Métodos para la producción de 2-halo-4-nitroimidazol e intermedios del mismo.

Un procedimiento para la producción de 2-halo-4-nitroimidazol

en donde el halógeno es Cl o Br, que comprende la etapa de:

(i) nitrar 4-5 nitroimidazol para obtener 1,4-dinitroimidazol con la ayuda de ácido nítrico en una mezcla de ácido acético y anhídrido acético

(ii) transponer térmicamente 1,4-dinitroimidazol a 2,4-dinitroimidazol sin operaciones de aislamiento y secado

(iii) hacer reaccionar 2,4-dinitroimidazol humedecido con un disolvente con un agente de cloración o de bromación

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2009/065015.

Solicitante: DYNAMIT NOBEL GMBH EXPLOSIVSTOFF- UND SYSTEMTECHNIK.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: Kalkstrasse 218 51377 Leverkusen ALEMANIA.

Inventor/es: WUELLNER,GUIDO, HERKENRATH,FRANZ-WILLI, JUELICH,ALEXANDER, YAMADA,YOSHINORI, KAWABE,SHUJI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D233/92 (unidos en posición 4 ó 5)

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Fragmento de la descripción:

Metodos para la producción de 2-halo-4-nitroimidazol e intermedios del mismo Campo Técnico La presente invención se refiere a un método para la producción de 2-halo-4-nitroimidazol e intermedios del mismo. Además, la presente invención se refiere a un procedimiento de producción de 1, 4-dinitroimidazol que comprende someter 4-nitroimidazol a reacción de nitración. Además, la presente invención se refiere a un procedimiento de producción de 4-nitroimidazol que comprende someter imidazol a reacción de nitración.

El 2-halo-4-nitroimidazol es un compuesto útil como intermedio notablemente para la síntesis de diversos medicamentos o plaguicidas. En particular, es útil como intermedio para la producción de un agente antituberculoso.

Existe la necesidad de desarrollar métodos eficientes y económicos para la producción de estos compuestos.

El Documento No de Patente 1 describe un método para producir 1, 4-dinitroimidazol haciendo reaccionar 4nitroimidazol en ácido acético con ácido nítrico. El 1, 4-dinitroimidazol se extrae a continuación con la ayuda de diclorometano. No hay ninguna descripción en cuanto a cómo producir 2-halo-4-nitroimidazol.

El Documento No de Patente 2 describe una síntesis de 1, 4-dinitroimidazol haciendo reaccionar nitroimidazol en ácido acético glacial con ácido nítrico humeante, seguido de la adición de anhídrido acético. El compuesto resultante se extrae a continuación de la solución con la ayuda de cloruro de etileno. El Documento No de Patente 2 describe también una etapa de calentamiento de 1, 4-dinitroimidazol a 120º C para obtener 2, 4-dinitroimidazol. No hay ninguna descripción en cuanto a cómo producir 2-halo-4-nitroimidazol.

El Documento de Patente 1 describe un procedimiento para la producción de 2, 4-dinitroimidazol. En una primera etapa se produce 1, 4-dinitroimidazol, mediante reacción de 4-nitroimidazol en ácido acético glacial con ácido nítrico, en presencia de anhídrido acético. El compuesto se precipita y se filtra. En una segunda etapa se produce 2, 4

dinitroimidazol calentando 1, 4-dinitroimidazol en clorobenceno. El rendimiento obtenido se puede calcular y es bastante bajo (63%) .

El Documento No de Patente 3 describe la preparación de 2, 4-dinitroimidazol mediante isomerización térmica de 1, 4dinitroimidazol. El documento también describe (en relación a otra reacción) la preparación de 2-cloro-4-nitroimidazol

y 2-bromo-4-nitroimidazol haciendo reaccionar 2, 4-dinitroimidazol respectivamente con ácido clorhídrico concentrado y ácido bromhídrico concentrado a reflujo. Sin embargo, los rendimientos son más bien bajos (2-cloro-4-nitroimidazol 67%; 2-bromo-4-nitroimidazol 30%) .

El Documento de Patente 2 describe un método para la producción de 2-cloro-4-nitroimidazol o 2-bromo-440 nitroimidazol que comprende la yodación de 4-nitroimidazol y a continuación la reducción del compuesto obtenido.

El Documento de Patente 3 describe un método para la producción de 2-cloro-4-nitroimidazol que comprende la reacción de 1-alcoxialquil-2-bromo-4-nitroimidazol con cloruro de hidrógeno.

Como para el procedimiento de producción convencional de 2-cloro-4-nitroimidazol o 2-bromo-4-nitroimidazol, el 1, 4dinitroimidazol (II) obtenido por nitración de 4-nitroimidazol (I) se aisló y se secó. Posteriormente, el 2, 4dinitroimidazol (III) obtenido por transposición térmica de 1, 4-dinitroimidazol (II) se aísla y se seca, y finalmente el 2, 4-dinitroimidazol (III) se trata con ácido clorhídrico o ácido bromhídrico para obtener 2-cloro-4-nitroimidazol (IV) o 2-bromo-4-nitroimidazol (V) en los procedimientos de síntesis conocidos.

En cuanto a un procedimiento de producción de 1, 4-dinitroimidazol a partir de 4-nitroimidazol, un procedimiento de producción de 2, 4-dinitroimidazol a partir de 1, 4-dinitroimidazol, un procedimiento de producción de 2-cloro-455 nitroimidazol o 2-bromo-4-nitroimidazol a partir de 2, 4-dinitroimidazol, se conocen los procedimientos descritos en los siguientes documentos (el Documento de Patente 1 y los Documentos No Patente 3 a 5) .

Como procedimiento de producción de 1, 4-dinitroimidazol a partir de 4-nitroimidazol, en Documento No de Patente 4, se añade 4-nitroimidazol a ácido acético y se añade gota a gota a esto ácido nítrico que tiene una gravedad específica de 1, 5, y a continuación se añade anhídrido acético para llevar a cabo reacción de nitración. A continuación, la solución de reacción se extrae con diclorometano y la capa de diclorometano se lava con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y el diclorometano se evapora a presión reducida para producir 1, 4-dinitroimidazol con un rendimiento del 71, 5%.

En el Documento No de Patente 5, se añade gota a gota ácido nítrico al 100% en masa a 4-nitroimidazol en ácido acético glacial y se añade gota a gota a esto adicionalmente anhídrido acético para realizar la reacción de nitración, y después se añade la solución de reacción a hielo triturado y se produce 1, 4-dinitroimidazol con un rendimiento de 52, 1% llevando a cabo la filtración, el lavado y el secado al vacío.

En el Documento de Patente 4, se añade gota a gota ácido nítrico al 98% en masa a 4-nitroimidazol disuelto en ácido acético glacial y se añade gota a gota a esto adicionalmente anhídrido acético para llevar a cabo la reacción de nitración, y después se añade la solución de reacción a hielo triturado y se produce 1, 4-dinitroimidazol con un rendimiento de 69, 1% llevando a cabo la filtración y el secado.

Además, como procedimiento de producción de 2, 4-dinitroimidazol a partir de 1, 4-dinitroimidazol, en el Documento No de Patente 5, el 1, 4-dinitroimidazol aislado y secado se somete a reacción de transposición térmica en clorobenceno a 115º C y después la solución se concentra y se cristaliza. Posteriormente, los cristales se filtran y se secan a vacío a 60º C o menos para producir 2, 4-dinitroimidazol con un rendimiento de 87, 5%.

En el Documento No de Patente 3, el 2, 4-dinitroimidazol aislado y secado se somete a reflujo con ácido clorhídrico o ácido bromhídrico para llevar a cabo la reacción de cloración o bromación, y el 2-cloro-4-nitroimidazol y el 2-bromo4-nitroimidazol se producen respectivamente con un rendimiento de 67% y 30%.

En el Documento de Patente 4, el 1, 4-dinitroimidazol aislado y secado se somete a una reacción de transposición térmica mediante calentamiento en un intervalo de 95 a 98º C para producir 2, 4-dinitroimidazol.

Como para los procedimientos comunes empleados convencionalmente para la síntesis de 2-cloro-4-nitroimidazol, se conoce un procedimiento descrito en el siguiente Documento No de Patente 3.

En el Documento No de Patente 3, después de añadir ácido clorhídrico concentrado a 2, 4-dinitroimidazol, la solución resultante se calienta a reflujo durante 3 horas para realizar la reacción de cloración, y se produce 2-cloro-4nitroimidazol con un rendimiento de 67% llevando a cabo el enfriamiento, la filtración y el lavado.

El 1, 4-dinitroimidazol es una sustancia ampliamente utilizada como intermedio de diversos fármacos medicinales, agentes agrícolas y explosivos. En cuanto a los procedimientos comunes empleados convencionalmente para la síntesis de 1, 4-dinitroimidazol, se conocen los procedimientos descritos en los siguientes documentos (Documentos No de Patente 4 y 5, y Documento de Patente 1) .

En el Documento No de Patente 4, se añade 4-nitroimidazol a ácido acético y se añade gota a gota a esto ácido nítrico que tiene un peso específico de 1, 5, y a continuación se añade anhídrido acético para realizar la reacción de nitración. A continuación, la solución de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para la producción de 2-halo-4-nitroimidazol en donde el halógeno es Cl o Br, que comprende la etapa de:

(i) nitrar 4-nitroimidazol para obtener 1, 4-dinitroimidazol con la ayuda de ácido nítrico en una mezcla de ácido acético y anhídrido acético (ii) transponer térmicamente 1, 4-dinitroimidazol a 2, 4-dinitroimidazol sin operaciones de aislamiento y secado (iii) hacer reaccionar 2, 4-dinitroimidazol humedecido con un disolvente con un agente de cloración o de bromación. 10

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que es continuo.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende adicionalmente después de la etapa (i) la

extracción de 1, 4-dinitroimidazol, preferiblemente con diclorometano. 15

4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende adicionalmente después de la etapa (i) la extinción, preferiblemente con una solución acuosa iónica.

5. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4, en donde la extinción y la extracción se realizan 20 simultáneamente.

6. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la temperatura de reacción de la transposición térmica se encuentra entre 100 y 150º C, preferiblemente entre 120 y 130º C, más preferiblemente 125º C.

7. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la transposición térmica se lleva a cabo en clorobenceno a reflujo.

8. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el agente de cloración es 30 el ácido clorhídrico.

9. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el agente de bromación es el ácido bromhídrico.

10. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la etapa (i) está seguida de lavados sucesivos de la mezcla de reacción.

11. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la etapa (iii) se realiza a una temperatura entre 60 y 150º C, preferiblemente 100 y 110º C. 40

12. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la etapa (i) está seguida de una etapa de enfriamiento que se realiza a una temperatura entre 60 y 150º C, preferiblemente 100 y 110º C.

13. El procedimiento para la producción de un compuesto representado por la fórmula (VIII) , que comprende la producción de 2-halo-4-nitroimidazol de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 1, seguido de las etapas de:

(iv) hacer reaccionar 2-halo-4-nitroimidazol con 2-metiloxiran-2-ilmetil-4-nitrobenzoato (v) hacer reaccionar el compuesto obtenido en la etapa (iv) con cloruro de metanosulfonilo 50 (vi) cerrar el anillo del compuesto obtenido en la etapa (v)

(vii) hacer reaccionar el compuesto de la etapa (vi) con un compuesto de fórmula RH en donde para obtener un compuesto de fórmula (VII)

en donde X = Cl, Br y R se define como antes (viii) cerrar el anillo del compuesto de fórmula (VII) para obtener un compuesto de fórmula (VIII)

14. Un procedimiento para la producción de 2-halo-4-nitroimidazol en donde el halógeno es cloro, bromo o yodo, que comprende:

(i) nitrar 4-nitroimidazol para obtener 1, 4-dinitroimidazol;

(ii) someter el 1, 4-dinitroimidazol disuelto en o humedecido con un disolvente, sin operación aislamiento o 10 secado, a transposición térmica para obtener 2, 4-dinitroimidazol; y

(iii) halogenar el 2, 4-dinitroimidazol humedecido con un disolvente para la reacción de transposición térmica utilizando un agente de halogenación.

15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el procedimiento comprende adicionalmente: (iv)

recristalizar el 2-halo-4-nitroimidazol obtenido mediante halogenación de 2, 4-dinitroimidazol utilizando agua y/o un alcohol C3 o inferior como disolvente.

16. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la etapa (iv) es una etapa en la que se disuelve,

con calentamiento, 2-halo-4-nitroimidazol en 10 a 40 partes en masa de agua y/o un alcohol C3 o inferior basándose 20 en 100 partes en masa de 2-halo-4-nitroimidazol y, a continuación se enfría la solución para la recristalización.

17. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en donde el disolvente en el que se disuelve o humedece el 1, 4-dinitroimidazol en la etapa (ii) es el mismo disolvente que en la reacción de transposición térmica.

18. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en donde el disolvente en el que se disuelve o humedece el 1, 4-dinitroimidazol en la etapa (ii) es un disolvente orgánico que se separa del agua y tiene un punto de ebullición de 95º C o más.

19. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, en donde la etapa (iii) es una etapa de halogenación de 2, 4-dinitroimidazol humedecido con 5 partes en masa o más de un disolvente para la reacción de transposición térmica basándose en 100 partes en masa del 2, 4-dinitroimidazol, utilizando un agente de halogenación.