Composición que comprende una mezcla de compuestos metálicos y de xantano.

Una composición que comprende

(i) un compuesto metálico mixto que contiene al menos un metal trivalente seleccionado entre hierro (III) y aluminio y al menos un metal divalente seleccionado entre magnesio,

hierro, cinc, calcio, lantano y cerio,

(ii) goma de xantano

(iii) al menos uno de

(a) polivinil pirrolidona

(b) goma de algarrobo

(c) metil celulosa

en la que la composición se ha irradiado con radiación ionizante en una cantidad de al menos 4 kGy.

Composición que comprende una mezcla de compuestos metálicos y de xantano La presente invención se refiere a una formulación líquida que contiene una mezcla de compuestos metálicos inorgánicos insolubles en agua. La presente invención también se refiere a métodos para preparar los líquidos y su uso en formas de dosis unitarias y múltiples para administración oral.

Antecedentes de la invención Formas de Dosificación Líquida Las formas de dosificación líquida de compuestos insolubles pueden proporcionar un medio de administración útil para sujetos que tienen dificultad al tragar. En particular, en el campo de agentes farmacéuticos, la facilidad de la administración también puede ayudar a asegurar el cumplimiento óptimo del paciente. Además, la forma líquida permite que se administre una cantidad de dosis continuamente variable.

En la técnica se conocen muchas formas de dosis líquidas de compuestos insolubles. Por ejemplo, Altacita Plus Suspensión (Peckforton Pharmaceuticals Limited) se comercializa como un antiácido para el alivio sintomático de dispepsia, flatulencia e hiperacidez abdominal, gastritis, úlcera péptica, acidez especialmente se asocia con la con hernia de hiato, o acidez durante el embarazo. Uno de los principios activos es la "hidrotalcita ligera", hidrato de hidróxido de carbonato de aluminio y magnesio. La altacita presenta un límite elástico de solamente 1 Pa y a este límite elástico bajo no sería adecuada para el mantenimiento de formulaciones estables en las que el ingrediente activo es de un tipo de hidrotalcita que comprende magnesio y hierro obtiene un límite elástico insuficiente para proporcionar una formulación estable a un tamaño de partícula y/o nivel de dosificación deseables.

Otro producto de Peckforton Pharmaceuticals Limited, Hidrotalcita Suspensión, también contiene hidrotalcita. La formulación también contiene Veegum regular que es un silicato de magnesio y aluminio usado para alterar la reología de la formulación líquida. Sin embargo, dado que esta es una fuente de aluminio, este producto no se considera adecuado para pacientes con problemas renales.

El talcid está destinado al alivio sintomático en casos de acidez, hiperacidez estomacal. El principio activo es la 'hidrotalcita ligera', hidrato de hidróxido de carbonato de aluminio y magnesio, que presenta el mismo inconveniente de liberación y acumulación de aluminio. Además, la formulación contiene bentonita que, a concentraciones más elevadas, puede modificar las características reológicas de la formulación. La bentonita es un aluminosilicato hidratado de calcio que también puede liberar aluminio. La carboximetilcelulosa sódica se usa como un agente espesante. El talcid presenta un cierto límite elástico pero insuficiente para proporcionar una formulación estable con un tamaño de partícula deseable.

La administración de compuestos metálicos mixtos es particularmente problemático porque los compuestos metálicos mixtos típicamente tienen una densidad de partícula elevada (tal como una densidad de aproximadamente 1, 9 g/ml) . Debido a la gran diferencia en la densidad entre tales compuestos y la de los fluidos vehículo acuosos habituales, los compuestos metálicos mixtos son propensos a sedimentarse en el almacenamiento. La reología del fluido vehículo se puede modificar para aumentar la viscosidad del fluido y por lo tanto disminuir la tasa de sedimentación de los sólidos suspendidos. Sin embargo, debido a la densidad de partículas atípicamente elevada, presenta la desventaja de que aunque se reduce la tasa de sedimentación, se producirá sedimentación en un plazo de tiempo relativamente corto. Además, la viscosidad elevada del fluido a seguir volver a dispersar cualquier compuesto metálico mixto sedimentado.

La Patente de Estados Unidos Nº 4.689.219 describe composiciones que comprenden mezclas de goma de xantano y goma de algarrobo en un intervalo de proporciones especificado. La formulación se envasa como una mezcla de gránulos secos que se añaden a una bebida inmediatamente antes de su consumo.

El documento de patente WO2007/135362 describe una formulación a base de goma de xantano, PVP y glicerol que contiene un fármaco antiinflamatorio no esteroideo suspendido en el que el PVP actúa como un agente dispersante y el glicerol como un agente para el aumento de la densidad. La concentración óptima de PVP que se desvela es de un 0, 5 a aproximadamente un 3, 5 % en p/v. Además, el fármaco antiinflamatorio no esteroideo suspendido está presente a una concentración de hasta un 5 % en p/v. Esto se compara con los niveles de administración requeridos habitualmente de un 10 % en p/v para compuestos metálicos mixtos.

El documento de patente IE153343 desvela una composición concentrada de suspensión acuosa de pendimetalina, un pesticida. Más específicamente, el documento de patente IE153343 desvela el uso de un agente de suspensión, tal como goma de xantano, a una concentración entre un 0, 02 y un 3, 0 % en p/v, en combinación con agentes espesantes tales como polivinil-pirrolidona (PVP) . Las composiciones propuestas también incluyen tensioactivos, agentes de reparto o agentes humectantes y un agente antiespumante para proporcionar una suspensión estable.

La Patente de Estados Unidos Nº 5.300.302 desvela un sistema de administración farmacéutica que comprende una composición que comprende un fármaco distribuidos de forma homogénea en un excipiente de gel que se puede dispersar en agua que contiene cualquiera de goma de xantano o una mezcla de goma de xantano y metil celulosa.

El documento de patente WO 03/013473 A1 enseña un dióxido de silicio coloidal que se puede combinar con goma de xantano y un agente humectante para producir una suspensión de partículas de fármaco que son básicamente estables. Se afirma que el dióxido de silicio tiene un efecto sinérgico con la goma de xantano introduce una suspensión más estable que de otro modo nos sería posible.

La Patente de Estados Unidos Nº 5112604 desvela una formulación acuosa que contiene una sustancia farmacológica; dióxido de silicio coloidal; una goma de hidrocoloide; un agente humectante; un agente antiespumante y un carbohidrato, que es estable durante 90 días.

La Patente de Estados Unidos Nº 7300670 desvela una suspensión farmacéutica acuosa para administración oral

que comprende al menos un fármaco en partículas con una densidad de aproximadamente 0, 9 a aproximadamente 1, 6 g/ml y un tamaño medio de partícula inferior a aproximadamente 20 micrómetros; al menos un polímero de suspensión que presenta flujo plástico con o sin agentes potenciadores de la viscosidad adicionales que proporcionan un valor de rendimiento a la suspensión final de aproximadamente 0, 2 a aproximadamente 15 Pa y una viscosidad aparente a 100 sec-1 de al menos aproximadamente 50 cps; una fase líquida con una diferencia de densidad absoluta entre cada fármaco en partículas inferior a aproximadamente 0, 2 g/ml.

Para proporcionar composiciones estériles, la técnica anterior ha enseñado que las composiciones líquidas se pueden irradiar. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 5273767 desvela una goma de xantano de hidratación rápida, modificada, preparada por irradiación de goma de xantano no irradiada con radiación ionizante, y

además un proceso para esterilizar un producto alimentario que comprende goma de xantano no irradiada como un hidrocoloide de gelificación.

Aunque la irradiación puede proporcionar esterilidad, presenta una serie de problemas cuando se aplica a líquidos que contienen productos insolubles. Por ejemplo, "Formulation of a Sterile Surgical Lubricant", Adams, I., S. S. Davis 30 y R, Kenshaw. 1972, J. Pharm. Pharmacol., 24: 178P describe la pérdida total de la estructura de gel en metil celulosas después de la irradiación. Applied Radiation Chemistr y de Robert James Woods y Aleksei Konstantinovich Pikaev nos enseña que en muchos países se usa una dosis de irradiación convencional de 25 kGy, y 35 kGy en países escandinavos, pero que mediante el control de la contaminación microbiana del entorno de producción se puede reducir a niveles inferiores a 10 kGy. (Editor Wiley-IEEE, 1994, ISBN 0471544523, 9780471544524) . La Patente de Estados Unidos Nº 7259192 describe la despolimerización con irradiación de rayo de electrones de alta energía de goma de xantano a una dosis preferente de 10 a 150 kGy.

Sumario de la invención En un primer aspecto la presente invención proporciona una composición que comprende (i) un compuesto metálico mixto que contiene al menos un metal trivalente seleccionado entre hierro (III) y aluminio y al menos un metal divalente seleccionado entre magnesio,... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende

(i) un compuesto metálico mixto que contiene al menos un metal trivalente seleccionado entre hierro (III) y aluminio y al menos un metal divalente seleccionado entre magnesio, hierro, cinc, calcio, lantano y cerio,

(ii) goma de xantano

(iii) al menos uno de

(a) polivinil pirrolidona

(b) goma de algarrobo

(c) metil celulosa

en la que la composición se ha irradiado con radiación ionizante en una cantidad de al menos 4 kGy.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el compuesto tiene la fórmula I

MII

1. xMIII x (OH) 2An-y.mH2O (I)

en la que MII es uno o más metales divalentes y es al menos Mg2+;

MIII es uno o más metales trivalentes y es al menos Fe3+;

An-es uno o más aniones n-valentes y es al menos CO32-;

(Σyn) /x es de 0, 5 a 1, 5

0<x ≤ 0, 4,

0<y ≤ 1y

0<m ≤ 10.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en la que el compuesto tiene un contenido de aluminio inferior a 10000 ppm.

4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la composición se ha irradiado con radiación ionizante en una cantidad de al menos 6 kGy, o al menos 8 kGy, o al menos 10 kGy.

5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la goma de xantano está presente en una cantidad no superior a un 2 % en peso basándose en el peso de la composición.

6. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el componente (iii) está presente en una cantidad no superior a un 2 % en peso basándose en el peso de la composición.

7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la goma de xantano y el componente (iii) están presentes en una proporción de 2:1 a 1:2, o están presentes en una proporción de aproximadamente 1:1.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 en la que la composición comprende al menos polivinil pirrolidina, y opcionalmente la composición se ha irradiado con radiación ionizante en una cantidad de al menos 8 kGy.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8 en la que la composición comprende (ii) goma de xantano y

(iii) polivinil pirrolidona, en la que la goma de xantano y la polivinil pirrolidona están presentes en una proporción de aproximadamente 2:1.

10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 en la que la composición comprende al menos goma de algarrobo, y opcionalmente la composición se ha irradiado con radiación ionizante en una cantidad de al menos 6 kGy.

11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10 en la que la composición comprende (ii) goma de xantano y (iii) goma de algarrobo, en la que la goma de xantano y la goma de algarrobo están presentes en una proporción de aproximadamente 1:1.

12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 en la que la composición comprende al menos metil celulosa, y opcionalmente la composición se ha irradiado con radiación ionizante en una cantidad de al menos 10 kGy.

13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12 en la que la composición comprende (ii) goma de xantano y (iii) metil celulosa, en la que la goma de xantano y la metil celulosa están presentes en una proporción de aproximadamente 1:1.

14. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la composición es una composición farmacéutica y opcionalmente comprende de forma adicional (iv) uno o más adyuvantes, excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

15. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso como un medicamento, opcionalmente para unión a fosfato, o para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia.