Métodos de regeneración celular post-infarto agudo de miocardio.

La presente invención describe el uso de plasma aislado de muestras de sangre del seno coronario de pacientes que han sufrido una patología cardiaca, preferentemente un infarto agudo de miocardio para estimular la supervivencia, regeneración y/o reparación del órgano dañado. Además, la presente invención también describe el uso de dicho plasma aislado para la obtención de factores de crecimiento y/o para la elaboración de una composición farmacéutica que comprenda dicho plasma destinada a estimular la supervivencia, regeneración y/o reparación de órganos, específicamente del corazón. En la presente invención también se describe un método de tratamiento de pacientes aquejados de enfermedad cardiaca que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprenda plasma aislado del seno coronario de pacientes que padecen dicha enfermedad cardiaca.

Métodos de regeneración celular post-infarto agudo de miocardio

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a métodos específicos de regeneración celular, tisular y de órganos, especialmente el corazón, tras sufrir los pacientes una patología cardiaca, preferentemente un infarto agudo de miocardio. Dichos métodos están basados en el uso de plasma aislado del seno coronario de pacientes que han sufrido dicho infarto agudo de miocardio.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Los infartos agudos de miocardio (IAM) son una de las principales causas de muerte en todo el mundo. Son producidos por un riego sanguíneo insuficiente del corazón producido por una oclusión u obstrucción en los vasos sanguíneos coronarios. La isquemia o suministro deficiente de oxígeno que resulta de tal obstrucción produce la angina de pecho, que si se recanaliza precozmente no produce muerte del tejido cardíaco, mientras que si se mantiene esta anoxia se produce la lesión del corazón y finalmente la necrosis, es decir, el infarto. El IAM afecta a la función del corazón y, particularmente, a su electrofisiología dando como resultado la fibrilación ventricular o la taquicardia, que pueden provocar una mayor isquemia y un infarto más extenso y conllevar finalmente una muerte súbita cardiaca.

La isquemia que acompaña al IAM tiene como consecuencia la necrosis cardiaca de la zona infartada del corazón. El propio organismo, para reparar dicha necrosis cardiaca, comienza un proceso de remodelación vascular que incluye procesos de angiogénesis, liberando al torrente circulatorio gran cantidad de factores inductores de proliferación y quimioatrayentes que estimulan la migración de las células madre residentes en el corazón hacia la zona dañada y, además, estimula su multiplicación y diferenciación en músculo cardiaco y microvasculatura coronaria. Dicho procedimiento angiogénico es llevado a cabo principalmente por inductores de proliferación como: el factor inducible por hipoxia (HIF-1) , el factor estimulante de granulocitos (G–CSF) (Engelmann MG et a 2006, J Am Coll Cardiol. Oct 17;48 (8) :1712-21., Lapidot T et al, Blood. 2005 Sep 15;106 (6) :1901-10. May 12) , el factor de crecimiento placentario (P1GF) y sus receptores (Khurana 2005, Circulación 111: 2828-2836) , diferentes miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-1) y sus receptores (van Laake 2006, circulación, 114:2288 - 2297 de ALK; Bobik 2006, Biol 26 del florero de Arterioscler Thromb: 1712-1720; Bertolino 2005, tórax suplementa 128: 585-590) , el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) , y factores de crecimiento angiogénicos, tales como el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) , el factor derivado del estroma (SDF-1) , el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) , (Hiasa K et al 2004 Circulation 109: 2454-2461; Dar A et al, 2006, Exp Hematol. Aug; 34 (8) :967-75) , además de citoquinas y metaloproteinasas de matriz, que han sido también descritas como potentes factores angiogénicos (Nyberg F, 1990. FEBS Lett. 1990 Jul 2;267 (1) :75-7) .

Las investigaciones de nuevas terapias en pacientes con infarto agudo de miocardio tratan de alcanzar la regeneración intrínseca de los cardiomiocitos para reparar los daños producidos por el infarto, así como en identificar los diferentes factores de crecimiento también implicados en dicha regeneración como una posible solución para la regeneración del corazón tras un IAM. En este sentido, uno de los tratamientos más utilizados, hasta la fecha, en el estado de la técnica, para reparar los daños producidos por el IAM es el transplante de cardiomiocitos o de células progenitoras, ya sean pluripotentes o multipotentes, es decir, aquellas células con capacidad intrínseca de diferenciarse a cardiomiocito y que son capaces de anclarse, implantarse (engraftment) ó fusionarse con el tejido preexistente sin ocasionar cambios en el control eléctrico del corazón, o arritmias ventriculares. Los principales problemas que presenta este tipo de tratamiento es que no se ha conseguido estandarizar un método específico para el transplante de dichos cardiomiocitos o células progenitoras ya que en los diferentes estudios existentes en el estado de la técnica, tanto el modo, como el número y como la capacidad de implantación de dichas células es muy heterogénea (Leone AM et al. From bone marrow to the arterial wall: the ongoing tale of endothelial progenitor cells. Eur Heart J. 2009 Apr; 30 (8) :890-9) .

Además, existen estudios que demuestran que la implantación de células progenitoras, que pueden dar lugar a cardiomiocitos, por vía periférica, hace que la mayoría de dichas células no sean viables, o acaben acumulándose en el bazo o en órganos reservorios, como los pulmones, e incluso cuando dichas células han sido implantadas directamente en el músculo cardiaco tampoco se ha llegado a una normalización o estandarización en cuanto al número de células que deben implantarse, el vehículo en el que están inmersas para realizar la implantación de las mismas o incluso el lugar del implante o el momento después de sufrir el IAM (M. Hristov et al. Intracoronar y infusion of autologous bone marrow cells and left ventricular function after acute myocardial infarction: a meta-analysis. J. Cell. Mol. Med. Vol 10, No 3, 2006 pp; Abdel-Latif A, et al., Adult bone marrow-derived cells for cardiac repair: a systematic review and metaanalysis. Arch Intern Med. 2007 May 28;167 (10) :989-97; Yousef M et al., The BALANCE Study: clinical benefit and longterm outcome after intracoronar y autologous bone marrow cell transplantation in patients with acute myocardial infarction. Journal of the American College of Cardiology2009; 53 (24) :2262-9) . Otros ensayos llevados a cabo también con células progenitoras procedentes de muestras de sangre periférica extraída de pacientes que han sufrido un IAM y que poseen el marcador CXCR4, que le permite el anclaje al tejido, tampoco han mostrado mejorías en los pacientes (Tendera M, et al. Intracoronar y infusion of bone marrow-derived selected CD34+CXCR4+ cells and non-selected

mononuclear cells in patients with acute STEMI and reduced left ventricular ejection fraction: results of randomized, multicentre Myocardial Regeneration by Intracoronar y Infusion of Selected Population of Stem Cells in Acute Myocardial Infarction (REGENT) Trial. European Heart Journal. 2009; 30 (11) :1313-21) .

Otra de las terapias utilizadas actualmente en el estado de la técnica para la regeneración de los daños producidos en los pacientes post-IAM es el tratamiento combinado de factores estimulantes de la proliferación junto con células progenitoras. En este sentido, en el ensayo clínico MAGIC trial se administró a los pacientes el factor de proliferación G-CSF junto con células derivadas de la médula ósea aisladas de muestras de sangre periférica obtenida de dichos pacientes. Los resultados pusieron de manifiesto que a pesar de la mejora de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, es decir, de la capacidad de eyeccionar sangre al torrente sanguíneo, que presentaban los pacientes tratados con dicha terapia, se observó que se producía una seria restenosis del stent implantado. Es decir, las células implantadas recubrían al stent obstruyendo e impidiendo el flujo sanguíneo, por lo que dicha terapia tampoco es aconsejable para el tratamiento de pacientes que han sufrido un IAM (Kang HJ et al., Effects of intracoronar y infusion of peripheral blood stem-cells mobilised with granulocyte-colony stimulating factor on left ventricular systolic function and restenosis after coronar y stenting in myocardial infarction:the MAGIC cell randomised clinical trial. Lancet. 2004; 363 (9411) :751-6) .

Por lo tanto, hasta la fecha, no se ha encontrado un tratamiento estandarizado capaz de inducir la regeneración del miocardio dañado tras un IAM, ya sea mediante transplante directo de células progenitoras o mediante la implantación de factores inductores de proliferación o crecimiento. Existen estudios clínicos que demuestran que el tratamiento con el factor de proliferación G-CSF, puede mejorar la regeneración del miocardio de dichos pacientes, pero aún no se ha obtenido un tratamiento estandarizado para los mismos (Ellis SG, et al. Granulocyte colony stimulating factor in patients with large acute myocardial infarction: results of a pilot dose-escalation randomized trial. American Heart Journal.2006; 152 (6) :1051 e9-14; Takano H, et al., Feasibility and safety of granulocyte colony-stimulating factor treatment in patients... [Seguir leyendo]

1. Uso del plasma aislado del seno coronario de pacientes que padecen enfermedad cardiaca como medicamento.

2. Uso del plasma aislado del seno coronario de pacientes que padecen enfermedad cardiaca para la obtención de una composición farmacéutica destinada a estimular la supervivencia, reparación y/o regeneración de órganos y/o tejidos. 3. Uso del plasma aislado del seno coronario de pacientes que padecen enfermedad cardiaca para la obtención de

factores de crecimiento y/o quimiotácticos destinados a estimular la supervivencia, reparación y/o regeneración de

órganos y/o tejidos. 4. Uso del plasma aislado del seno coronario de pacientes que padecen enfermedad cardiaca como vehículo para células progenitoras destinadas a estimular la supervivencia, reparación y/o regeneración de órganos y/o tejidos.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado por que la enfermedad cardiaca es preferentemente infarto agudo de miocardio.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado por que el órgano es el corazón. 7. Uso según las reivindicaciones 4 a 6 caracterizado por que las células progenitoras se seleccionan de entre cualquiera de la lista: HSC, EPC, MSC, BMDC, HUVEC, ESC, KDR+ y/o iPS o combinaciones de las mismas.

8. Composición que comprende plasma aislado del seno coronario de pacientes que padecen enfermedad cardiaca. 9- Composición según la reivindicación 8 que es una composición farmacéutica. 10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, que además comprende excipientes

farmacéuticamente aceptables. 11. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, que además comprende células progenitoras. 12. Composición según la reivindicación 11, donde las células progenitoras se seleccionan de entre cualquiera de la

lista: HSC, EPC, MSC, BMDC, HUVEC, ESC, KDR+ y/o iPS o combinaciones de las mismas.

13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12 para su uso en estimular la supervivencia, reparación y/o regeneración de órganos y/o tejidos. 14. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12 para la conservación de órganos extraídos extra

corpóreamente. 15. Método in vitro para estimular la supervivencia, reparación y/o regeneración de órganos extraídos extracorpóreamente caracterizado por la aplicación de plasma aislado del seno coronario de pacientes que padecen

enfermedad cardiaca o de una composición que comprenda dicho plasma, según se define en las reivindicaciones 8 a 12, a dichos órganos. 16. Método según la reivindicación 15 caracterizado por que la enfermedad cardiaca es infarto agudo de miocardio. 17. Método según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16 caracterizado por que el órgano es el corazón.

Figura 1

A

B Figura 2