Inventos patentados en España.

Inventos patentados en España.

Inventos patentados en España en los últimos 80 años. Clasificación Internacional de Patentes CIP 2013.

MÉTODOS PARA PURIFICAR TRANS-(-)-DELTA9-TETRAHIDROCANNABINOL Y TRANS-(+)-DELTA9-TETRAHIDROCANNABINOL.

Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen:

Método para preparar una composición de trans-(-)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol, que comprende: permitir que una composición que comprende

(±)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol y un disolvente de elución se separen en una fase estacionaria quiral para proporcionar una composición de trans-(-)-Δ 9 ­ tetrahidrocannabinol, o una composición de trans-(+)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol, que comprende: permitir que una composición que comprende (±)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol y un disolvente de elución se separen en una fase estacionaria quiral para proporcionar una composición de trans-(+)-Δ 9 ­ tetrahidrocannabinol, en donde el (±)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol se obtiene a partir de (±)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol cristalino, y en donde el (±)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol cristalino se obtiene dejando que trans-(-)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol cristalicen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol cristalino, en donde la primera composición se obtuvo: (a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene el trans-(-)Δ 9 -tetrahidrocannabinol y/o el trans-(+)-Δ 9 ­ tetrahidrocannabinol; (b) separando el trans-(-)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol y/o el trans-(+)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y (c) formando una primera composición que comprende el trans-(+)-Δ 9 -tetrahidrocannabinol, trans-(-)-Δ 9 ­ tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar.

Solicitante: EURO-CELTIQUE S.A..

Nacionalidad solicitante: Luxemburgo.

Dirección: 2, AVENUE CHARLES DE GAULLE 1653 LUXEMBOURG LUXEMBURGO.

Inventor/es: RUKHMAN, IGOR, PERTSIKOV, BORIS, GUTMAN, ARIE, L., TISHIN, BORIS, NISNEVICH,Gennady,A, ETINGER,Marina, FEDOTEV,Irina, KHANOLKAR,Ram.

Fecha de Publicación de la Concesión: 30 de Junio de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 18 de Noviembre de 2005.

Clasificación Internacional de Patentes: C07D311/80 (...Dibenzopiranos; Dibenzopiranos hidrogenados [2]).

Clasificación PCT: A61P3/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular 7/00) [7]), A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) [7]), A61P1/08 (.para las náuseas, cinetosis o vértigos; Antieméticos [7]), A61K31/353 (.....3,4-Dihidrobenzopiranos , p.ej. cromano, catequina [7]), C07D311/80 (...Dibenzopiranos; Dibenzopiranos hidrogenados [2]).

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

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Descripción:

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a métodos para purificar trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol o trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol; composiciones que comprenden formas purificadas de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol o trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol; y se consideran también métodos para tratar o prevenir una condición tal como dolor, emesis, pérdida de apetito o pérdida de peso, que comprenden la administración de una forma purificada de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol a un paciente que lo necesite.

2. Antecedentes de la invención

El (-)-6a,10a-Trans-Δ9-tetrahidrocannabinol (“(-)-Δ9-THC”) es responsable principalmente de los efectos antieméticos asociados al cannabis (S.E. Sallen et al., N. Engl. J. Med. 302:135 (1980); A.E. Chang et al., Cancer 47:1746 (1981); y D. S. Poster et al., J. Am. Med. Asso. 245:2047 (1981)). Se ha informado de que tanto el trans-(-)Δ9-THC como el trans-(+)-Δ9-THC, los enantiómeros trans-(-)- y trans-(+)-, respectivamente, del (±)-Δ9-THC, son útiles para el tratamiento del dolor, informándose de que el trans-(-)-Δ9-THC es más potente que el trans-(+)-Δ9-THC (véase, por ejemplo, G. Jones et al., Biochem. Pharmacol. 23:439 (1974); S.H. Roth, Can. J. Physiol. Pharmacol.

56:968 (1978); B.R. Martin et al., Life Sciences 29:565 (1981); M. Reichman et al., Mol. Pharmacol. 34:823 (1988); y

M. Reichman et al., Mol. Pharmacol. 40:547 (1991)). Se ha informado de que el trans-(-)-Δ9-THC es útil como antiemético para aliviar náuseas y vómitos en pacientes que reciben quimioterapia contra el cáncer y para estimular el aumento de peso en pacientes que padecen infección por VIH sintomática (véase la patente U.S. n.º 6.703.418 B2 de Plasse). Actualmente, Unimed Pharmaceuticals, Inc. vende como Marinol®, en dosis de 2,5, 5, y 10 mg, una formulación encapsulada de trans-(-)-Δ9-THC sintético (“dronabinol”) en aceite de sésamo.

El trans-(-)-Δ9-THC se puede extraer del hachís (véase, Y. Gaoni et al., J. Am. Chem. Soc. 93:217 (1971); y la patente U.S. n.º 6.365.416B1 de Elsohly et al.). Sin embargo, la concentración de trans-(-)-Δ9-THC en hachís va desde aproximadamente solo entre el 1 y el 5% dependiendo de la fuente y, aún después de la extracción, el trans-()-Δ9-THC se debe separar de otras impurezas tales como isómeros cannabinoides.

R.F. Turk et al., J. Pharm. Pharmac. 23:190-195 (1971) describen un método para aislar trans-(-)-Δ9-THC de la marihuana, pero el producto contenía una cantidad indeterminada de precursores carboxílicos de THC.

Los párrafos siguientes se refieren a métodos conocidos que pretenden producir trans-(-)-Δ9-THC o

(±)-Δ9-THC: La patente U.S. n.º 3.560.528 de Petrizilka describe la reacción de (+)-p-menta-2,8-dien-1-ol con olivetol en presencia de ácido p-toluensulfónico monohidrato (“PTSAH2O”) o ácido trifluoroacético en benceno en reflujo para proporcionar (-)-Δ8-THC, el cual se puede convertir en trans-(-)-Δ9-THC mediante la adición de HCl seguida por una deshidrocloración (véase J. Am. Chem. Soc. 89:4553 (1967), de Y. Mechoulam et al.; y J. Am. Chem. Soc. 94:6159 (1972), de R. Mechoulam et. al.). La patente U.S. n.º 4.025.516 de Razdan et al. describe la reacción de una mezcla de cis/trans-(+)-p-menta2,8-dien-1-ol con olivetol en un disolvente orgánico inerte en presencia de un exceso de un agente deshidratante no alcalino y un catalizador ácido para formar trans(-)-Δ9-THC; esta patente describe también la reacción de (-)-cannabidiol (“(-)-CBD”) o (-)-CBD anormal (“(-)-abn-CBD”) con un ácido de Lewis tal como trifluoruro de boro eterdietílico (“BF3·Et2O”) en un disolvente inerte bajo condiciones anhidras para formar trans(-)-Δ9-THC.

R. K. Razdan et al., J. Am. Chem. Soc. 96:5860 (1974), describen la reacción de una mezcla de cis/trans-(+) pmenta-2,8-dien-1-ol con olivetol en presencia de BF3Et2O al 1 %, cloruro de metileno y sulfato de magnesio anhidro para formar trans-(-)-Δ9-THC. La patente U.S. n.º 4.381.399 de Olsen et al. describe un método para separar trans-(-)-Δ9-THC de una mezcla sintética cruda, comprendiendo dicho método la esterificación de la mezcla cruda, el aislamiento del éster resultante de trans-(-)-Δ9-THC, la hidrólisis del éster, y la destilación de trans-(-)-Δ9-THC a presión reducida.

K.E. Fahrenholtz et al., J. Am. Chem. Soc. 89:5934-5941 (1967) describe la hidrólisis de (±)-1-mnitrobencenosulfonato-6a,10a-trans-Δ9-tetrahidrocannabinol con NaOH en metanol acuoso para proporcionar (±)-Δ9-THC, que posteriormente se cristalizó a partir de hexano.

E.G. Taylor et al., J. Am. Chem. Soc. 88:367 (1966) describe la reacción de citral con olivetol en etanol acidificado para formar (±)-Δ9-THC con un rendimiento de aproximadamente el 35%.

S. L. Levin et al., J. Chromatogr. A 654:53-64 (1993) describe un método para resolver trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC a partir de una composición que comprende cantidades equimolares del enantiómero trans-()- y (+)- . A pesar de los métodos descritos, sigue existiendo la necesidad de métodos mejorados para la producción de trans-(-)-Δ9-THC en forma pura o sustancialmente pura. La mención de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no es una admisión de que dicha referencia constituya técnica anterior con respecto a la solicitud.

3. Resumen de la Invención

La invención se refiere a métodos para preparar una composición que comprende trans-(-)-Δ9-THC o trans(+)-Δ9-THC.

En una realización, la invención se refiere a un método para preparar una composición que comprende por lo menos aproximadamente un 98% en peso de trans-(-)-Δ9-THC basándose en la cantidad total de cannabinoides.

La invención se refiere también a métodos para preparar una composición que comprende por lo menos aproximadamente un 98% en peso de trans-(+)-Δ9-THC basándose en la cantidad total de cannabinoides.

En particular, la invención se refiere a un método para preparar una composición de trans-(-)-Δ9

tetrahidrocannabinol, que comprende: permitir que una composición que comprende (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol y un disolvente de elución se separen en una fase estacionaria quiral para proporcionar una composición de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol, o una composición de trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, que comprende:

permitir que una composición que comprende (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol y un disolvente de elución se separen en una fase estacionaria quiral para proporcionar una composición de trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, en donde el (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol se obtiene a partir de (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, y en donde el (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino se obtiene dejando que trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalicen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, en donde la primera composición se obtuvo:

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y/o el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol;

(b) separando el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y/o el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) formando una primera composición que comprende el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, trans-(-)-Δ9tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar.

La invención se refiere además a un método para elaborar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, que

comprende: permitir que trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalicen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, en donde la primera composición se obtuvo:

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol;

(b) separando el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) formando una primera composición que comprende el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la etapa (b), trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar.

La invención se refiere además a un método para elaborar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, que

comprende: permitir que trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalicen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, en donde la primera composición se obtuvo:

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol;

(b) separando el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) formando una primera composición que comprende el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol de la etapa (b), y un disolvente orgánico no polar.

La invención se refiere además a un método para elaborar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, que

comprende: permitir que trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalicen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, en donde la primera composición se obtuvo:

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol;

(b) separando el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) haciendo entrar en contacto el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la etapa (b) con trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol y un disolvente orgánico no polar para formar la primera composición; o

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase

alcohólico-cáustica que contiene trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol; 5 (b) separando el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) haciendo entrar en contacto el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la etapa (b) con trans-(-)-Δ9tetrahidrocannabinol y un disolvente orgánico no polar para formar la primera composición.

La presente invención se puede comprender más completamente en referencia a la siguiente descripción 10 detallada y los ejemplos ilustrativos, que ejemplifican realizaciones no limitativas de la invención.

4. Descripción detallada de la invención

4.1. Definiciones

15 [0014] Tal como se usa en el presente documento, el término genérico “Δ9-THC” se refiere a trans-(-)-Δ9-THC, trans(+)-Δ9-THC, (±)-Δ9-THC, o cualquier mezcla de los mismos.

El trans-(-)-Δ9-THC tiene la estructura de fórmula (1a):

**(Ver fórmula)**

20 El trans-(+)-Δ9-THC tiene la estructura de (1b):

**(Ver fórmula)**

Tal como se usa en el presente documento, el término genérico “Δ8-THC” se refiere a (-)-Δ8-THC, (+)-Δ8-THC, (±)-Δ8THC, o cualquier mezcla de los mismos. El (-)-Δ8-THC tiene la estructura de fórmula (2a):

**(Ver fórmula)**

El (+)-Δ8-THC tiene la estructura de (2b):

**(Ver fórmula)**

Tal como se usa en el presente documento, el término genérico “CBD” se refiere a (-)-CBD, (+)-CBD, (±)-CBD, o cualquier mezcla de los mismos. El (-)-CBD tiene la estructura de fórmula (3a):

**(Ver fórmula)**

El (+)-CBD tiene la estructura de fórmula (3b):

**(Ver fórmula)**

Tal como se usa en el presente documento, el término genérico “CBD-bis-1,3-(3,5-dinitrobenzoato)” se refiere a (-)CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato), (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato), (±)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato), o cualquier mezcla de los mismos. El (-)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato) tiene la estructura de fórmula (4a):

**(Ver fórmula)**

donde R es -C(O)(3,5-C6H3(NO2)2). El (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato) tiene la estructura de fórmula (4b):

**(Ver fórmula)**

donde R es -C(O)(3,5-C6H3(NO2)2). [0016] Tal como se usa en el presente documento, el término genérico “ácido trans-Δ9-THC carboxílico” se refiere a

ácido trans-(-)Δ9-THC carboxílico, ácido trans-(+)-Δ9-THC carboxílico, ácido trans-(±)-Δ9-THC carboxílico, o cualquier mezcla de los mismos. El ácido trans-(-)-Δ9-THC carboxílico tiene la estructura de fórmula (5a):

**(Ver fórmula)**

El ácido trans-(+)-Δ9-THC carboxílico tiene la estructura de fórmula (5b):

**(Ver fórmula)**

5 El término “haluro” se refiere a fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. El término “-halo” significa -F, -Cl, -Br ó -I. El término “-(C1-C4)alquilo” significa un hidrocarburo ramificado o de cadena lineal saturado que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono. Entre los (C1-C4)alquilos de cadena lineal saturados representativos se encuentran -metilo, etilo, -n-propilo, y -n-butilo. Entre los -(C1-C4)alquilos ramificados saturados representativos se encuentran isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, y -tert butilo. La expresión “disolvente orgánico anhidro”, a no ser que se defina de otra manera en el presente documento, significa un disolvente orgánico que tiene una cantidad de agua que es menor que aproximadamente el 0,01 % en peso de la cantidad total de agua y disolvente orgánico. [0017] El término “cannabinoides” se refiere a Δ9-THC que incluye trans-Δ9-THC y cis-Δ9-THC; isómeros estructurales del Δ9-THC que tienen una fórmula molecular C21H30O2, incluyendo Δ8-THC, (-)-Δ8-iso-THC, y (+)-Δ8iso-THC; cannabinol e isómeros estructurales de cannabinol que tienen una fórmula molecular de C21H28O2; ácido Δ9-THC-carboxílico; precursores del Δ9-THC que incluyen CBD, abn-CBD, (+)-abn-CBD, olivetol, (+)-p-menta-2,8dien-1-ol y (-)-p-menta-2,8-dien-1-ol; sales de los mismos y derivados de los mismos incluyendo ácidos, éteres, ésteres y aminas.

A no ser que en el presente documento se especifique lo contrario, la expresión “impurezas cannabinoides” significa cannabinoides diferentes a trans-(-)-Δ9THC o trans-(+)-Δ9-THC. [0019] A no ser que se especifique lo contrario en el presente documento, la expresión genérica “ácido Δ9-THCcarboxílico” significa ácido (-)-Δ9-THC-carboxílico, ácido (+)-Δ9-THC-carboxílico, o ácido (±)-THC-carboxílico.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión “(±)-Δ9-THC cristalino” significa una forma sólida del Δ9-THC, que comprende cantidades aproximdamente equimolares de trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC y que tiene una cantidad de trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC que es por lo menos aproximadamente el 95 % en peso sobre la base del peso total de cannabinoides. Tal como se usa en el presente documento, el término “paciente” significa un animal tal como una vaca, un caballo, una oveja, un cerdo, un pollo, un pavo, una codorniz, un gato, un perro, un ratón, una rata, un conejo, una cobaya, y es más preferentemente un mamífero, y de la forma más preferente un humano.

4.2. Métodos para Purificar trans-(-)-Δ9-THC

De acuerdo a lo indicado anteriormente, la presente invención se refiere a métodos para elaborar composiciones que comprenden por lo menos aproximadamente un 98% en peso de trans-(-)-Δ9-THC o trans-(+)-Δ9THC basándose en la cantidad total de cannabinoides.

Dicho método comprende permitir que una composición que comprende (±)-Δ9-THC y un disolvente de elución se separen en una fase quiral estacionaria, para proporcionar una composición de trans-(-)-Δ9-THC o trans(+)-Δ9-THC, en donde el (±)-Δ9-THC se obtiene a partir de (±)-Δ9-THC cristalino. Sin entrar en disquisiciones teóricas, los Solicitantes creen que las impurezas cannabinoides típicamente presentes en composiciones de Δ9THC se eliminan sustancialmente, cuando no de forma completa, cuando se permite que el trans-(-)-Δ9-THC y el trans-(+)-Δ9-THC formen (±)-Δ9-THC cristalino. Una reolución posterior del (±)-Δ9-THC obtenido a partir de (±)-Δ9THC cristalino con un disolvente de elución, en una fase quiral estacionaria, proporciona una composición que comprende por lo menos aproximadamente un 98% en peso de trans-(-)-Δ9-THC o trans-(+)-Δ9-THC, basándose en la cantidad total de cannabinoides.

El método según la presente invención para preparar una composición que comprende trans-(-)-Δ9-THC,

comprende: permitir que una composición que comprende (±)-Δ9-THC y un disolvente de elución se separen en una fase quiral estacionaria, para proporcionar una composición de trans-(-)-Δ9-THC, en donde el (±)-Δ9-THC se obtiene a partir de (±)-Δ9-THC cristalino. El método según la presente invención para preparar una composición que comprende trans-(+)-Δ9-THC, comprende: permitir que una composición que comprende (±)-Δ9-THC y un disolvente de elución se separen en una fase quiral estacionaria, para proporcionar una composición de trans-(+)-Δ9-THC, en donde el (±)-Δ9-THC se obtiene a partir de (±)-Δ9-THC cristalino.

El (±)-Δ9-THC cristalino útil en la presente invención se puede obtener por cristalización a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9-THC, trans-(+)-Δ9-THC, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-THC cristalino según se describe posteriormente en la Sección 4.3.

En particular, el método según la presente invención para preparar una composición de trans(-)-Δ9-THC, comprende:

permitir que una composición que comprende (±)-Δ9-THC y un disolvente de elución se separen en una fase quiral estacionaria para proporcionar una composición de trans-(-)-Δ9-THC que comprende por lo menos aproximadamente un 98 % en peso de trans-(-)-Δ9-THC sobre la base de la cantidad total de trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC; en donde el (±)-Δ9-THC se obtuvo permitiendo que trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC cristalizasen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9-THC, trans-(+)-Δ9-THC, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-THC cristalino y una fase líquida.

En particular, el método según la presente invención para preparar una composición de trans-(+)-Δ9-THC, comprende:

permitir que una composición que comprende (±)-Δ9-THC y un disolvente de elución se separen en una fase quiral estacionaria para proporcionar una composición de trans-(+)-Δ9-THC que comprende por lo menos aproximadamente un 98 % en peso de trans-(+)-Δ9-THC sobre la base de la cantidad total de trans-(+)-Δ9-THC y trans-(-)-Δ9-THC; en donde el (±)-Δ9-THC se obtuvo permitiendo que trans(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC cristalizasen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9-THC, trans-(+)-Δ9-THC, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-THC cristalino y una fase líquida.

Mediante métodos descritos en la Sección 4.3 se pueden obtener composiciones que comprenden trans-(-)Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC útiles para obtener (±)-Δ9-THC cristalino.

4.3. Etapa de Cristalización

De acuerdo con lo indicado anteriormente, puede obtenerse (±)-Δ9-THC cristalino al permitir que trans-(-)-Δ9THC y trans-(+)-Δ9-THC cristalicen a partir de una composición que comprende trans-(-)-Δ9-THC, trans-(+)-Δ9-THC y un disolvente orgánico no polar (la “Etapa de Cristalización”) para proporcionar (±)-Δ9-THC cristalino y una fase líquida. Pueden obtenerse según se describe en el presente documento composiciones que comprenden trans-()-Δ9-THC, trans-(+)-Δ9-THC y un disolvente orgánico no polar útil para la Etapa de Cristalización.

Por ejemplo, se puede obtener (±)-Δ9-THC cristalino por el contacto de una cantidad adecuada de trans-(-)Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC con un disolvente orgánico no polar. El orden y la velocidad de adición del trans-(-)-Δ9THC, el trans-(+)-Δ9-THC y el disolvente orgánico no polar no es crítico y se puede llevar a cabo secuencialmente o sustancialmente de forma simultánea. Como ejemplo, trans-(-)-Δ9-THC, opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico no polar, y trans-(+)-Δ9-THC, opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico no polar, se pueden adicionar a un disolvente orgánico no polar. Asimismo, se pueden mezclar trans-(+)-Δ9-THC en presencia de un disolvente orgánico no polar y trans-(-)-Δ9-THC en presencia de un disolvente orgánico no polar.

Se puede obtener trans-(-)-Δ9-THC a partir de productos naturales o por métodos de síntesis. En una realización, se obtiene trans-(-)-Δ9-THC a partir de un producto natural tal como, por ejemplo, hachís o marihuana (véase Y. Gaoni et al., J. Am. Chem. Soc. 93:217 (1971); y la patente U.S. n.º 6.365.416 B1 de Elsohly et al.).

También se puede obtener trans-(-)-Δ9-THC por métodos de síntesis conocidos que incluyen la reacción de mezcla cis/trans de (+)-p-menta-2,8-dien-1-ol con olivetol en presencia de un catalizador ácido tal como ácido paratoluensulfónico y un agente deshidratante (véase la patente U.S. n.º 3.560.528 de Petrizilka y la patente U.S. n.º

4.025.516 de Razdan et al.); la reacción de (-)-CBD con un ácido de Lewis tal como BF3·Et2O en un disolvente inerte bajo condiciones anhidras (véase la patente U.S. n.º 4.025.516 de Razdan et al.; y la publicación internacional n.º WO 03/070506); o la reacción de (-)-Δ8-THC con HCl seguida por una deshidrocloración (véase Y. Mechoulam et al.,

J. Am. Chem. Soc. 89:4553 (1967); y R. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 94:6159 (1972)). Alternativamente, se puede obtener trans-(-)-Δ9-THC por métodos descritos en la Sección 5.

El trans-(+)-Δ9-THC, del cual no se concoce su existencia en la naturaleza, se puede elaborar por métodos de síntesis conocidos incluyendo la reacción de (+)-Δ8-THC con HCl seguida por una deshidrocloración (véase R. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 94:6159 (1972). Alternativamente, se puede obtener trans-(+)-Δ9-THC por los métodos descritos en la Sección 5. En una realización, se “recicla” trans-(+)-Δ9-THC utilizado en la Etapa de Cristalización a partir de una resolución previa de (±)-Δ9-THC en una fase quiral estacionaria según se describe en la Sección 4.4.

También se pueden obtener trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC como una mezcla de enantiómeros por un método de síntesis directo. Cuando se utiliza un método de síntesis, la relación de trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9THC puede variar dependiendo de la pureza óptica de los reactivos y el proceso de síntesis. En una realización, se obtienen trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC en cantidades aproximadamente equimolares mediante una ruta de síntesis utilizando reactivos racémicos.

Métodos para preparar trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC por una ruta de síntesis directa incluyen la reacción de citral y olivetol en presencia de un ácido de Lewis (véase R. Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc. 94:6159 (1972)) o la hidrólisis de (±)-1-m-nitrobencenosulfoanato-6a,10a-trans-Δ9-THC con NaOH en metanol acuoso (K.E. Fahrenholtz et al., J. Am. Chem. Soc. 89:5934-5941 (1967)). Alternativamente, se puede obtener (±)-Δ9-THC por métodos descritos en la Sección 5.

El trans-(-)-Δ9-THC y el trans-(+)-Δ9-THC también se pueden obtener a partir de derivados de trans-(-)-Δ9THC y trans-(+)-Δ9-THC. Por ejemplo, una mezcla de trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC se puede hacer reaccionar con un grupo protector de fenol tal como m-nitrobencenosulfonato y se puede cristalizar para proporcionar 2-mnitrobencenosulfonato-(±)-Δ9-THC (véase la patente U.S. n.º 3.507.885 de Fahrenholtz; y K.E. Fahrenholtz et al., J. Am. Chem. Soc. 89:5934-5491 (1967))). El 2-m-nitrobencenosulfonato-(±)-Δ9-THC puede entonces desprotegerse, y la composición resultante que comprende trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC se puede purificar según la presente invención.

La relación de trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC que se utiliza en la Etapa de Cristalización puede variar. En una realización, el trans-(-)-Δ9-THC se encuentra presente en una cantidad de entre 0,75 y 1,25 equivalentes molares por equivalente molar de trans-(+)-Δ9-THC. En otra realización, el trans-(-)-Δ9-THC se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente entre 0,9 y 1,1 equivalentes molares por equivalente molar de trans-(+)-Δ9THC. En otra realización, el trans-(-)-Δ9-THC se encuentra presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,95 y aproximadamente 1,05 equivalentes molares por equivalente molar de trans-(+)-Δ9-THC. Y en otra realización, el trans-(-)-Δ9-THC se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 1 equivalente molar por equivalente molar de trans-(+)-Δ9-THC.

Ejemplos de disolventes orgánicos no polares que son útiles en la Etapa de Cristalización incluyen hidrocarburos(C4-C10) alifáticos tales como butano, pentano, hexano, heptano, octano, nonano, decano, incluyendo de hidrocarburos alifáticos de cadena lineal, hidrocarburos alifáticos ramificados e hidrocarburos alifáticos cíclicos, o cualquier mezcla de los mismos.

En una realización, el disolvente orgánico no polar usado en la Etapa de Cristalización es un heptano de cadena lineal o cadena ramificada. En otra realización, el disolvente orgánico no polar usado en la Etapa de Cristalización es un pentano, hexano, heptano, octano o isooctano. En otra realización, el disolvente orgánico no polar usado en la Etapa de Cristalización es n-heptano.

La cantidad del disolvente orgánico no polar usado en la Etapa de Cristalización puede variar y dependerá, en parte, de la cantidad y el tipo de impurezas cannabinoides y de la temperatura. Típicamente, el disolvente orgánico no polar está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una mezcla que tenga una concentración de Δ9-THC de entre aproximadamente el 1 % y aproximadamente el 95 %, preferentemente entre aproximadamente el 20 % y aproximadamente el 75 %, más preferentemente entre aproximadamente el 40 % y aproximadamente el 60 % en peso sobre la base de la cantidad total de Δ9-THC y el disolvente orgánico no polar.

La Etapa de Cristalización se lleva a cabo durante un tiempo y a una temperatura suficientes para proporcionar cristales de (±)-Δ9-THC. Un tiempo suficiente para cristalizar (±)-Δ9-THC está entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 200 horas; en otra realización, entre aproximadamente 5 horas y aproximadamente 150 horas; en otra realización, entre aproximadamente 25 horas y aproximadamente 100 horas; y en otra realización, entre aproximadamente 30 horas y aproximadamente 75 horas.

Típicamente, una temperatura suficiente para proporcionar (±)-Δ9-THC cristalino está entre aproximadamente -78 ºC y aproximadamente 100 ºC; en otra realización, entre aproximadamente -50 ºC y aproximadamente 25 ºC; en otra realización, entre aproximadamente -30 ºC y aproximadamente 0 ºC; y en otra realización, entre aproximadamente -25 ºC y aproximadamente -15 ºC.

En ciertas realizaciones, la Etapa de Cristalización se lleva a cabo a dos o más temperaturas. En una realización, la composición que comprende trans-(-)-Δ9-THC, trans-(+)-Δ9-THC y un disolvente orgánico no polar se prepara a una primera temperatura, por ejemplo, 20 ºC o superior. Sin entrar en disquisiciones teóricas, los solicitantes creen que la formación de la composición a una temperatura de 20 ºC o superior hace que aumente la solubilidad del trans-(-)-Δ9-THC y el trans-(+)-Δ9-THC en el disolvente orgánico no polar. A continuación, la temperatura de la mezcla se puede reducir a una segunda temperatura, por ejemplo, 0 ºC o inferior. Sin entrar en disquisiciones teóricas, los solicitantes creen que el mantenimiento de la mezcla a una temperatura de 0 ºC o menos reduce la solubilidad del (±)-Δ9-THC y promueve la cristalización. Opcionalmente, la temperatura de la mezcla se puede reducir de forma adicional a una tercera temperatura, por ejemplo, entre -20 y -15 ºC. Tal como se ha indicado anteriormente, se cree que dicha reducción de la temperatura potencia el proceso de cristalización del (±)Δ9-THC.

En una realización, trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC se disuelven en un disolvente orgánico no polar; la solución resultante se enfría a aproximadamente 0 ºC; la mezcla resultante se enfría adicionalmente a aproximadamente -15 ºC; y el (±)-Δ9-THC cristalino resultante se separa de la fase líquida.

En otra realización, la Etapa de Cristalización se lleva a cabo en presencia de un cristal semilla. Típicamente, el cristal semilla, cuando se use, se adiciona a la mezcla fría (por ejemplo, 0 ºC o inferior) que comprende trans-(-)Δ9-THC, trans-(+)-Δ9-THC y el disolvente orgánico no polar. En una realización, el cristal semilla es (±)-Δ9-THC.

El avance de la Etapa de Cristalización se puede monitorizar visualmente o usando técnicas analíticas convencionales, que incluyen, entre otras, cromatografía en capa fina (“TLC”), cromatografía líquida de alta resolución (“HPLC”), cromatografía de gases (“GC”), cromatografía gas-líquido (“GC”), espectroscopia infrarroja (“IR”), espectroscopia Raman (“Raman”) y espectroscopia de resonancia magnética nuclear (“NMR”) tal como 1H ó 13C NMR.

La Etapa de Cristalización se puede llevar a cabo a presión reducida, presión atmosférica o presión elevada. En una realización, la Etapa de Cristalización se lleva a cabo a presión atmosférica.

Se eliminan ciertas impurezas de las composiciones de trans-(-)-Δ9-THC y/o trans-(+)-Δ9-THC antes de llevar a cabo la Etapa de Cristalización. Entre los métodos para eliminar impurezas antes de llevar a cabo la Etapa de Cristalización según la presente invención extracción bajo condiciones básicas según se describe posteriormente. Según la presente invención, (+)-Δ9-THC, (-)-Δ9-THC, o (±)-Δ9-THC se hace entrar en contacto con base antes de llevar a cabo la Etapa de Cristalización.

La invención se refiere a un método para purificar trans-(+)-Δ9-THC, trans-(-)-Δ9-THC, o trans-(±)-Δ9-THC (el “Método de Purificación de Δ9-THC”), que comprende:

hacer entrar en contacto trans-(+)-Δ9-THC, trans-(-)-Δ9-THC o trans-(±)-Δ9-THC con un primer disolvente orgánico inmiscible en agua, un alcohol miscible en agua, agua, y un hidróxido de metal alcalino (la “Etapa de Contacto con Cáusticos”) para formar una mezcla bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica y (ii) una fase alcohólico-cáustica que comprende trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC.

Sin entrar en disquisiciones téoricas, se cree que la Etapa de Contacto con Cáusticos extrae impurezas de la fase alcohólico-cáustica que contiene Δ9-THC hacia la primera fase orgánica, impidiendo o evitando dichas impurezas que el (±)-Δ9-THC cristalice a partir de la composición que comprende el trans-(-)-Δ9-THC, el trans-(+)-Δ9THC, y el disolvente orgánico no polar.

La cantidad de hidróxido de metal alcalino usado en la Etapa de Contacto con Cáusticos está comprendida típicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1.000 equivalentes molares por equivalente molar de Δ9THC; en otra realización, la cantidad de hidróxido de metal alcalino está comprendida entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 equivalentes molares por equivalente molar de trans-Δ9-THC; y en otra realización, la cantidad de hidróxido de metal alcalino está comprendida entre aproximadamente 25 y aproximadamente 55 equivalentes molares por equivalente molar de trans-Δ9-THC.

Entre los ejemplos de alcoholes miscibles en agua útiles en la Etapa de Contacto con Cáusticos se incluyen metanol, etanol, isopropanol, o cualquier combinación de los mismos. En una realización, el alcohol miscible en agua es metanol.

La cantidad de alcohol miscible en agua usada en la Etapa de Contacto con Cáusticos está típicamente entre aproximadamente 1 parte y aproximadamente 100 partes en peso sobre la base del peso del hidróxido de metal alcalino; en otra realización, la cantidad de alcohol miscible en agua está entre aproximadamente 1 parte y aproximadamente 25 partes en peso sobre la base del peso del hidróxido de metal alcalino; y en otra realización, la cantidad de alcohol miscible en agua está entre aproximadamente 5 partes y aproximadamente 10 partes en peso sobre la base del peso del hidróxido de metal alcalino.

Entre los ejemplos de primeros disolventes orgánicos inmiscibles en agua, útiles en la Etapa de Contacto con Cáusticos, se incluyen los disolventes orgánicos no polares descritos anteriormente para la Etapa de Cristalización. En una realización, el primer disolvente inmiscible en agua es heptano.

La cantidad del primer disolvente orgánico inmiscible en agua usado en la Etapa de Contacto con Cáusticos está típicamente entre aproximadamente 1 parte y aproximadamente 1.000 partes en peso sobre la base del peso del Δ9-THC; en otra realización, la cantidad de disolvente orgánico inmiscible en agua está entre aproximadamente 5 partes y aproximadamente 100 partes en peso sobre la base del peso del Δ9-THC; y en otra realización, la cantidad de disolvente orgánico inmiscible en agua está entre aproximadamente 5 partes y aproximadamente 20 partes en peso sobre la base del peso del Δ9-THC.

La Etapa de Contacto con Cáusticos se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos en la técnica tales como removimiento, agitación, cascada en contracorriente, y ultrasonidos, mezcla, bombeo. La Etapa de Contacto con Cáusticos también se puede llevar a cabo mediante métodos útiles para extracción líquido-líquido (véase, por ejemplo, Extraction, en 7 Kirk-Othmer Encyc. Of Chem. Technol. 349-381 (4ª ed. 1993), de Lo et al.).

La Etapa de Contacto con Cáusticos se lleva a cabo típicamente entre aproximadamente 0,25 horas y aproximadamente 50 horas; en otra realización, entre aproximadamente 0,25 horas y aproximadamente 10 horas; y en otra realización, entre aproximadamente 0,25 horas y aproximadamente 2 horas.

La Etapa de Contacto con Cáusticos se lleva a cabo típicamente a una temperatura de entre aproximadamente 0 ºC y aproximadamente 100 ºC; en otra realización, entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 50 ºC; y en otra realización, entre aproximadamente 20 ºC y aproximadamente 30 ºC.

La Etapa de Contacto con Cáusticos se puede llevar a cabo a presión reducida, a presión atmosférica (es decir, aproximadamente 1 atmósfera), o a presión elevada. En una realización, la Etapa de Contacto con Cáusticos se lleva a cabo a presión atmosférica.

El avance de la Etapa de Contacto con Cáusticos se puede monitorizar usando técnicas convencionales como las descritas anteriormente para la Etapa de Cristalización.

En otra realización, el Método de Purificación de trans-Δ9-THC de la presente invención comprende además hacer entrar en contacto la fase alcohólico-cáustica con un ácido para proporcionar una fase alcohólica tratada con ácido. Sin entrar en disquisiciones teóricas, se cree que el trans-Δ9-THC es inmiscible en la fase alcohólica acidificada. Entre los ejemplos de ácidos útiles se incluyen ácido cítrico, ácido acético. En una realización, el ácido es ácido cítrico.

Típicamente, el ácido se adiciona en una cantidad suficiente para lograr un pH de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 9. En otra realización, el ácido se adiciona en una cantidad suficiente para lograr un pH de entre aproximadamente 6 y aproximadamente 8; en otra realización, el ácido se adiciona en una cantidad suficiente para lograr un pH de entre aproximadamente 7 y aproximadamente 8.

En otra realización, el Método de Purificación de Δ9-THC de la presente invención comprende además hacer entrar en contacto la fase alcohólica tratada con ácido con un segundo disolvente orgánico inmiscible en agua para formar (i) una segunda fase orgánica que comprende trans-(-)Δ9-THC y (ii) una fase alcohólica tratada con ácido.

Entre los ejemplos de segundos disolventes orgánicos inmiscibles en agua útiles para entrar en contacto con la fase alcohólica tratada con ácido con el fin de formar una segunda fase orgánica que comprende trans-Δ9-THC se incluyen los disolventes orgánicos no polares descritos anteriormente para la Etapa de Cristalización. En una realización, el segundo disolvente orgánico inmiscible en agua es heptano. La cantidad del primer disolvente orgánico inmiscible en agua usado típicamente está entre aproximadamente 1 parte y aproximadamente 1.000 partes en peso sobre la base del peso del trans-Δ9-THC; en otra realización, la cantidad de disolvente orgánico inmiscible en agua está entre aproximadamente 1 partes y aproximadamente 50 partes en peso sobre la base del peso del trans-Δ9-THC; y en otra realización, la cantidad de disolvente orgánico inmiscible en agua está entre aproximadamente 1 parte y aproximadamente 10 partes en peso sobre la base del peso del trans-Δ9-THC. Entre los métodos útiles para hacer entrar en contacto la fase alcohólica tratada con ácido con un segundo disolvente orgánico inmiscible en agua se incluyen los descritos anteriormente para la Etapa de Contacto con Cáusticos.

En otra realización, el Método de Purificación de Δ9-THC de la presente invención comprende además separar la segunda fase orgánica de la fase alcohólica tratada con ácido. Entre los métodos útiles para separar la segunda fase orgánica de la fase alcohólica tratada con ácido se incluyen los descritos anteriormente para separar la primera fase orgánica de la fase alcohólico-cáustica. Después de la separación de la fase alcohólica tratada con ácido, la segunda fase orgánica se seca típicamente, por ejemplo, mediante destilación azeotrópica y/o haciendo entrar en contacto la segunda fase orgánica con un agente desecante (por ejemplo, Na2SO4 ó MgSO4).

En otra realización, el Método de Purificación de Δ9-THC de la presente invención comprende además concentrar la segunda fase orgánica para formar una segunda fase orgánica concentrada que comprende trans-Δ9THC. Un método no limititativo útil para concentrar la segunda fase orgánica es la destilación. Cuando la segunda fase orgánica se concentra por destilación, la destilación se puede llevar a cabo a presión elevada, presión atmosférica, o a presión reducida. En una realización, la destilación se lleva a cabo a presión atmosférica. En otra realización, la destilación se lleva a cabo a presión reducida.

En otra realización, el Método de Purificación de Δ9-THC de la presente invención comprende además hacer entrar en contacto la segunda fase orgánica concentrada con un disolvente orgánico no polar para formar una primera composición orgánica que comprende trans-Δ9-THC. La cantidad y el tipo de disolvente orgánico no polar son los descritos anteriormente en la Etapa de Cristalización para el disolvente orgánico no polar.

En otra realización, el trans-Δ9-THC usado en el Método de Purificación de Δ9-THC comprende trans-(-)-Δ9THC. En otra realización, el trans-Δ9-THC usado en el Método de Purificación de Δ9-THC comprende trans-(-)-Δ9THC y trans-(+)-Δ9-THC. En otra realización, el trans-Δ9-THC usado en el Método de Purificación de Δ9-THC comprende trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC, en donde el trans-(-)-Δ9-THC está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,75 y aproximadamente 1,25 equivalentes molares por equivalente molar de trans-(+)-Δ9THC.

En otra realización, el Método de Purificación de Δ9-THC de la presente invención comprende además:

adicionar trans-(-)-Δ9-THC o trans-(+)-Δ9-THC a la primera composición orgánica en una cantidad suficiente

para proporcionar una segunda composición orgánica que comprende (-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC, en donde

el trans-(-)-Δ9-THC está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,75 y aproximadamente 1,25

equivalentes molares por equivalente molar de trans-(+)-Δ9-THC; y

permitir que el trans-(-)-Δ9-THC y el trans-(+)-Δ9-THC cristalicen a partir de la primera composición orgánica

para proporcionar (±)-Δ9-THC cristalino según se ha descrito anteriormente para la Etapa de Cristalización.

En otra realización, el Método de Purificación de Δ9-THC de la presente invención comprende además permitir que el trans-(-)-Δ9-THC y el trans-(+)-Δ9-THC cristalicen a partir de la primera composición orgánica para proporcionar (±)-Δ9-THC cristalino según se ha descrito anteriormente para la Etapa de Cristalización, en donde (a) la primera composición orgánica comprende (-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC, y (b) el trans-(-)-Δ9-THC está presente en la primera composición orgánica en una cantidad de entre aproximadamente 0,75 y aproximadamente 1,25 equivalentes molares por equivalente molar de trans-(+)-Δ9-THC.

En otra realización, la invención se refiere a un método para elaborar (±)-Δ9-THC cristalino, que comprende:

permitir que trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC cristalicen a partir de una primera composición que

comprende trans-(-)-Δ9-THC, trans-(+)-Δ9-THC, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-THC

cristalino,

en donde el trans-(-)-Δ9-THC y el trans-(+)-Δ9-THC se obtuvieron:

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica que comprende un

primer disolvente orgánico inmiscible en agua, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene trans-(-)-Δ9THC y trans-(+)-Δ9-THC;

(b) separando el trans-(-)-Δ9-THC y el trans-(+)-Δ9-THC de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) formando la primera composición que comprende (i) el trans-(-)-Δ9-THC y el trans-(+)-Δ9-THC de la etapa (b), y (ii) el disolvente orgánico no polar.

Métodos para formar la composición bifásica, así como las cantidades y el tipo de disolvente orgánico inmiscible en agua, alcohol miscible en agua, agua, e hidróxido de metal alcalino incluyen los correspondientes descritos anteriormente para la Etapa de Contacto con Cáusticos. De modo similar, métodos para separar el trans-()-Δ9-THC y el trans-(+)-Δ9-THC de la fase alcohólico-cáustica, y métodos para formar la primera composición que comprende (i) el trans-(-)-Δ9-THC y el trans-(+)-Δ9-THC de la etapa (b), y (ii) el disolvente orgánico no polar, incluyen aquellos descritos anteriormente para el Método de Purificación de (±)-Δ9-THC.

Una vez obtenido, el (±)-Δ9-THC cristalino formado en la Etapa de Cristalización se puede separar de la fase líquida mediante métodos conocidos en la técnica. Los métodos para separar el (±)-Δ9-THC cristalino de la fase líquida incluyen, por ejemplo, filtración, centrifugación y decantación. En una realización, el (±)-Δ9-THC cristalino se separa de la fase líquida mediante filtración.

El (±)-Δ9-THC cristalino formado en la Etapa de Cristalización se puede lavar opcionalmente con un disolvente de lavado orgánico, y se puede separar de la fase líquida tal como se ha descrito anteriormente. Cuando se lava el (±)-Δ9-THC cristalino, se puede hacer variar la temperatura del disolvente de lavado orgánico. Típicamente, el lavado, cuando se realiza, se lleva a cabo con un disolvente de lavado orgánico a una temperatura de entre aproximadamente -78 ºC y aproximadamente 50 ºC; en otra realización, entre aproximadamente -30 ºC y aproximadamente 30 ºC; y en otra realización, entre aproximadamente -20 ºC y aproximadamente 25 ºC.

Entre los ejemplos de disolventes de lavado orgánicos útiles se incluyen los disolventes orgánicos no polares descritos anteriormente. En una realización, el disolvente de lavado orgánico, cuando se usa, es n-heptano.

Opcionalmente, el (±)-Δ9-THC separado se puede secar. El secado se puede llevar a cabo a presión atmosférica, opcionalmente con la ayuda de un gas de barrido tal como aire seco, nitrógeno, helio, argón. Alternativamente, el (±)-Δ9-THC se puede secar a presión reducida.

Cuando el (±)-Δ9-THC separado se seca, la temperatura de secado puede variar. Típicamente, el secado, cuando se realiza, se puede llevar a cabo a una temperatura de entre aproximadamente -25 º y aproximadamente 65 ºC; en otra realización, entre aproximadamente 0 º y aproximadamente 60 ºC; y en otra realización, entre aproximadamente 25 ºC y aproximadamente 50 ºC.

Típicamente, el (±)-Δ9-THC obtenido en la Etapa de Cristalización comprende por lo menos aproximadamente un 95 % en peso de trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC, sobre la base de la cantidad total de cannabinoides. En otra realización, el (±)-Δ9-THC obtenido en la Etapa de Cristalización comprende por lo menos aproximadamente un 98 % en peso de trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC, sobre la base de la cantidad total de cannabinoides. En otra realización, el (±)-Δ9-THC obtenido en la Etapa de Cristalización comprende por lo menos aproximadamente un 99 % en peso de trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC, sobre la base de la cantidad total de cannabinoides.

El (±)-Δ9-THC separado se puede resolver a continuación en una fase quiral estacionaria según se describe posteriormente en la Sección 4.4.

4.4. Etapa de resolución

En la presente invención, (±)-Δ9-THC obtenido a partir de (±)-Δ9-THC cristalino y un disolvente de elución se hacen entrar en contacto con una fase estacionaria quiral para resolver los enantiómeros trans-(-) y trans-(+) (“Etapa de Resolución”). Esto proporciona una composición que comprende por lo menos aproximadamente un 98 % en peso de trans-(-)-Δ9-THC o trans-(+)-Δ9-THC sobre la base de la cantidad total de cannabinoides. Sin entrar en disquisiciones teóricas, los solicitantes creen que la resolución del (±)-Δ9-THC obtenido a partir de (±)-Δ9-THC cristalino proporciona una composición de trans-(-)-Δ9-THC o trans-(+)-Δ9-THC que tiene niveles bajos, o inexistentes, de las impurezas cannabinoides que se hallan en el trans-(-)-Δ9-THC o el trans-(+)-Δ9-THC obtenidos por métodos conocidos.

La composición que comprende (+)-Δ9-THC usada en la Etapa de Resolución puede contener una cantidad de trans-(-)-Δ9-THC que es menor, igual o mayor que la cantidad de trans-(+)-Δ9-THC. Por ejemplo, la composición que comprende (±)-Δ9-THC se puede obtener mezclando (±)-Δ9-THC cristalino con una composición de trans-(-)-Δ9THC y/o un trans-(+)-Δ9-THC antes de llevar a cabo la Etapa de Resolución. Típicamente, la composición que comprende (±)-Δ9-THC contiene aproximadamente una cantidad equimolar del trans-(-)-Δ9-THC y el trans-(+)-Δ9THC.

Se puede usar cualquier fase estacionaria quiral conocida o que se desarrolle posteriormente, que resuelva el trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC. Por ejemplo, en J. Chromatogr. A 654:53-64 (1993), de S. L. Levin, se describe un método para la resolución de enantiómeros trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC en una fase estacionaria quiral. Típicamente, la fase estacionaria quiral contiene un grupo o derivado quiral inmovilizado en un soporte tal como, por ejemplo, un polímero u óxido inorgánico. Un ejemplo de un soporte polimérico útil es poliestireno en forma de perlas. Entre los ejemplos de soportes útiles de óxido inorgánico se incluyen sílice, silicato de magnesio, magnesia, alúmina y tamices moleculares. En una realización, el soporte de óxido inorgánico es sílice.

El derivado quiral inmovilizado comprende por lo menos un centro quiral. Entre los ejemplos de derivados quirales útiles se incluyen derivados tris(arilcarbamato) de sacáridos tales como, por ejemplo, amilosa, celulosa, chitosin, xilano, curdlano, dextrano e inulano. En una realización, el sacárido es amilosa.

En una realización, el tris(arilcarbamato) es tris(3,5-dimetilfenilcarbamato), tris(4-clorofenilcarbamato), tris(4metilcarbamato), tris(4-metilbenzoato), o tris[(S)-feniletilcarbamato]. En otra realización, el tris(arilcarbamato) es tris(3,5-dimetilfenilcarbamato). En otra realización, la fase estacionaria quiral es tris(3,5-dimetilcarbamato) de amilosa inmovilizado en sílice, disponible como Chiralpak® AD™ en Daicel Chemical Industries, Tokio, Japón.

Otros ejemplos de fases estacionarias quirales útiles incluyen triacetato de celulosa; tribenzoato de celulosa; poli[éster etílico de (S)-N-acrilolifenilalanina]; 3,5-dinitrobenzoilfenilglicina; di-(3,5-dimetilbenzoil)-L dialiltartramida reticulada; di-(4-tert-butilbenzoil)-L dialiltartramida reticulada; y 3,5-dinitrobenzamida de tetrahidro-aminofenantreno (véase J. Chromatogr. A 906:379-397 (2001), de E. R. Francotte).

Típicamente, en la parte superior (o frontal) de una columna que contiene una fase estacionaria quiral se adiciona una solución concentrada de (±)-Δ9-THC y un disolvente de elución. A continuación, el (±)-Δ9-THC se eluye con el disolvente de elución (es decir, la fase móvil) para proporcionar eluyentes que contienen trans-(-)-Δ9-THC o trans-(+)-Δ9-THC.

La Etapa de Resolución se puede llevar a cabo usando cromatografía discontinua, cromatografía continua, o cromatografía de lecho móvil simulado (véase, por ejemplo, J. Chromatogr. A. 906:379-397 (2001), de E. R. Francotte). En una realización, la Etapa de Resolución se lleva a cabo usando cromatografía continua.

La Etapa de Resolución se puede llevar a cabo a aproximadamente 1 atmósfera de presión u, opcionalmente, a presión reducida o a presión elevada. En una realización, la Etapa de Resolución se lleva a cabo a aproximadamente 1 atmósfera de presión. En otra realización, la Etapa de Resolución se lleva a cabo a presión elevada. En una realización, la Etapa de Resolución se lleva a cabo usando cromatografía flash a presión moderadamente elevada, por ejemplo, entre aproximadamente 1,1 y aproximadamente 10 atmósferas; entre aproximadamente 1,1 y aproximadamente 5 atmósferas; o entre aproximadamente 1,1 y aproximadamente 1,3 atmósferas. En otra realización, la Etapa de Resolución se lleva a cabo usando cromatografía flash a presión notablemente elevada, por ejemplo, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 175 atmósferas; entre aproximadamente 100 y aproximadamente 175 atmósferas; entre aproximadamente 125 y aproximadamente 175 atmósferas; o a aproximadamente 150 atmósferas.

Entre los ejemplos de disolventes de elución útiles en la Etapa de Resolución se incluyen (C1-C4)alquilos de cadena lineal o cadena ramificada sustituidos con uno o más -OH, -OR1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -halo, o -CN; hidrocarburos (C4-C10)alifáticos de cadena lineal o cadena ramificada; hidrocarburo (C5-C7)cicloalifático opcionalmente sustituido con uno o más -R1; éteres (C4-C7)cíclicos opcionalmente sustituidos con uno o más -R1; hidrocarburos aromáticos opcionalmente sustituidos con uno o más –R1, -halo, -CH2(halo), -CH(halo)2, -C(halo)3, ó O(C1-C6)alquilo; o cualquier mezcla de los mismos, en donde R1 es (C1-C4)alquilo.

Entre los ejemplos de (C1-C4)alquilos de cadena lineal o cadena ramificada sustituidos con uno o más -OH, OR1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -halo, o -CN se incluyen metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, clorometano, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, éter dietílico, di-isopropil éter, tert-butil metil éter, acetonitrilo, formiato de metilo, formiato de etilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, o cualquier mezcla de los mismos.

Entre los ejemplos de hidrocarburos (C4-C10)alifáticos de cadena lineal o de cadena ramificada se incluyen butano, pentano, hexano, heptano, isooctano, nonano, decano, o cualquier mezcla de los mismos.

Entre los ejemplos de hidrocarburos (C5-C7)cicloalifáticos opcionalmente sustituidos con uno o más -R1 se incluyen ciclopentano, ciclohexano, metilciclohexano, cicloheptano, o cualquier mezcla de los mismos.

Entre los ejemplos de éteres (C4-C7)cíclicos opcionalmente sustituidos con uno o más -R1 se incluyen tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxolano, o cualquier mezcla de los mismos.

Entre los ejemplos de hidrocarburos aromáticos opcionalmente sustituidos con uno o más -R1, -halo, CH2(halo), -CH(halo)2, -C(halo)3 -O(C1-C6)alquilo se incluyen tolueno, xileno, clorobenceno, benzotrifluoruro, o cualquier mezcla de los mismos.

En una realización, el disolvente de elución comprende un hidrocarburo alifático y un alcohol. En otra realización, el disolvente de elución comprende n-heptano e iso-propanol. En otra realización, el disolvente orgánico comprende una mezcla 95:5 (v/v) de n-heptano:2-propanol.

El avance de la Etapa de Resolución se puede monitorizar usando métodos analíticos descritos anteriormente en la Sección 4.3.

Se pueden combinar los eluyentes que contienen trans-(-)-Δ9-THC y que están sustancialmente exentos de otros cannabinoides. En una realización, los eluyentes comprenden por lo menos aproximadamente un 98 % en peso de trans-(-)-Δ9-THC; en otra realización, por lo menos aproximadamente un 99 % en peso de trans-(-)-Δ9-THC; en otra realización, por lo menos aproximadamente un 99,5 % en peso de trans-(-)-Δ9-THC; y en otra realización, por lo menos aproximadamente un 99,9 % en peso de trans-(-)-Δ9-THC, sobre la base de la cantidad total de trans-(-)Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC.

De modo similar, se pueden combinar eluyentes que contienen trans-(+)-Δ9-THC y que están sustancialmente exentos de otros cannabinoides. En una realización, los eluyentes comprenden por lo menos aproximadamente un 98 % en peso de trans-(+)-Δ9-THC; en otra realización, por lo menos aproximadamente un 99 % en peso de trans(+)-Δ9-THC; en otra realización, por lo menos aproximadamente un 99,5 % en peso de trans-(+)-Δ9-THC; y en otra realización, por lo menos aproximadamente un 99,9 % en peso de trans-(+)-Δ9-THC, sobre la base de la cantidad total de trans-(+)-Δ9-THC y trans-(-)-Δ9-THC.

Opcionalmente, los eluyentes que comprenden un primer disolvente y trans-(-)-Δ9-THC o trans-(+)-Δ9-THC, se pueden separar de los volátiles para proporcionar cada enantiómero en forma de un aceite. Entre los métodos para separar el trans-(-)-Δ9-THC ó el trans-(+)-Δ9-THC de componentes volátiles se incluyen, por ejemplo, destilación a presión atmosférica o presión reducida. Por ejemplo, si se desea, el trans-(-)-Δ9-THC ó trans-(+)-Δ9-THC se puede destilar mediante destilación fraccionada para proporcionar un destilado de trans-(-)-Δ9-THC ó trans-(+)-Δ9-THC (véase la patente U.S. n.º 4.381.399 de Olsen et al.).

4.5. Composiciones que comprenden trans-(-)-Δ9-THC o trans-(+)-Δ9-THC

Tal como se ha indicado anteriormente, la presente invención se refiere a la preparación de composiciones que comprenden trans-(-)-Δ9-THC o trans-(+)-Δ9-THC.

En una realización, la invención se refiere a la preparación de una composición que comprende por lo menos un 99,0 % en peso de trans-(-)-Δ9-THC; en otra realización, por lo menos aproximadamente un 99,5 % en peso de trans-(-)-Δ9-THC; y en otra realización, por lo menos un 99,9 % en peso de trans-(-)-Δ9-THC sobre la base de la cantidad total de cannabinoides.

En una realización, la invención se refiere a la preparación de una composición que comprende por lo menos desde un 99,0 % hasta aproximadamente un 99,95 % en peso de trans-(-)-Δ9-THC sobre la base de la cantidad total de cannabinoides. En otra realización, la invención se refiere a la preparación de una composición que comprende por lo menos desde un 99,0 % hasta aproximadamente un 99,98 % en peso de trans-(-)-Δ9-THC sobre la base de la cantidad total de cannabinoides.

Las composiciones que comprenden por lo menos un 99,0 % en peso de trans-(-)-Δ9-THC sobre la base de la cantidad total de cannabinoides se pueden formular como una composición farmacéutica según se describe en la Sección 4.6.

En una realización, la invención se refiere a la preparación de una composición que comprende por lo menos un 99,0 % en peso de trans-(+)-Δ9-THC; en otra realización, por lo menos un 99,0 % en peso de trans-(+)-Δ9-THC; en otra realización, por lo menos un 99,5 % en peso de trans-(+)-Δ9-THC; y en otra realización, por lo menos un 99,9 % en peso de trans-(+)-Δ9-THC sobre la base de la cantidad total de cannabinoides.

Las composiciones de trans-(-)-Δ9-THC preparadas según la presente invención típicamente no contienen ácido Δ9-THC carboxílico, el cual se puede encontrar en composiciones de trans-(-)-Δ9-THC derivadas de fuentes naturales (véase J. Pharm. Pharmac. 23:190-195 (1971), de R. F. Turk et al.). En una realización, las composiciones de trans-(-)-Δ9-THC preparadas según la presente invención contienen menos que un 0,05 % de ácido Δ9-THC carboxílico; en otra realización, menos que un 0,01 % de ácido Δ9-THC caroxílico; en otra realización, menos que un 0,005 % de ácido Δ9-THC carboxílico; y en otra realización, menos que un 0,001 % de ácido Δ9-THC carboxílico sobre la base de la cantidad total de cannabinoides. En otra realización, las composiciones de trans-(-)-Δ9-THC no contienen ácido Δ9-THC carboxílico.

En otra realización, la invención se refiere a la preparación de una composición que comprende por lo menos un 99,0 % en peso de trans-(-)-Δ9-THC y menos que un 0,05 % de ácido Δ9-THC carboxílico; en otra realización, por lo menos aproximadamente un 99,5 % en peso de trans-(-)-Δ9-THC y menos que un 0,05 % de ácido Δ9-THC carboxílico; y en otra realización, por lo menos un 99,9 % en peso de trans-(-)-Δ9-THC y menos que un 0,05 % de ácido Δ9-THC carboxílico sobre la base de la cantidad total de cannabinoides.

En otra realización, la invención se refiere a la preparación de una composición que comprende por lo menos un 99,0 % en peso de trans-(+)-Δ9-THC y menos que un 0,05 % de ácido Δ9-THC carboxílico; en otra realización, por lo menos aproximadamente un 99,5 % en peso de trans-(+)-Δ9-THC y menos que un 0,05 % de ácido Δ9-THC carboxílico; y en otra realización, por lo menos un 99,9 % en peso de trans-(+)-Δ9-THC y menos que un 0,05 % de ácido Δ9-THC carboxílico sobre la base de la cantidad total de cannabinoides.

Tal como se ha indicado anteriormente, el trans-(+)-Δ9-THC, junto con el trans-(-)-Δ9-THC, es útil para elaborar (±)-Δ9-THC cristalino.

Las composiciones de trans-(-)-Δ9-THC o trans-(+)-Δ9-THC se pueden realizar mediante métodos descritos anteriormente.

La invención usa una composición que comprende (-)-Δ9-THC, trans-(+)-Δ9-THC, un primer disolvente orgánico inmiscible en agua, un alcohol miscible en agua, agua, y un hidróxido de metal alcalino. La composición es útil para eliminar impurezas del (-)-Δ9-THC y/o el trans-(+)-Δ9-THC.

4.6. Administración terapéutica/profiláctica de composiciones que comprenden trans-(-)-Δ9-THC

Las composiciones preparadas según la invención que comprenden al menos un 99,0% en peso de trans-(-)Δ9-THC basado en la cantidad total de cannabinoides son útiles para tratar las mismas enfermedades, dolencias, o trastornos (“Condiciones”) para los cuales se sabe que es útil el trans-(-)-Δ9-THC, o para cualquier Condición para cuyo tratamiento o prevención se ha observado posteriormente que es útil el trans-(-)-Δ9-THC. Por ejemplo, se pueden usar composiciones de trans-(-)-Δ9-THC que comprenden al menos un 99,0% en peso de trans-(-)-Δ9-THC basado en la cantidad total de cannabinoides para tratar o prevenir emesis, pérdida de peso, pérdida de apetito, esclerosis múltiple, síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, o parálisis tal como parálisis cerebral. Por consiguiente, las composiciones preparadas según la presente invención se pueden usar en métodos para tratar o prevenir una Condición, que comprenden la administración, a un paciente que lo necesite, de una cantidad eficaz de una composición de trans-(-)-Δ9, en donde la composición de trans-(-)-Δ9-THC comprende al menos un 99,0% en peso de trans-(-)-Δ9-THC; al menos un 99,0% en peso de trans-(-)-Δ9-THC; al menos un 99,5% en peso de trans-(-)Δ9-THC; o al menos un 99,9% en peso de trans-(-)-Δ9-THC basado en la cantidad total de cannabinoides.

Las composiciones preparadas según la presente invención también se pueden usar en métodos para tratar

o prevenir una Condición, que comprenden la administración, a un paciente que lo necesite, de una cantidad eficaz de una composición de trans-(-)-Δ9, en donde la composición de trans-(-)-Δ9-THC comprende al menos un 99,0% en peso de trans-(-)-Δ9-THC y menos que un 0,05% de ácido Δ9-THC carboxílico; al menos un 99,0% en peso de trans(-)-Δ9-THC y menos que un 0,05% de ácido Δ9-THC carboxílico; al menos un 99,5% en peso de trans-(-)-Δ9-THC y menos que un 0,05% de ácido Δ9-THC carboxílico; o al menos un 99,9% en peso de trans-(-)-Δ9-THC basado en la cantidad total de cannabinoides y menos que un 0,05% de ácido Δ9-THC carboxílico.

En particular, la Condición puede ser dolor.

En particular, la Condición puede ser emesis, por ejemplo, como consecuencia de quimioterapia contra el cáncer.

En particular, la Condición puede ser pérdida de apetito.

En particular, la Condición puede ser pérdida de peso, por ejemplo, como consecuencia de una infección sintomática por VIH, incluyendo síndrome de inmunodeficiencia adquirido (SIDA) o complejo relacionado con el SIDA (ARC).

Cuando se administran a un paciente, las composiciones de trans-(-)-Δ9-THC que contienen por lo menos aproximadamente un 99,0% en peso de trans-(-)-Δ9-THC basado en la cantidad total de cannabinoides, comprenden una cantidad adecuada de un vehículo farmacéuticamente aceptable con el fin de proporcionar la forma para una administración apropiada al paciente.

En una realización específica, la expresión “farmacéuticamente aceptable” significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o de un estado o que está en las listas de la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea reconocida de forma general para su uso en animales, y más particularmente en humanos. El término “vehículo” se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el cual se administra el trans-(-)-Δ9-THC, que contiene por lo menos aproximadamente un 99,0% en peso de trans-(-)-Δ9-THC, basado en la cantidad total de cannabinoides. Dichos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo. Los vehículos farmacéuticos pueden ser solución salina, goma arábiga, gelatina, engrudo de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea. Adicionalmente, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. Las presentes composiciones, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, y/o agentes tampón de pH. Cuando se administran a un paciente, los vehículos farmacéuticamente aceptables son preferentemente estériles.

Las presentes composiciones pueden adoptar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, pellets, cápsulas, cápsulas que contengan líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, pulverizaciones, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para su uso.

En un ejemplo, la composición de trans-(-)-Δ9-THC, que contiene por lo menos aproximadamente un 99,0% en peso de trans-(-)-Δ9-THC basado en la cantidad total de cannabinoides, comprende, además, aceite de sésamo. En otro ejemplo, las composiciones de trans-(-)-Δ9-THC, que contienen por lo menos aproximadamente un 99,0% en peso de trans-(-)-Δ9-THC, basado en la cantidad total de cannabinoides comprenden, además, aceite de sésamo, y la mezcla resultante se encapsula (véase, por ejemplo, la patente U.S. n.º 6.703.418 B2).

En otro ejemplo, la composición de trans-(-)-Δ9-THC que contiene por lo menos aproximadamente un 99,0% en peso de trans-(-)-Δ9-THC, basado en la cantidad total de cannabinoides, se forma como un comprimido.

Las composiciones de trans-(-)-Δ9-THC que contienen por lo menos aproximadamente un 99,0% en peso de trans-(-)-Δ9-THC, basado en el peso total de cannabinoides, se pueden administradar por cualquier vía conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección de bolo, por absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal) y se pueden administrar conjuntamente con otro agente biológicamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de aplicación, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., y los mismos pueden utilizarse para administrar las composiciones farmacéuticas. Los métodos de administración incluyen intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, por inhalación, o tópica en los oídos, nariz, ojos, o piel. El modo preferido de administración es oral, aunque se dejan otros modos de administración a discreción del profesional.

Cuando se usa para aplicación oral, la composición de trans-(-)-Δ9-THC que contiene por lo menos aproximadamente un 99,0% en peso de trans-(-)-Δ9-THC, basado en la cantidad total de cannabinoides, puede estar en forma de, por ejemplo, comprimidos, losanges (lozenges), suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elixires. Las composiciones administradas oralmente, pueden contener uno o más agentes opcionales, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza; agentes colorantes; y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparación farmacéuticamente palatable. Por otra parte, ya sea en forma de comprimido o píldora, las composiciones se pueden recubrir para retardar su desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal proporcionando, de esa forma, una acción sostenida durante un período prolongado de tiempo. También son adecuadas para las composiciones farmacéuticas administradas oralmente, las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto accionador osmóticamente activo. En estas últimas plataformas, el fluido del entorno que rodea a la cápsula es absorbido por el compuesto accionador, el cual se hincha para desplazar el agente o composición del agente a través de una apertura. Estas plataformas de aplicación pueden proporcionar un perfil de entrega esencialmente de orden cero, por contraposición a los perfiles de pico de formulaciones de liberación inmediata. También se puede usar un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir vehículos convencionales tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarinato sódico, celulosa, carbonato magnésico. Dichos vehículos son preferentemente de calidad farmacéutica.

Cuando se usa para aplicación intravenosa, la composición de trans-(-)-Δ9-THC que contiene por lo menos aproximadamente un 99,0% en peso de trans-(-)-Δ9-THC, basado en la cantidad total de cannabinoides, se formula de acuerdo con procedimientos rutinarios para la administración intravenosa a seres humanos. Preferentemente, las composiciones farmacéuticas para administración intravenosa son soluciones en tampón acuoso isotónico estéril, opcionalmente con un agente solubilizante. Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local, tal como lidocaína, para calmar el dolor en el sitio de la inyección. Generalmente, los ingredientes se suministran o bien por separado o bien mezclados entre sí en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo seco liofilizado o un concentrado exento de agua en un envase herméticamente sellado, tal como una ampolla o sobre, indicando la cantidad de agente activo. Cuando las composiciones farmacéuticas deban ser administradas por infusión, las mismas se pueden dispensar, por ejemplo, con una botella de infusión que contenga solución salina o agua estéril de calidad farmacéutica, opcionalmente con un agente solubilizante. Cuando las composiciones farmacéuticas se administran por inyección, puede proporcionarse una ampolla de agua estéril para inyección o de solución salina de manera que los ingredientes se puedan mezclar antes de su administración.

La cantidad de la composición de trans-(-)-Δ9-THC que contiene por lo menos aproximadamente un 99,0% en peso de trans-(-)-Δ9-THC, basado en la cantidad total de cannabinoides, que resulta eficaz en el tratamiento o prevención de una Condición puede determinarse por técnicas clínicas normalizadas. Adicionalmente, pueden utilizarse opcionalmente ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar cantidades óptimas de dosificación. La dosis precisa a utilizar también dependerá de la vía de administración, y la seriedad de la Condición y puede decidirse de acuerdo con el criterio de un profesional y/o las circunstancias de cada animal. Cuando se administran oralmente composiciones de trans-(-)-Δ9-THC que contienen por lo menos aproximadamente un 99,0% en peso de trans-(-)-Δ9-THC, basado en la cantidad total de cannabinoides, la cantidad de dosificación eficaz va desde aproximadamente 0,005 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 0,4 mg/kg de peso corporal aproximadamente cada 4 horas, aunque típicamente es de forma aproximada 0,1 mg/kg de peso corporal o menos. En un ejemplo, la cantidad de dosificación eficaz va desde aproximadamente 0,005 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 0,4 mg/kg de peso corporal; en otro ejemplo, la cantidad de dosificación eficaz va desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal; y en otro ejemplo, la cantidad de dosificación eficaz va desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 0,075 mg/kg de peso corporal.

Las formas de dosificación oral típicamente comprenden una cantidad de trans-(-)-Δ9-THC desde aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg; en otro ejemplo, desde aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 10 mg; en otro ejemplo, aproximadamente 2,5 mg; en otro ejemplo, aproximadamente 5 mg; y en otro ejemplo, aproximadamente 10 mg.

En un ejemplo, se administra una cantidad de dosificación eficaz aproximadamente cada 24 horas hasta que se mitiga la condición. En otro ejemplo, se administra una cantidad de dosificación eficaz aproximadamente cada 12 horas hasta que se mitiga la condición. En otro ejemplo, se administra una cantidad de dosificación eficaz aproximadamente cada 8 horas, hasta que se mitiga la condición. En otro ejemplo, se administra una cantidad de dosificación eficaz aproximadamente cada 6 horas, hasta que se mitiga la condición. Y en otro ejemplo, se administra una cantidad de dosificación eficaz aproximadamente cada 4 horas, hasta que se mitiga la condición.

En ciertos casos, puede resultar deseable introducir las composiciones farmacéuticas en el sistema nervioso central por cualquier vía adecuada, incluyendo una inyección intraventricular e intratecal. La inyección intraventricular se puede facilitar, por ejemplo, mediante un catéter intraventricular fijado a un reservorio, tal como un reservorio Ommaya.

Se puede utilizar también la administración pulmonar, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y una formulación con un agente aerosolizante, o vía perfusión en un fluorocarbono o surfactante pulmonar sintético. En ciertos casos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como un supositorio, con aglutinantes y vehículos tradicionales tales como triglicéridos.

La composición de trans-(-)-Δ9-THC que contiene por lo menos aproximadamente un 99,0% en peso de trans-(-)-Δ9-THC, basado en la cantidad total de cannabinoides, se puede aplicar en una vesícula, en particular un liposoma (véase Science 249:1527-1533 (1990), Langer; Liposomes in the Therapy on Infectious Disease and Cancer, Treat et al., Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, Nueva York, págs. 353 a 365 (1989); ibídem, Lopez-Berestein, págs. 317 a 327; véase en general ibídem).

La composición de trans(-)-Δ9-THC que contiene por lo menos aproximadamente un 99,0% en peso de trans(-)-Δ9-THC, basado en la cantidad total de cannabinoides, se puede aplicar en un sistema de liberación controlada. En un ejemplo, se puede usar una bomba (véase Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otro ejemplo, se pueden usar materiales poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Release, Langer y Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen y Ball (eds.), Wiley, Nueva York (1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); véase también Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); Howard et al., J. Neurosurg.

71:105 (1989)). En otro ejemplo, un sistema de liberación controlada se puede situar en las proximidades de la diana de las composiciones farmacéuticas, siendo necesaria de este modo solamente una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, págs. 115 a 138 (1984)). Se pueden usar otros sistemas de liberación controlada descritos en la publicación de Langer (Science 249:15271533 (1990)).

Se consideran también envases o kits farmacéuticos que comprenden uno o más recipientes llenos de la composición de trans-(-)-Δ9-THC que contiene por lo menos aproximadamente un 99,0% en peso de trans-(-)-Δ9THC, basado en la cantidad total de cannabinoides. Opcionalmente, asociada a dicho(s) recipiente(s) se puede encontrar una notificación en la forma dictaminada por una agencia gubernamental que regule la fabricación, el uso

o la venta de productos farmacéuticos o biológicos, reflejando dicha notificación la aprobación, por parte de la agencia, de la fabricación, uso o venta para administración a humanos.

Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a entender la invención y no limitan la misma según se describe y reivindica en el presente documento.

5. Ejemplos

A no ser que se indique lo contrario, todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera de argón o nitrógeno.

A no ser que se indique lo contrario, la expresión “agua fría”, “hexano frío”, o “heptano frío” significa agua, hexano, o heptano, respectivamente, a una temperatura de entre aproximadamente 0 ºC y aproximadamente 5 ºC.

Reactivos y Disolventes: a no ser que se indique lo contrario, todos los reactivos y disolventes se compraron en Aldrich Chemical Company y se usaron sin purificación adicional.

Cromatografía Líquida de Alta Resolución: la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) se llevó a cabo bajo las siguientes condiciones, y la pureza de los eluyentes de las muestras se calculó a partir de los porcentajes de área resultantes.

Se llevó a cabo una HPLC convencional usando una columna de fase estacionaria C18 de 3 μm (150 x 4,6 mm); una fase móvil de la siguiente composición: THF (71 %), MeOH (24 %) y agua (5 %) durante 25 minutos, gradiente a THF (71 %), MeOH (5 %) y agua (24 %) en 10 minutos, y THF (71 %), MeOH (24 %) y agua (5 %) durante 10 minutos; un caudal de 1 mL/minuto; y un detector de UV a 228 nm.

El método 1 de la HPLC quiral se llevó a cabo usando una columna Chiralpak AD 250 x 4,6 mm de 20 μm; una fase móvil de heptano:isopropanol (95:5 (v:v)); un caudal de 1 mL/minuto; y un detector de UV a 228 nm. La concentración de la muestra fue aproximadamente 1 mg por 1 mL de heptano.

El método 2 de la HPLC quiral se llevó a cabo usando una columna Chiralpak AD-H 250 x 4,6 mm (Diacel) de 5 μm; una fase móvil de hexano:etanol (95:5 (v:v)) para CBD y hexano:isopropanol (90:10 (v:v)) para Δ9-THC; un caudal de 1 mL/minuto; y un detector de UV a 228 nm. La concentración de la muestra fue aproximadamente 1 mg por 1 mL de hexano.

Cromatografía de gases: la cromatografía de gases (GC) se llevó a cabo en las siguientes condiciones, y la pureza de los eluyentes se calculó a partir de los porcentajes de área resultantes.

La GC convencional se llevó a cabo usando una columna capilar HP-5 (longitud - 30 m, ID - 0,25 mm); una fase estacionaria de 5 % difenilo/95 % dimetil-polisiloxano (película de 0,25 μm); una temperatura de inyección de 230 ºC; un detector/temperatura (FID) de 270 ºC; y un programa de temperatura del horno usando una meseta a 100 ºC durante 3 minutos, aumentando hasta 240 ºC a 10 ºC por minuto, manteniendo a 240 ºC durante 10 minutos, aumentando a 270 ºC por minuto, y manteniendo a 270 ºC durante 10 minutos. La concentración de la muestra de GC fue aproximadamente 1 mg por 1 mL de EtOH.

La GC Quiral se llevó a cabo de una manera similar a la descrita anteriormente para la GC convencional, excepto que se usó una columna Alpha-DEX-120, 30 m x 0,25 mm; la temperatura de inyección fue 250 ºC; y la temperatura del horno fue 90 ºC (isotérmica).

Patrones de difracción de rayos x en polvo: se llevó a cabo un análisis de difracción de rayos x en polvo mediante métodos conocidos usando un sistema de difracción de rayos X en polvo PANALYTICAL (Philips) X'Pert Pro MPD (radiación CuKα, goniómetro PW3050/60, detector proporcional PW3011/20). Se usó el esquema de Bragg-Brentano para el enfoque del haz.

Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear: se registraron espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) en un instrumento Bruker AM-200 (1H a 200 MHz, 13C a 50 MHz) o Bruker AM-400 (1H a 400 MHz) usando CDCl3 (a no ser que se indique lo contrario) como disolvente. Los desplazamientos químicos se expresan en δ (ppm) con respecto al TMS interno.

Puntos de fusión: las determinaciones de los puntos de fusión se llevaron a cabo en tubos capilares abiertos usando un aparato capilar para puntos de fusión Buchi B-545 ó con un accesorio para puntos de fusión Mettler-Toledo FP-81 con procesador FP-900. Los puntos de fusión no están corregidos.

5.1. Ejemplo 1: síntesis de (-)-cis-p-ment-2,8-dien-1-ol

Preparación de (-)-(1R,2R,S5)-2-feniltio-8-p-menten-1-ol: una mezcla de óxido de (-)-limoneno (152,2 g, 1,00 mol) (mezcla diastereomérica cis:trans aproximadamente 1:1) (Aldrich Chemical), tiofenol (60,6 g, 0,55 mol) (Fluka Chemical, Buchs, Suiza), carbonato potásico (82,9 g, 0,60 mol), N-N-dimetilformamida (18,9 g, 0,26 mol), y tolueno (400 mL) se agitó a 117 ºC durante 19 horas bajo una atmósfera de Ar. La mezcla se enfrió a 25 ºC y se adicionó agua (300 mL). La fase orgánica resultante se recogió, y la capa de agua se extrajo con tolueno (3 x 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 400 mL) y una solución al 15 % de salmuera (1x410 mL). La fase orgánica se secó a continuación sobre Na2SO4 (30 g), se filtró, y el filtrado resultante se concentró bajo presión

a 65 ºC. El aceite marrón resultante (200,5 g) se destiló fraccionadamente a presión reducida para proporcionar óxido de (-)-cis-limoneno (33,7 g) (28,1º a 32,1ºC @ 1,1 mbar) y (-)-(1R,2R,4S)-2-feniltio-8 p-menten-1-ol (147,4 g) (128,1º a 138,2ºC @ 1,2 mbar) con una pureza (GC) del 90,2%. Una muestra analítica de (-)-(1R,2R,4S)-2-feniltio-8p-menten-1-ol presentaba un mp de entre 50 y 51 ºC (hexano) y una pureza (GC) del 99,0%. Rotación óptica: [α]D20-110º (c = 1,55, CHCl3). La 1H NMR concordaba con la estructura.

Preparación de (1R,2R,4S)-1-hidroxi-8-p-menten-2-fenilsulfóxido: se disolvió (-)-(1R,2R,4S)-2-feniltio-8-pmenten-1-ol (147 g; 0,56 mol) en alcohol metílico (135 L) con agitación a 25 ºC bajo una atmósfera de Ar, y la solución resultante se enfrió a entre -10º y 5ºC. Una solución de OXONE® (peroximonosulfato de potasio) (279,1 g, 0,448 mol) (Aldrich Chemical) en agua (1,35 L) se adicionó gota a gota a la solución de alcohol metílico durante 2 horas a entre -10º y -5ºC, y la mezcla resultante se agitó durante unos 30 minutos adicionales a entre -10º y -5ºC. La mezcla se calentó a entre 20º y 25 ºC, se adicionó agua (2,1 L), y la mezcla bifásica resultante se extrajo con diclorometano (3 x 910 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron, y el filtrado resultante se concentró a presión reducida a 60 ºC para proporcionar 150,9 g de un residuo. A continuación, el residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: n-heptano/acetato de etilo 9:1 a continuación 8:2). Las fracciones que contenían principalmente (1R,2R,4S)-1-hidroxi-8-p-menten-2-fenilsulfóxido se combinaron y concentraron al vacío durante 10 horas a entre 40º y 50ºC para proporcionar (1R,2R,4S)-1-hidroxi-8-pmenten-2-fenilsulfóxido en forma de una mezcla de dos diastereómeros. Rendimiento: 86,1 g; 55,2%. El producto se almacenó en un congelador.

(-)-cis-p-Menta-2,8-dien-1-ol: una mezcla de (1R,2R,4S)-1-hidroxi-8-p-menten-2-fenilsulfóxido (86 g, 0,31 mol) y piperidina (71,0 g, 0,83 mol) en dimetilsulfóxido (910 mL) se calentó a 163 ºC bajo una atmósfera de Ar en flujo, y la mezcla resultante se agitó a 163ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió a entre 20º y 25ºC, se trató con agua (800 ml), y se extrajo con éter dietílico (2 x 400 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1N (160 mL), una solución al 7 % de hidrogenocarbonato de sodio (150 mL), salmuera (150 mL), y se secaron sobre sulfato sódico. La fase orgánica se concentró a continuación bajo presión reducida. El residuo resultante (93,3 g) se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: n-heptano seguido por n-heptano:acetato de etilo (1:9 (v:v)), las fracciones que contenían principalmente (-)-cis-p-menta-2,8-dien-1-ol se combinaron y concentraron bajo presión reducida a entre 40 º y 50 ºC durante 10 horas para proporcionar (-)-cis-p-menta-2,8-dien-1-ol. Rendimiento: 26,1 g; 55%. El análisis (GC) del producto indicó que el mismo tenía una pureza del 90,9 %. Rotación óptica: [α]D25-69º (puro). La 1H NMR concordaba con la estructura.

5.2. Ejemplo 2: síntesis de (+)-cis-p-ment-2,8-dien-1-ol [0148] Se preparó (+)-p-menta-2,8-dien-1-ol de acuerdo con lo descrito en el Ejemplo 1, a excepción de que se utilizó óxido de (+)-limoneno (mezcla diastereomérica cis/trans 1:1) en lugar de óxido de (-)-limoneno. El análisis (GC) del producto resultante indicó que tenía una pureza del 91,0%. Rotación óptica: [α]D25 +78° (puro).

5.3. Ejemplo 3: síntesis de (±)-cis-p-ment-2,8-dien-1-ol [0149] Se preparó (±)-p-menta-2,8-dien-1-ol mezclando cantidades equivalentes de (-)-p-menta-2,8-dien-1-ol del Ejemplo 2 con (+)-p-menta-2,8-dien-1-ol del Ejemplo 1.

5.4. Ejemplo 4: síntesis de (+)-CBD

Síntesis de (+)-CBD crudo (3b): una mezcla de olivetol (3,6 g, 20 mmol), cloruro de cinc (3,5 g, 26 mmol), agua (3,5 mL, 19 mmol) y diclorometano (35 mL) se sometió a reflujo durante 1 hora. Una solución de (-)-p-menta2,8-dien-1-ol (3,0 g, 20 mmol) en diclorometano (10 mL) se adicionó gota a gota durante 0,75 horas a la mezcla en reflujo, y la mezcla de la reacción resultante se mezcló durante 0,5 horas a reflujo. La mezcla se enfrió a 25 ºC, se adicionó agua helada (50 mL), y la mezcla bifásica resultante se agitó durante 20 minutos a 0 ºC. La fase orgánica resultante se recogió, se lavó con agua (2 x 20 mL) y NaHCO3 al 5 % (20 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 6,0 g de un primer residuo de (+)-CBD crudo. El análisis (GC) del primer residuo de (+)-CBD crudo indicó que contenía (+)-CBD (46,9%) y abn-(-)-CBD (19,7%). El primer residuo de (+)-CBD crudo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente MTBE/hexano) para proporcionar 2,4 g de un segundo residuo de (+)-CBD crudo.

Síntesis de (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato) (4b): una solución de cloruro de 3,5-dinitrobenzoilo (3,4 g, 14,7 mmol) en diclorometano (10 mL) se adicionó gota a gota a una mezcla agitada del segundo residuo de (+)-CBD crudo (2,4 g), 4, N,N-dimetilaminopiridina (0,05 g), piridina (6 mL) y diclorometano (15 mL) a entre 0 º y 5 ºC. La mezcla se dejó calentar a 25 ºC y se agitó durante 2 horas a 25 ºC. La mezcla se vertió entonces en una mezcla de HCl al 37 % (6 mL), hielo (75 g), y diclorometano (50 mL). La fase orgánica resultante se recogió, se lavó con salmuera (15 mL), NaHCO3 al 5 % (15 mL), se secó sobre Na2SO4, y se filtró. El filtrado resultante se concentró a presión reducida para proporcionar 52 g de (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato) crudo (4b). Una solución del (+)-CBDbis(3,5-dinitrobenzoato) crudo (52 g) en una mezcla 10:1 (vol:vol) de isopropanol y etilacetato (70 mL) se agitó durante la noche a 25 ºC y se filtró. El precipitado resultante se lavó con una mezcla 10:1 (vol:vol) de isopropanol y

etilacetato (3 x 10 mL), y se secó a presión reducida para proporcionar (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato) cristalino (4b). Rendimiento: 3,7 g, 26,5%. Punto de fusión: entre 90 y 92ºC (dec.). Rotación óptica: [α]D20 +80º (c = 0,4, CHCl3).

Síntesis de (+)-CBD (3b): una mezcla del (+)-CBD bis(3,5-dinitrobenzoato) cristalino (4b) (3,5 g, 5,0 mmol), butilamina (3,7 g, 50 mmol), y tolueno (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente hexano:MTBE (70:1 (v:/v)) para proporcionar 1,3 g de (+)-CBD en forma de un aceite. Una solución del (+)-CBD (1,3 g) en hexano (1 mL) se mantuvo durante la noche a -15 ºC. La mezcla resultante a continuación se filtró, y el sólido resultante se secó a presión reducida para proporcionar (+)-CBD (3b) en forma de cristales blancos. Rendimiento: 1,2 g, 64%. El análisis (GC) del producto indicó que tenía una pureza del 98,6%. Punto de fusión: entre 64 y 66ºC Rotación óptica: [α]D20: +126º (c = 0,12, 95% EtOH).

5.5. Ejemplo 5: preparación de (±-)-Δ8-THC [0153] Una solución de ácido metanosulfónico (1,1 g, 11 mmol) en diclorometano (6 mL) se adicionó a una solución de olivetol (10,0 g, 55,5 mmol) y (±)-p-menta-2,8-dien-1-ol (8,5 g, 55,5 mmol) en diclorometano (130 mL). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 4 horas con eliminación de agua usando un separador Dean-Stark. A continuación, la mezcla se enfrió a 25 ºC y se trató con NaHCO3 acuoso. La fase orgánica resultante se recogió y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en heptano (110 mL) y se lavó con NaOH al 10 %(130 mL), y las fases orgánicas resultantes se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 15,6 g de (±)Δ8-THC crudo. El análisis (GC) del producto producto indicó que tenía una pureza del 61,7%.

5.6. Ejemplo 6: preparación de (-)-Δ8-THC [0154] Se preparó (-)-Δ8-THC crudo (2a) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5 para la preparación de (±)-Δ8-THC crudo, excepto que se usó (+)-p-menta-2,8-dien-1-ol en lugar de (±)-p-menta-2,8-dien-1-ol.

5.7. Ejemplo 2: preparación de (+)-Δ8-THC [0155] Se preparó (+)-Δ8-THC crudo (2b) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5 para la preparación de (±)-Δ8-THC crudo, excepto que se usó (-)-p-menta-2,8-dien-1-ol en lugar de (±)-p-menta-2,8-dien-1-ol.

5.8. Ejemplo 8: síntesis de trans-(-)-Δ9-THC en dos partes [0156] Síntesis de (-)-CBD (3a): una solución de (+)-p-menta-2,8-dien-1-ol (84,5 g, 0,56 mol) en diclorometano (325 mL) se adicionó gota a gota durante 1 hora a una mezcla agitada de olivetol (100,0 g, 0,56 mol), cloruro de cinc (100,3 g, 0,72 mol), agua (10,0 mL, 0,56 mol) y diclorometano (1 L) a 40 ºC. La mezcla se agitó durante unos 30 minutos adicionales a 40 ºC. La mezcla se enfrió a 25 ºC, se vertió en agua helada (500 g), y la mezcla bifásica resultante se agitó durante 20 minutos a 0 ºC. La fase orgánica resultante se recogió y se lavó con agua fría (2 x 250 mL). La fase orgánica se recogió y se concentró a presión reducida para proporcionar un primer residuo (185,5 g). El análisis (GC) del primer residuo indicó que contenía (-)-CBD (51,8%), abn-CBD (13,2%), olivetol (8,0%) y olivetol dialquilado (13,4%).

El primer residuo (185,5 g) se disolvió en n-heptano (1,1 L), y la solución resultante se mezcló con una solución de hidróxido de sodio al 10 % (1,3 L). La fase orgánica resultante se recogió, se lavó con agua (250 mL), y se concentró a presión reducida para proporcionar un segundo residuo marrón oleoso (124,3 g). El análisis (GC) del segundo residuo indicó que contenía (-)-CBD (66,6%), abn-CBD (0,0%), olivetol (0,0%) y olivetol dialquilado (16,8%).

El segundo residuo (124,3 g) se destiló fraccionadamente (171 º a 178 ºC; 0,1 mm Hg) para proporcionar 87,0 g de un destilado. El análisis (GC) del destilado indicó que contenía un 74,3% de (-)-CBD.

El destilado (87,0 g) se disolvió en heptano (425 mL) a 57 ºC y se filtró. El filtrado resultante se enfrió a entre 0 º y 5 ºC y se sembró con ~0,02 mg de (-)-CBD cristalino en polvo (3a). La solución sembrada se agitó a entre 0 º y 5 ºC durante 5 horas y a continuación a entre -15 º y -20 ºC durante 48 horas. La mezcla resultante se filtró, y el sólido resultante se lavó con heptano frío. A continuación, el sólido se secó a presión reducida a 40 ºC para proporcionar (-)-CBD (3a). Rendimiento: 39,2 g; 22%. El análisis (GC) del producto indicó que contenía (-)-CBD (3a) (97,1 %) y trans-(-)-Δ9-THC (1a) (1,44%). La estructura de 3a se confirmo mediante espectroscopia 1H NMR. Se preparó una muestra analítica mediante recristalización de una porción del 3a crudo a partir de heptano tal como se ha descrito anteriormente. Punto de fusión: entre 64º y 65ºC. Rotación óptica: [α]D20 -132º (c = 0,12, 95% EtOH).

Síntesis de trans-(-)-Δ9-THC (1a): una solución de 15,0 g (47,8 mmol) del (-)-CBD cristalizado (3a) en diclorometano anhidro (45 mL) se adicionó gota a gota durante 1 hora a una solución agitada de BF3Et2O (8,4 g, 59,2 mmol) en diclorometano anhidro (180 mL) a -10 ºC bajo una atmósfera de Ar. La mezcla se agitó durante 2 horas a -10 ºC y se vertió en agua helada (100 g). La mezcla bifásica resultante se agitó adicionalmente durante 20 minutos a 0 ºC. La fase orgánica resultante se recogió, se lavó con agua fría (50 mL), bicarbonato sódico acuoso al 7 % (50 mL), y agua (50 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se filtró. El filtrado resultante se concentró a presión reducida a 40 ºC para proporcionar trans-(-)-Δ9-THC (1a) en forma de un aceite amarillo. Rendimiento: 14,9 g, 99%. El análisis (GC) del producto indicó que contenía un 81,9% de trans-(-)-Δ9-THC (1a).

5.9. Ejemplo 9: Síntesis de trans-(-)-Δ9-THC en un sólo recipiente [0161] Una mezcla de olivetol (50,0 g, 0,28 mol), cloruro de cinc (50,0 g, 0,36 mol) y diclorometano anhidro (510 mL) se agitó a 40°C durante 1 hora bajo una atmósfera de Ar. Una solución de (+)-p-menta-2,8-dien-1-ol (42,2 g, 0,28 mol) y diclorometano (155 mL) se adicionó gota a gota durante 1 hora a la mezcla agitada que contenía olivetol, y la mezcla resultante se agitó durante 40 minutos adicionales a 40°C. La mezcla se enfrió a -10°C, y se adicionó gota a gota durante una hora una solución de BF3Et2O (23,6 g, 166 mmol) en diclorometano anhidro (37 mL). La mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas a -10°C. Se adicionó agua fría (250 mL), y la fase orgánica resultante se recogió y se lavó con agua fría (120 mL), bicarbonato sódico acuoso al 7% (120 mL), y agua (120 mL). La fase orgánica se secó con Na7SO4 (30 g) y se filtró. El filtrado resultante se concentró a presión reducida para proprocionar trans-(-)-Δ9-THC (1a) como un aceite marrón. Rendimiento: 89,14 g, 46% basado en el contenido de trans-(-)-Δ9-THC en el aceite. El análisis (GC) del producto indicó que contenía trans-(-)-Δ9-THC (1a) (45,1%), (-)-Δ8-THC (5,06%) (2a), (-)-Δ8-iso-THC (17,6%), CBD (3a) (0,71%), olivetol (7,95%) y olivetol dialquilado (10,8 % en peso); no se detectó trans-(+)-Δ9-THC (1b).

Una solución del aceite de trans-(-)-Δ9-THC (20,0 g) en heptano (120 mL) se lavó minuciosamente con NaOH 10% (150 mL) y agua (50 mL), se secó sobre Na2SO2, y se filtró. El filtrado resultante se concentró entonces a presión reducida para proporcionar un primer residuo crudo (16,6 g) que contenía un 38,5 % en peso de trans-(-)-Δ9THC (1a) utilizando HPLC; y trans-(-)-Δ9-THC (1a) (47,4%), Δ8-THC (2a) (8,6%), Δ8-iso-THC (19,6%), CBD (0,5%), olivetol (0,0%) y olivetol dialquilado (10,9%) utilizando GC.

Una solución del primer residuo crudo (16,5 g) en heptano (240 mL) se extrajo con una alicuota de NaOH 9% en metanol 80% (3 x 180 mL). Los extractos metanólicos básicos combinados se acidificaron a aproximadamente un pH 7 con ácido cítrico 20% y se extrajeron con heptano (3 x 90 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL), se secaron sobre Na2SO4, y se filtraron. El filtrado resultante se concentró entonces a presión reducida para proporcionar 13,7 g de residuo crudo que contenía 44,0 % en peso de trans-(-)-Δ9-THC utilizando HPLC; y trans-(-)-Δ9-THC (1a) (51,8%), Δ8-THC (2a) (10,0%), Δ8-iso-THC (22,3%), CBD (0,0%), olivetol (0,0%) y olivetol dialquilado (1,3%) utilizando GC.

5.10. Ejemplo 10: Síntesis de trans-(+)Δ9-THC [0164] Una solución de BF3·Et2O (0,34 g, 2,4 mmol) en diclorometano anhidro (8 mL) se adicionó gota a gota con agitación durante 1 hora a una solución del (+)-CBD cristalino (3a) del Ejemplo 4 (1,1 g, 3,6 mmol) en diclorometano anhidro (50 mL) a -5ºC. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas a -5ºC. La mezcla se adicionó a una mezcla de hielo (100 g) y NaHCO3 7% (100 mL). La fase orgánica resultante se recogió y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mL), se secaron con Na2SO4, y se filtraron. El filtrado resultante se concentró a presión reducida a 40°C. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (fase estacionaria) utilizando MTBE:hexano (1:100 a 3:100 (v:v)) como eluyente para proporcionar trans-(+)-Δ9-THC crudo (1b) en forma de un aceite amarillo: Rendimiento: 0,7 g. El análisis (GC) del trans-(+)-Δ9-THC crudo indicó que tenía una pureza del 92,6%.

5.11. Ejemplo 11: Síntesis de trans-(+)-Δ9-THC en un sólo recipiente [0165] Una mezcla de olivetol (14,21 g, 79,6 mmol), cloruro de cinc (14,25 g, 102,6 mmol) y diclorometano anhidro (145 mL) se agitó a 40°C durante 1 hora. Una solución de (-)-p-menta-2,8-dien-1-ol (12,00 g, 76,6 mol) y diclorometano anhidro (45 mL) se adicionó gota a gota durante 1 hora a 40°C a la mezcla agitada que contenía olivetol, y la mezcla resultante se agitó durante 40 minutos adicionales a 40°C. La mezcla se enfrió a -10°C, y una solución de BF3.Et2O (6,7 g, 47 mmol) en diclorometano anhidro (12 mL) se adicionó gota a gota durante 1 hora a

10°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -10°C. Se adicionó agua fría (50 mL), y la mezcla bifásica resultante se agitó durante 20 minutos adicionales a 0°C. La fase orgánica resultante se recogió, se lavó con agua fría (2 x 50 mL), bicarbonato sódico acuoso al 5% (50 mL), y agua (50 mL). La fase orgánica entonces se concentró a presión reducida a 40°C, y el residuo resultante (24,8 g) se disolvió en n-heptano (140 mL) a 25°C. La solución resultante se lavó con KOH acuoso al 10% (124 mL), agua (2 x 50 mL), se secó con MgSO4 (10 g), y se filtró. El filtrado resultante se concentró a presión reducida a 40°C. El residuo resultante (20,7 g) se destiló entonces fraccionadamente a

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presión reducida (0,1 mbar) para proporcionar trans-(+)-Δ -THC (1b). Rendimiento: 17,16 g, 69 %. El análisis (GC) del producto indicó que contenía trans-(+)-Δ 9-THC (1b) (49,2%), Δ8-iso-THC (25,31 %) y dialquilolivetol (1,29 %); no

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se detectó trans-(-)-Δ -THC (1a).

5.12. Ejemplo 12: Síntesis de (±)-Δ9-THC [0166] Una solución de BF3·Et2O (0,3 g, 2,1 mmol) en diclorometano anhidro (8 mL) se adicionó gota a gota con agitación durante 1 hora a una solución de (±)-CBD (1,0 g, 3,2 mmol) en diclorometano anhidro (45 mL) a -5ºC. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas a -5ºC. La mezcla entonces se adicionó a NaHCO3 7% (50 mL). La fase orgánica resultante se recogió y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron con Na2SO4 y se filtraron. El filtrado resultante se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (fase estacionaria) y MTBE:hexano (1:100 a 2:100 (v:v)) como eluyente para proporcionar (±)-Δ9-THC crudo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0,6 g, 56%. El análisis (GC) del aceite de (±)-Δ9-THC indicó que tenía una pureza del 92,6%. El (±)-Δ9-THC oleoso (0,6 g) se disolvió en hexano (0,5 mL), y la mezcla resultante se mantuvo a -15 °C durante 24 horas. La mezcla resultante se filtró, se lavó con hexano frío (3 x 1 mL) y se secó a presión reducida para proporcionar (±)-Δ9-THC como cristales ligeramente rosados. Rendimiento: 0,4 g. Punto de fusión: entre 65 y 66 °C.

5.13. Ejemplo 13: Síntesis de (±)-Δ9-THC en un sólo recipiente [0167] Una mezcla de olivetol (11,84 g, 65,7 mmol), cloruro de cinc (11,87 g, 85,4 mmol) y diclorometano anhidro (120 mL) se agitó a 40°C durante 1 hora. Una solución de (+)-p-menta-2,8-dien-1-ol (5,00 g, 32,84 mol), (-)-p-menta2,8-dien-1-ol del Ejemplo 1 (5,00 g, 32,84 mol) y diclorometano anhidro (37 mL) se adicionó gota a gota durante 1 hora a 40° a la mezcla agitada que contenía olivetol, y la mezcla resultante se agitó durante 40 minutos adicionales a 40ºC. La mezcla se enfrió a -10°C, y una solución de BF3·Et2O (5,6 g, 39,4 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL)

se adicionó gota a gota durante 1 hora a -10°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -10°C, y se adicionaron 50 mL de agua fría. La mezcla bifásica resultante se agitó durante 20 minutos adicionales a 0°C. La fase orgánica resultante se recogió y se lavó con agua fría (2 x 50 mL), bicarbonato sódico acuoso al 8% (50 mL), y agua (50 mL). La fase orgánica se concentró a presión reducida a 40°C. El residuo resultante (20,5 g) se disolvió en n-heptano (115 mL) a 25°C y se lavó con KOH acuoso al 10% (100 mL) durante 40 min a 25°C y agua (50 mL). La fase orgánica entonces se concentró a presión reducida a 50°C para proporcionar 17,1 g de (±)-Δ9-THC crudo como un aceite marrón.

Una porción del aceite de (±)-Δ9-THC crudo (2,4 g) se disolvió en una cantidad mínima de heptano y se purificó por cromatografía en una única pasada, utilizando un equipo de cromatografía preparativa Merck-Knauer PP K-1800 con un cilindro (50 mm x 210 mm de LUNA CM 10 μm; capacidades de carga 600 mg; eluyente: n-heptano).

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Fracciones que contenían (±)-Δ -THC se combinaron y se concentraron a presión reducida a 40°C para proporcionar

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(±)-Δ -THC (1). Rendimiento: 1,1 g. El análisis (GC) del producto indicó que contenía (±)-Δ -THC (1) (91,27 %), iso

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Δ -THC (1,87 %) y Δ -THC (1,08 %).

5.14. Ejemplo 14: Preparación de (±)-Δ9-THC [0169] Una mezcla de olivetol (15,0 g, 83,2 mmol), cloruro de cinc (15,0 g, 108 mmol) y diclorometano anhidro (150 mL) se agitó a 40°C durante 1 hora. Una solución de (±)-p-menta-2,8-dien-1-ol (12,7 g, 83,2 mmol) y diclorometano anhidro (45 mL) se adicionó gota a gota durante 1 hora a 40° a la mezcla agitada que contenía olivetol, y la mezcla resultante se agitó durante 0,50 horas adicionales a 40ºC. La mezcla se enfrió a -10°C, y una solución de BF3·Et2O

(7,1 g, 49,4 mmol) en diclorometano anhidro (11 mL) se adicionó gota a gota a la mezcla durante una hora a -10°C. La mezcla se agitó durante 0,50 horas a –10°C y se adicionaron 80 mL de agua fría con agitación para formar una mezcla bifásica. La fase orgánica se recogió y se lavó con agua fría (80 mL), bicarbonato sódico acuoso al 5% (80 mL), y agua (80 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró, y el filtrado resultante se concentró a

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presión reducida para proporcionar 28,5 g de un primer residuo de (±)-Δ -THC crudo. El análisis del residuo indicó

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que contenía (±)-Δ -THC (30,3 %) utilizando HPLC; y (±)-Δ -THC (45,2 %), Δ -THC (3,2 %), (±)-Δ -iso-THC (17,3 %), CBD (4,0 %), olivetol (8,3 %), y olivetol dialquilado (11,7 %) utilizando GC.

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Una porción del primer residuo de (±)-Δ -THC crudo (28,5 g) se disolvió en heptano (165 mL), y la solución resultante se lavó con NaOH 10% (200 mL) y agua (80 mL). La solución orgánica entonces se secó por destilación

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azeotrópica y se concentró a presión reducida para proporcionar un segundo residuo de (±)-Δ -THC crudo.

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Rendimiento: 23,5 g, 37,6%. El análisis del segundo residuo de (±)-Δ -THC crudo indicó que contenía (±)-Δ -THC

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(37,6 %) utilizando HPLC; y (±)-Δ -THC (50,7 %), Δ -THC (3,8%), (±)-Δ -iso-THC (19,6 %), CBD (4,4 %), olivetol (0,0 %), y olivetol dialquilado (12,8 %) utilizando GC.

5.15. Ejemplo 15: Preparación de (±)-Δ9-THC a partir de una mezcla de crudo de trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)Δ9-THC [0171] Se preparó trans-(-)-Δ9-THC de acuerdo con lo descrito en el Ejemplo 14 para la preparación del segundo

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residuo de (±)-Δ -THC crudo, a excepción de que se utilizó (+)-p-menta-2,8-dien-1-ol en lugar de (±)-p-menta-2,8dien-1-ol. El análisis (HPLC) del trans-(-)-Δ9-THC crudo resultante indicó que contenía un 41,4% en peso de trans-()-Δ9-THC.

Se preparó trans-(+)-Δ9-THC de acuerdo con lo descrito en el Ejemplo 14 para la preparación del segundo

9

residuo de (±)-Δ -THC crudo, a excepción de que se utilizó (-)-p-menta-2,8-dien-1-ol en lugar de (±)-p-menta-2,8dien-1-ol. El análisis (HPLC) del trans-(+)-Δ9-THC crudo resultante indicó que contenía un 37,5% en peso de trans-()-Δ9-THC.

El trans-(-)-Δ9-THC crudo (24,3g; 10,0 g de trans-(-)-Δ9-THC) y trans-(+)-Δ9-THC (26,7g; 10,0 g de trans-(+)Δ9-THC) se disolvieron en heptano (425 mL) a 25°C. La solución resultante se mezcló con 2 x 180 mL de una solución de 9% NaOH acuoso:metanol (20:80 (v:v)). Las fases metanólicas se combinaron y se trataron con ácido cítrico 10% a entre 0°C y aproximadamente 5°C hasta que el pH fue de aproximadamente 7. Se adicionó heptano (290 mL), y la fase orgánica resultante se lavó con agua. La fase orgánica entonces se secó sobre Na2SO4 y se filtró, y el filtrado resultante se concentró a presión reducida para proporcionar 41,8 g de (±)-Δ9-THC crudo, como un aceite marrón. El análisis (HPLC) del (±)-Δ9-THC crudo indicó que tenía una pureza del 48%.

El (±)-Δ9-THC crudo (41,8 g) se disolvió en heptano (85 mL), y la solución resultante se enfrió a 0°C y se sembró con (±)-Δ9-THC (100 mg) cristalino. La mezcla resultante se enfrió adicionalmente a –15°C durante 12 horas y se filtró. Los sólidos resultantes se lavaron con heptano frío (3 x 10 mL) y se secaron a presión reducida para proporcionar (±)-Δ9-THC en forma de un sólido cristalino blanco. Rendimiento: 8,7g, 43%. El análisis (HPLC) del producto indicó que tenía una pureza del 96,5%. El (±)-Δ9-THC cristalino se mantuvo blanco después de al menos tres días a 25°C.

5.16. Ejemplo 16: Preparación de (±)-Δ9-THC a partir de (±)-Δ8-THC

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Preparación de (±)-9-cloro-trans-hexahidrocannabinol: Una mezcla de (±)-Δ -THC crudo del Ejemplo 5 (15,6

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g; 9,63 g de (±)-Δ -THC), cloruro de cinc (4,66g, 34,23 mmol) y diclorometano anhidro (310 mL) se agitó durante 0,5 horas a 25°C bajo una atmósfera de Ar. La mezcla se enfrió a 0°C, y se hizo burbujear cloruro de hidrógeno gaseoso a través de la mezcla durante 1,5 horas. La mezcla se vertió en un baño de hielo (150 g), y la mezcla bifásica resultante se agitó durante 1 hora a entre 0 y 5°C. La fase orgánica se recogió y se lavó con agua fría (2 x 100 mL), solución de bicarbonato sódico al 8% (100 mL), y agua (100 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro (15 g), y se filtró. El filtrado resultante entonces se concentró a presión reducida a 30°C. El residuo resultante (16,3 g) se disolvió en n-heptano (33 mL), se enfrió a 0°C, y se sembró con (±)-9-cloro-trans-hexahidrocannabinol (0,01 g). La mezcla resultante se agitó entonces a 0°C durante 5 horas, se enfrió a -15°C, y se agitó a -15°C durante 60 horas. La mezcla se filtró y los sólidos resultantes se lavaron con n-heptano frío (14 mL). Los sólidos se secaron entonces a presión reducida a 50°C para proporcionar (±)-9-cloro-trans-hexahidrocannabinol. Rendimiento: 5,7 g; 32,7%. El análisis (HPLC) del (±)-9-cloro-trans-hexahidrocannabinol indicó que tenía una pureza del 95,2%. Una muestra analítica, recristalizada a partir de heptano, tenía un punto de fusión de entre 89 y 90°C. La pureza (HPLC) del mismo análisis fue del 99,6%. Rotación óptica: [α]D20 0,0° (c = 0,53, CHCl3). La 1H NMR concordaba con la estructura. 13C NMR (CDCl3) δ 39, 19,1, 22,4, 24,2, 27,6, 30,4, 31,3, 1,5, 34,1, 35,3, 42,0, 44,8, 48,7, 72,6, 76,7, 107,7, 108,9, 110,0, 142,8, 154,5, 155,0. El patrón de difracción de rayos-x en polvo del (±)-9β-Cl-HHC cristalino presentaba picos característicos expresados en grados 2θ a aproximadamente 7,5, 11,2, 13,3, 14,9, 15,4, 15,9, 9,4, 19,7, 20,0 y 22,5.

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Preparación de (±)-Δ -THC: Una mezcla de tert-amilato de potasio (6,6 g), (±)-9-cloro-transhexahidrocannabinol (5,7 g, 16,2 mmol) y tolueno anhidro (280 mL) se agitó durante 75 minutos a 65°C. La mezcla se enfrió a 25°C y vertió en agua helada (100 g). La fase orgánica resultante se recogió y se lavó con agua fría (2 x 100 mL), bicarbonato sódico al 7%, y agua (2 x 100 mL). La fase orgánica entonces se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante (5,35 g) se disolvió en n-heptano (3,4 mL), se enfrió a 0°C, y

9

se sembró con (±)-Δ -THC (0,01 g). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 5 horas, se enfrió a -15°C, y se agitó a -15°C durante 60 horas. La mezcla se filtró y los sólidos resultantes se lavaron con n-heptano frío (4 mL). Los

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sólidos entonces se secaron a presión reducida a 50ºC para proporcionar (±)-Δ -THC. Rendimiento: 3,3g, 64,7%. El análisis (HPLC) del producto indicó que tenía una pureza del 97,23%.

5.17. Ejemplo 17: Purificación de (±)-Δ9-THC [0177] Preparación de m-nitrobencenosulfonato de (±)-Δ9-THC: Una mezcla del segundo residuo de (±)-Δ9-THC crudo del Ejemplo 14 (20,0 g; 7,52 g de (±)-Δ9-THC), cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (14,5 g, 65,4 mmol), trietilamina (9,7 g) y diclorometano (300 mL) se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla resultante entonces se trató con agua fría (200 mL). La fase orgánica resultante se recogió y se lavó secuencialmente con HCl 10% (80 mL), agua (100 mL), NaHCO3 5% (100 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica entonces se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado resultante se concentró a presión reducida para proporcionar 25,8 g de un primer residuo de mnitrobencenosulfonato de (±)-Δ9-THC crudo. El análisis (HPLC) del primer residuo de m-nitrobencenosulfonato de (±)-Δ9-THC crudo indicó que tenía una pureza del 42,9 % en peso. [0178] El primer residuo de m-nitrobencenosulfonato de (±)-Δ9-THC crudo se disolvió en isopropanol (95 mL) a 50°C. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se sembró con m-nitrobencenosulfonato de (±)-Δ9-THC cristalino en polvo, se enfrió a 0°C, y se agitó durante 12 horas a 0°C. La mezcla resultante se filtró y los sólidos resultantes se lavaron con heptano frío (65 mL). Los sólidos entonces se secaron a presión reducida para proporcionar 10,3 g de un segundo residuo de m-nitrobencenosulfonato de (±)-Δ9-THC crudo como un sólido amarillo. El análisis (HPLC) del segundo residuo de m-nitrobencenosulfonato de (±)-Δ9-THC crudo indicó que tenía una pureza del 79,1 %.

El segundo m-nitrobencenosulfonato de (±)-Δ9-THC crudo (10,0 g) se disolvió en diclorometano (13 mL), y la solución resultante se adicionó a un recipiente de destilación equipado con una columna Vigreux de 10 cm y un puerto adicional. Los contenidos del recipiente de destilación se destilaron a continuación mientras se adicionaba continuamente isopropanol (40 mL) a la mezcla gota a gota a través del puerto adicional. La destilación se detuvo cuando la temperatura de los vapores en la cabeza de la columna alcanzó 82,4 ºC. Los contenidos del recipiente de destilación se enfriaron a entre 0°C y 5°C, y la suspensión resultante se agitó durante 12 horas a entre 0°C y aproximadamente 5°C. La suspensión se filtró, y los sólidos resultantes se lavaron con heptano frío (22 mL). Los sólidos entonces se secaron a a presión reducida para proporcionar m-nitrobencenosulfonato de (±)-Δ9-THC cristalino. Rendimiento: 7,0 g, 59%. El análisis (HPLC) del producto indicó que tenía una pureza del 99,0%. Punto de fusión: entre 105 y 107°C.

Patrón de difracción de rayos x en polvo: se observaron picos característicos expresados en grados 2θ en aproximadamente 9,3, 10,6, 12,5, 15,2, 18,7, 19,3, 21,2 y 22,9.

Preparación de (±)-Δ9-THC: Una mezcla de m-nitrobencenosulfonato de (±)-Δ9-THC cristalino (4,5 g, 7,5 mmol), NaOH 50% (5,3 g), y metanol (110 mL) se agitó a 50°C durante aproximadamente entre 1 y 2 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla enfriada entonces se trató con agua fría (1 x 150 mL) seguida por un tratamiento con HCl 10% hasta que el pH resultó de aproximadamente 7. La mezcla resultante se extrajo con heptano (3 x 75 mL), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 7% (100 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado resultante entonces se concentró a presión para proporcionar 2,5 g de (±)-Δ9-THC crudo. El análisis (HPLC) del producto crudo indicó que contenía un 92,6 % en peso de (±)-Δ9-THC.

El (±)-Δ9-THC crudo se disolvió en heptano (5 mL) a 40°C. La solución resultante se enfrió a 0°C, se sembró con (±)-Δ9-THC cristalino en polvo, y se agitó durante 12 horas a -15°C. La mezcla resultante se filtró y los sólidos resultantes se lavaron con heptano frío (3,5 mL). Los sólidos entonces se secaron a presión reducida para proporcionar (±)-Δ9-THC como cristales blanquecinos. Rendimiento: 2,1 g, 74%. El (±)-Δ9-THC cristalino era estable a 25°C en presencia de aire e iluminación de laboratorio. El análisis (HPLC) del producto indicó que tenía una pureza del 99,0%. Una muestra analítica que fue recristalizada a partir de hexano tenía un punto de fusión de entre 65° y 66°C. Rotación óptica: [α]D20 0.0° (c = 0,53, CHCl3).1H NMR: Los espectros del producto concordaban con la estructura.

5.18. Ejemplo 18: Preparación de (±)-Δ9-THC a partir de trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC [0183] Una solución de trans-(-)-Δ9-THC (1a) (10 g; 9,35 g de trans-(-)-Δ9-THC basado en una pureza del 93,5%), trans-(+)-Δ9-THC (1b) del Ejemplo 11 (17,0 g, 8,36 g basado en una pureza del 49,2%) y heptano (28 mL) se enfrió a 0°C, se sembró con (±)-Δ9-THC (0,02 g), y se agitó durante 5 horas a 0°C. La mezcla resultante se enfrió a -15°C y se agitó durante 48 horas adicionales a -15°C. La mezcla se filtró y los sólidos resultantes se lavaron con n-heptano frío (4 mL). Los sólidos entonces se secaron a presión reducida a 35°C para proporcionar (±)-Δ9-THC crudo. Rendimiento: 11,4 g, 68%. El análisis (HPLC) del (±)-Δ9-THC crudo indicó que tenía una pureza del 93,6%.

El (±)-Δ9-THC crudo (11,2 g) se disolvió en heptano (15 g) a 50°C, y la mezcla se enfrió con agitación a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas, se enfrió a -15°C, y se agitó durante 48 horas adicionales a 15°C. La mezcla se filtró y los sólidos cristalinos resultantes se lavaron con n-heptano frío (4 mL). Los sólidos entonces se secaron a presión reducida a 35°C para proporcionar (±)-Δ9-THC cristalino. Rendimiento: 9,2 g, 82%. El análisis (HPLC) del (±)-Δ9-THC cristalino, indicó que tenía una pureza del 97,7 %.

5.19. Ejemplo 19: Preparación de (±)-Δ9-THC Cristalino [0185] (+)-Δ9-THC (2,70g, 2,55 g de trans-(±)-Δ9-THC basado en una pureza del 94,3%) (obtenido a partir de una cromatografía enantioselectiva de (±)-Δ9-THC cristalino de acuerdo con lo descrito en el Ejemplo 21) y trans-(±)-Δ9THC del Ejemplo 9 (3,36 g, 2,76 g de trans-(-)-Δ9-THC basado en una pureza del 82,2%) se disolvieron en heptano (9,5 mL). La solución resultante se enfrió a 0°C y se sembró con (±)-Δ9-THC cristalino (0,01 g). La mezcla resultante se agitó durante 5 horas a 0°C y durante 72 horas a -15°C. La mezcla resultante se filtró y los sólidos resultantes se lavaron con heptano frío (8 mL). Los sólidos entonces se secaron a presión reducida a 35°C para proporcionar (±)-Δ9-THC cristalino. Rendimiento: 4,4 g, 79,7%. El análisis (HPLC) del producto indicó que tenía una pureza del 98,7%.

5.20. Ejemplo 20: preparación de (±)-Δ9-THC cristalino [0186] Se prepararon trans(-)-Δ9-THC crudo y trans-(+)-Δ9-THC crudo mediante procesos descritos en los Ejemplos 9 y 11, respectivamente. Trans-(-)-Δ9-THC crudo (27,7 g; que contenía 10,0 g de trans-(-)-Δ9-THC en 65 mL de heptano y trans-(+)-Δ9-THC crudo (24,3 g; que contenía 10,0 g de trans-(+)-Δ9-THC), 50% y heptano (315 mL) se mezcló con una solución cáustica metanólica que contenía un cáustico al 50% (33 g), agua (16,5 mL) y metanol (190 mL) durante 20 minutos a 25°C. La fase (inferior) cáustica metanólica púrpura resultante se recogió, y la fase orgánica se mezcló nuevamente con una solución metanólica cáustica que contenía cáustico al 50% (33 g), agua (16,5 mL) y metanol (190 mL) durante 20 minutos a 25°C. La fase metanólica cáustica resultante se recogió, y las fases metanólicas cáusticas combinadas se trataron lentamente con una solución al 10% de ácido cítrico en agua (545 g). La mezcla amarilla resultante entonces se extrajo con heptano (200 g). La fase orgánica resultante se recogió y se lavó con agua (150 mL), se secó sobre Na2SO4, y se filtró. El filtrado resultante se secó por destilación azeotrópica y se concentró a presión reducida. El aceite rojo resultante (41,76 g) se disolvió en heptano (57 g), se enfrió a 0°C, y se sembró con 100 mg de (±)-Δ9-THC cristalino. La mezcla resultante se enfrió a 15°C y se agitó a 15°C durante 12 horas. La mezcla resultante se filtró por succión y los sólidos se lavaron con heptano frío (3 x 10 mL). Se dejó que los sólidos amarillos resultantes se secaran bajo succión para proporcionar 12,45 g de (±)-Δ9-THC crudo.

El (±)-Δ9-THC crudo (12,45 g) se disolvió en heptano (25 mL) a 50°C, y la solución resultante se enfrió a 10°C durante entre 2 y 3 horas. La mezcla resultante se filtró por succión y los sólidos se lavaron 3 veces con heptano frío (10, 10, y 20 mL). Los sólidos entonces se dejaron secar bajo succión para proporcionar (±)-Δ9-THC como cristales blancos. Rendimiento: 8,70 g; 14% rendimiento (basado en olivetol); 44% rendimiento basado en (-)Δ9-THC y (+)-Δ9-THC. El análisis (HPLC) del (±)-Δ9-THC cristalino indicó que tenía una pureza del 96,45%.

5.21. Ejemplo 21: resolución de trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC a partir de (±)-Δ9-THC [0188] Se eluyó (±)-Δ9-THC (2,00 g, 97,7% de pureza) por cromatografía flash en una columna Merck (210 x 50 mm) utilizando Chiralpak® AD™ 20 μm quiral (Daicel, Tokio, Japón) como fase estacionaria (capacidad de carga 500 mg por inyección, UV a 228 nm) y n-heptano:2-propanol (95:5 (v:v)) como fase móvil a un caudal de 200 mL/min a entre 20° y 25°C. Las fracciones en las que se observó sólo trans-(-)-Δ9-THC se combinaron, y los volátiles se eliminaron utilizando un evaporador rotatorio a entre 35° y 40°C para proporcionar trans-(±)-Δ9-THC (1a). Rendimiento: 0,89 g; 89%. El análisis del producto (HPLC) indicó que tenía una pureza de por lo menos el 99,9%, es decir, no se detectaron otros cannabinoides.

5.22. Ejemplo 22: resolución de trans-(-)-Δ9-THC y trans-(+)-Δ9-THC a partir de (±)-Δ9-THC [0189] (±)-Δ9-THC cristalino del Ejemplo 15 (3,8 g) se disolvió en 8 ml de mezcla de heptano:2-propanol (95:5 (v:v)). La solución resultante se inyectó en una columna (Varian) de acero inoxidable de tipo “Load and Lock” de 2 pulgadas rellena con sílice modificada quiral Chiralpak® AD (Chiral Technologies, Inc. Exton, PA). La elución se llevó a cabo bajo condiciones isocráticas con una solución de heptano:isopropanol (95:5 (v:v)) a una temperatura de aproximadamente 25°C y un caudal de 250 mL de eluyente/min. La detección de compuestos en el eluyente se realizó por absorción de UV a 235 nm.

El trans-(+)-Δ9-THC se eluyó en primer lugar, y los eluyentes de trans-(+)-Δ9-THC combinados se concentraron a presión reducida para proporcionar 1,5 g de trans-(+)-Δ9-THC (1b) como un aceite amarillo rojizo.

El trans-(-)-Δ9-THC se eluyó después del trans-(+)-Δ9-THC, y los eluyentes de trans-(-)-Δ9-THC combinados se concentraron a presión reducida para proporcionar trans-(-)-Δ9-THC (1a) como un aceite viscoso espeso de color amarillo rojizo. Rendimiento: 1,4 g. El análisis (HPLC) del producto de trans-(-)-Δ9-THC indicó que tenía una pureza del 99,4%.

5.23. Ejemplo 23: resolución de trans(-)Δ9THC y trans-(+)-Δ9-THC a partir de (±)-Δ9-THC [0192] (±)-Δ9-THC cristalino del Ejemplo 13 (aproximadamente 2,0 g) se disolvió en aproximadamente 26 ml de mezcla de 95:5 heptano:IPA (v:v) para proporcionar una solución al 10% en peso. Una porción de la solución al 10% (aproximadamente 5g) se inyectó en una columna (Merck) de acero inoxidable de 220 x 50 mm rellenada con sílice modificada quiral Chiralpak® AD 20 μm (Daicel, Tokio, Japón). La elución se llevó a cabo bajo condiciones isocráticas con una solución de disolvente heptano:2-propanol (95:5 (v:v)) a aproximadamente 25°C y con un caudal de 200 mL de eluyente /min. La detección de productos en el eluyente se efectuó por medio de absorción de UV a 228 nm. La elución de las porciones restantes de la solución al 10% se llevó a cabo en aproximadamente 3 x 5 g muestras, tal como se ha descrito anteriormente.

Las fracciones que contenían (+)-Δ9-THC se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar (+)-Δ9-THC como un aceite amarillo rojizo. Rendimiento: 1,0 g. El análisis (HPLC) del aceite indicó que tenía una pureza del 97,0%.

Las fracciones que contenían trans-(-)-Δ9-THC se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar trans-(-)-Δ9-THC (1a) como un aceite espeso viscoso de color amarillo rojizo. Rendimiento: 1,0 g. El análisis (HPLC) del producto indicó que tenía una pureza del 99,9%.

El producto se almacenó en un congelador y se protegió de la luz y el oxígeno.




Reivindicaciones:

1. Método para preparar una composición de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol, que comprende:

permitir que una composición que comprende (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol y un disolvente de elución se separen en una fase estacionaria quiral para proporcionar una composición de trans-(-)-Δ9tetrahidrocannabinol, o una composición de trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, que comprende:

permitir que una composición que comprende (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol y un disolvente de elución se separen en una fase estacionaria quiral para proporcionar una composición de trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol,

en donde el (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol se obtiene a partir de (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, y en donde el (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino se obtiene dejando que trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalicen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, en donde la primera composición se obtuvo:

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene el trans-(-)Δ9-tetrahidrocannabinol y/o el trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol;

(b) separando el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y/o el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) formando una primera composición que comprende el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, trans-(-)-Δ9tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar.

2. Método de la reivindicación 1, en el que la composición de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol comprende por lo menos aproximadamente un 98 % en peso de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol basado en la cantidad total de trans-(-)-Δ9tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol; y en el que la composición de trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol comprende por lo menos aproximadamente un 98 % en peso de trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol basado en la cantidad total de trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol y trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol en donde el (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol se obtuvo permitiendo que trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalizasen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino y una fase líquida.

3. Método de la reivindicación 2, en el que la composición de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol comprende por lo menos aproximadamente un 99,5 % en peso, preferentemente por lo menos aproximadamente un 99,8 % en peso de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol basado en la cantidad total de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol.

4. Método de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la composición de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol comprende por lo menos aproximadamente un 98 % en peso, preferentemente por lo menos aproximadamente un 99 % en peso, y más preferentemente por lo menos aproximadamente un 99,5 % en peso de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol basado en la cantidad total de cannabinoides.

5. Método de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol está presente en la primera composición en una cantidad de entre aproximadamente 0,75 y aproximadamente 1,25 equivalentes molares, preferentemente entre aproximadamente 0,9 y aproximadamente 1,1 equivalentes molares, más preferentemente entre aproximadamente 0,95 y aproximadamente 1,05 equivalentes molares y aún más preferentemente de forma aproximada 1 equivalente molar por equivalente molar de trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol.

6. Método de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol comprende por lo menos aproximadamente un 95 % en peso, preferentemente por lo menos aproximadamente un 98 % en peso y más preferentemente por lo menos aproximadamente un 99 % en peso de trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol basado en la cantidad total de cannabinoides.

7. Método de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el disolvente orgánico no polar es un hidrocarburo (C4C10)alifático de cadena lineal o cadena ramificada, un hidrocarburo (C4-C10)cicloalifático, o cualquier mezcla de los mismos, en donde el hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada es preferentemente pentano, hexano, heptano, isooctano, o cualquier mezcla de los mismos y es más preferentemente n-heptano.

8. Método de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la primera composición comprende además un cristal semilla de (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol.

9. Método de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el disolvente de elución es un alquilo(C1-C4) de cadena lineal

o cadena ramificada sustituido con uno o más -OH, -OR1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -halo, o -CN; un hidrocarburo(C4-C10)alifático de cadena lineal o cadena ramificada; un hidrocarburo (C5-C7)cicloalifático, sustituido opcionalmente con uno o más -R1; un éter(C4-C7)cíclico sustituido opcionalmente con uno o más R1; un hidrocarburo aromático sustituido opcionalmente con uno o más -R1, -halo, -CH2(halo), CH(halo)2, C(halo)3 -O(C1-C6)alquilo; o cualquier mezcla de los mismos, en donde R1 es (C1-C4)alquilo, preferentemente en donde el disolvente de elución es un alquilo(C1-C4) de cadena lineal o cadena ramificada sustituido con uno o más -OH, -OR1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -halo, o -CN, más preferentemente en donde el disolvente de elución es metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, cloruro de metileno, o cualquier mezcla de los mismos y aún más preferentemente en donde el disolvente de elución es una mezcla de n-heptano y 2-propanol.

10. Método de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la fase quiral estacionaria es un óxido inorgánico que tiene un grupo colgante enlazado al óxido inorgánico, preferentemente en donde el óxido inorgánico es sílice o alúmina y más preferentemente en donde el óxido inorgánico es sílice y el grupo colgante es tris(3,5dimetilfenilcarbamato) de amilosa.

11. Método de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino se obtiene:

permitiendo que trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalicen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, en donde la primera composición se obtuvo:

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol;

(b) separando el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) formando una primera composición que comprende el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la etapa (b), trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar.

12. Método de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino se obtiene:

permitiendo que trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalicen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, en donde la primera composición se obtuvo:

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol;

(b) separando el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) formando una primera composición que comprende el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol de la etapa (b), y un disolvente orgánico no polar.

13. Método de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino se obtiene:

permitiendo que trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalicen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, en donde la primera composición se obtuvo:

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol;

(b) separando el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) haciendo entrar en contacto el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la etapa (b) con trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol y un disolvente orgánico no polar para formar la primera composición; o

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol;

(b) separando el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) haciendo entrar en contacto el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la etapa (b) con trans-(-)-Δ9tetrahidrocannabinol y un disolvente orgánico no polar para formar la primera composición.

14. Método para elaborar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, que comprende:

permitir que trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalicen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, en donde la primera composición se obtuvo:

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol;

(b) separando el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) formando una primera composición que comprende el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la etapa (b), trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar.

15. Método para elaborar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, que comprende:

permitir que trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalicen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, en donde la primera composición se obtuvo:

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol;

(b) separando el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) formando una primera composición que comprende el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol de la etapa (b), y un disolvente orgánico no polar.

16. Método para elaborar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, que comprende:

permitir que trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol y trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalicen a partir de una primera composición que comprende trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol, trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol, y un disolvente orgánico no polar para proporcionar (±)-Δ9-tetrahidrocannabinol cristalino, en donde la primera composición se obtuvo:

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol;

(b) separando el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) haciendo entrar en contacto el trans-(-)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la etapa (b) con trans-(+)-Δ9tetrahidrocannabinol y un disolvente orgánico no polar para formar la primera composición; o

(a) formando una composición bifásica que comprende (i) una primera fase orgánica, y (ii) una fase alcohólico-cáustica que contiene trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol;

(b) separando el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la fase alcohólico-cáustica; y

(c) haciendo entrar en contacto el trans-(+)-Δ9-tetrahidrocannabinol de la etapa (b) con trans-(-)-Δ9tetrahidrocannabinol y un disolvente orgánico no polar para formar la primera composición.

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