodos en el material conductor bidimensional.

Una realización preferida de material conductor bidimensional es el grafeno. El grafeno tiene una estructura atómica de dos dimensiones y sólo tiene un grosor de un átomo. La capa de material conductor bidimensional puede ser obtenida por medio de deposición de vapor o 15 por síntesis sobre carburo de silicio. Asimismo, películas poli-cristalinas uniformes de grafeno de gran superficie pueden producirse por deposición de vapor sobre hojas o películas de cobre. El proceso de transferencia puede requerir la adición de una capa protectora de poli-metil-metacrilato (PMMA) que no afectaría al procedimiento de fabricación de una micro-sonda neuronal flexible descrito aquí. Por otra parte, se ha demostrado que las 20 capas de grafeno pueden ser producidas bien sobre la cara de silicio bien sobre la cara de carbono de una oblea de carburo de silicio por sublimación de átomos de silicio, dejando así una superficie grafitada que puede ser transferida para su uso.

En algunas realizaciones, el material conductor bidimensional puede ser un metal, por 25 ejemplo oro, titanio, aluminio, cromo o cobre.

Proporcionar el ensamblaje de una capa de microelectrodo puede comprender proporcionar una capa de microelectrodos ultra finos grabados en el material conductor bidimensional y una capa de polímero aislante ultra fino con aberturas específicamente asignadas para 30 proporcionar acceso a los áreas de contacto de microelectrodo y para delinear el perímetro exterior de la micro-sonda.

Los microelectrodos y las aberturas pueden ser grabados utilizando polímeros foto resistentes positivos o negativos grabados por fotolitografía. Alternativamente, los

microelectrodos y las aberturas pueden ser grabados por grabado iónico reactivo, en cuyo caso el polímero no necesita ser un polímero foto resistente.

La adición de un segundo ensamblaje de microelectrodo en la parte superior del primer 5 ensamblaje de microelectrodo proporciona dos capas distintas de microelectrodos. Si es necesario, estas capas de microelectrodos pueden ser conectadas internamente entre sí en uno o más puntos a base de grabar aberturas en la capa de polímero aislante presente entre ellas.

El ensamblaje de acabado sirve para añadir una gama de características a la micro-sonda neuronal flexible, biocompatible e implantable, incluyendo la provisión de acceso a áreas de contacto de microelectrodo desde una o más caras exteriores de la micro-sonda, y la provisión de uno o más microcanales fluídicos para la administración de fármacos.

Al final del proceso de fabricación, el polímero soluble se disuelve en una solución con el fin de desechar el sustrato rígido y para retener la micro-sonda.

En una realización preferida, el procedimiento comprende la fabricación conjunta y simultánea de al menos dos de dichas micro-sondas neuronales flexibles biocompatibles e 20 implantares.

El mismo procedimiento puede ser utilizado para fabricar múltiples micro-sondas neuronales encima del mismo sustrato rígido, las cuales pueden formar matrices individuales de múltiples micro-sondas o pueden formar múltiples micro-sondas individuales independientes.

En una realización del procedimiento, proporcionar un ensamblaje de acabado comprende proporcionar una capa de un segundo polímero sobre dicho al menos un ensamblaje de microelectrodo.

El ensamblaje de acabado puede ser simplemente una capa final de polímero sin grabar. En esta realización,...

1. Procedimiento de fabricación de al menos una micro-sonda (600, 700, 710, 800, 801, 910) neuronal flexible, biocompatible e implantable, caracterizado por comprender las etapas de:

- proporcionar un ensamblaje temporal (180, 280, 380, 385, 730, 830), comprendiendo

proporcionar una capa de un sustrato rígido (100, 200, 300, 305) y proporcionar una capa de un polímero soluble (110, 210, 310, 315) sobre dicha capa de sustrato rígido;

- proporcionar al menos un ensamblaje de microelectrodo (190, 290, 291, 390) sobre dicho ensamblaje temporal, comprendiendo proporcionar una capa de un primer polímero (130,

230, 231, 330) y grabar en dicha capa de primer polímero al menos una abertura (151, 152),

y proporcionar una capa de un material conductor bidimensional (160, 260, 261, 360) sobre dicha capa de primer polímero y grabar en dicha capa de material conductor bidimensional al menos un microelectrodo (610, 720) provisto de al menos un área de contacto (651, 652, 751, 752);

- proporcionar un ensamblaje de acabado (195, 295, 395) sobre dicho ensamblaje de

microelectrodo; y

- disolver dicho polímero soluble en una solución (120, 220, 320).

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que proporcionar un ensamblaje de 20 acabado (195, 295, 395) comprende proporcionar una capa de un segundo polímero (170,

270, 370) sobre dicho ensamblaje de microelectrodo (190, 290, 291, 390).

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que proporcionar un ensamblaje de acabado (195, 295, 395) además comprende grabar al menos una abertura (251, 252, 253,

254) en la capa de segundo polímero (170, 270, 370).

4. Procedimiento según la reivindicación 2 ó 3, en el que proporcionar un ensamblaje de acabado (195, 295, 395) además comprende:

- proporcionar por separado otra capa de dicho sustrato rígido (100, 200, 300, 305);

- proporcionar otra capa de dicho polímero soluble (110, 210, 310, 315) sobre dicha otra

capa de sustrato rígido;

- proporcionar una capa de un tercer polímero (375) sobre dicha otra capa de polímero soluble;

- unir dicha capa de tercer polímero a la capa de segundo polímero (170, 270, 370); y

- disolver el polímero soluble de dicha otra capa de polímero soluble en una solución (120, 220, 320).

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que proporcionar dicha capa de tercer 5 polímero (375) además comprende grabar al menos una abertura en la misma (355, 356,

357, 358, 359).

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que al menos una de dichas aberturas (151, 152, 251, 252, 253, 254, 355, 356, 357, 358, 359) forma un micro-

canal (960).

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que el primer polímero (130, 230, 231, 330), el segundo polímero (170, 270, 370) y el tercer polímero (375) están hechos del mismo material polimérico.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el polímero soluble (110, 210, 310, 315) es ácido poli-acrílico y la solución (120, 220, 320) es agua.

9. Micro-sonda (600, 700, 710, 800, 801, 910) neuronal flexible, biocompatible e implantable, 20 caracterizada por el hecho de comprender una capa de un material conductor bidimensional

(160, 260, 261, 360) intercalada entre dos capas de material polimérico (130, 230, 231, 330, 170, 270, 370, 375), comprendiendo dicha capa de material conductor bidimensional al menos un microelectrodo (610, 720) provisto de al menos un área de contacto (651, 652, 751, 752), de manera que al menos una de dichas dos capas de material polimérico 25 comprende al menos una abertura (151, 152, 251, 252, 253, 254, 355, 356, 357, 358, 359) para acceder a dicho área de contacto de microelectrodo.

10. Micro-sonda (600, 700, 710, 800, 801, 910) según la reivindicación 9, en la que dicha capa de material conductor bidimensional (160, 260, 261, 360) comprende al menos dos

microelectrodos (610, 720).

11. Micro-sonda (600, 700, 710, 800, 801) según la reivindicación 9 ó10, que comprende al menos dos capas de dicho material conductor bidimensional (160, 260, 261, 360), cada una de las cuales a su vez comprende al menos un microelectrodo (610, 720).

12. Micro-sonda (600, 700, 710, 800, 801) según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en la que cada capa de material polimérico comprende al menos una abertura (151, 152, 251, 252, 253, 254, 355, 356, 357, 358, 359) para acceder al área de contacto (651, 652,

751, 752) de microelectrodo (610, 720) desde al menos dos caras exteriores de la micro-

sonda.

13. Micro-sonda según (600,700, 710, 800, 801) cualquiera de las reivindicaciones 9 a12, en la que el material conductor bidimensional (160, 260, 261, 360) es grafeno.

14. Micro-sonda según (600,700, 710, 800, 801) cualquiera de las reivindicaciones 9 a13, en la que el material polimérico (130, 230, 231, 330, 170, 270, 370, 375) es SU-8.

15. Micro-sonda (600,700, 710, 800, 801) según cualquiera de las reivindicaciones 9 a14, 15 que comprende al menos un micro-canal (960).