Uso de macelignano representado por la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad mediada por PPAR seleccionada del grupo que consiste en:

DMNID (diabetes mellitus no insulinodependiente), hiperinsulinemia, obesidad, hiperglucemia, hiperlipidemia, síndrome X, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, aterosclerosis, hipertensión, resistencia a la insulina, síndrome dismetabólico, homeostasis de la glucosa alterada, tolerancia a la glucosa alterada, hipertrigliceridemia, osteoporosis, glomerulonefritis o nefropatía diabética.

Métodos para prevenir y tratar estados mediados por PPAR usando macelignano.

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos para su uso en un método para tratar estados mediados por PPAR, que comprende administrar una cantidad eficaz de macelignano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto.

Antecedentes de la técnica

PPAR (receptor activado por proliferadores de peroxisomas) se refiere a un receptor intranuclear cuyo ligando es un proliferador de peroxisomas, un compuesto que puede aumentar el número de peroxisomas. Además, se sabe que PPAR tiene tres isoformas de PPAα, PPARδ y PPARγ (J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157, 1994; Gene Expression, 4, 281, 1995; Biochem. Biophys. Res. Commun., 224, 431, 1996).

PPAR controla principalmente la expresión de genes que participan en el metabolismo de grasas o genes que participan en la diferenciación de adipocitos (J. Invest. Dermatol. 111, 1116-1121, 1998; J. Med. Chem., 43, 527-550, 2000). Entre las isoformas de PPAR anteriores, PPARα se expresa principalmente en el hígado, la retina y el tejido adiposo, y participa en la oxidación de ácidos grasos, la neutralización de materiales tóxicos o reacciones inflamatorias. PPARγ se expresa principalmente en los adipocitos, las células inmunitarias, la glándula suprarrenal, el bazo y el intestino delgado, y se sabe que funciona como mediador central en la diferenciación de adipocitos. PPARδ no se expresa de una manera específica de tejido sino que se expresa ampliamente, y la función de PPARδ no se entiende con claridad (Endocrinology., 137, 354, 1996).

Debido a que PPAR tiene un papel importante en el metabolismo de grasas, se han realizado muchos estudios para desarrollar un medicamento para tratar enfermedades metabólicas en las que está implicado PPAR. Se sabe que cuando se activa PPARα, aumenta la expresión de enzimas que aumentan la descomposición de ácidos grasos y disminuyen la síntesis de ácidos grasos en el hígado, disminuyendo de ese modo la síntesis de triglicéridos y la producción y secreción de VLDL (lipoproteína de muy baja densidad). Se sabe también que la activación de PPARα da como resultado la activación de LPL (lipoproteína lipasa), y una reducción de la producción de apoC-III que está induciendo la generación de VLDL (Curr. Pharm Des., 3: 1-14, 1997). Adicionalmente, se sabe que el fibrato, conocido como ligando de PPARα, reduce los triglicéridos en un 20-50%, y reduce LDL mientras que aumenta HDL (Atherosclerosis, 171: 1-13, 2003). Por tanto, ligandos de PPARα son útiles para tratar obesidad, dislipidemia y enfermedades cardiovasculares provocadas por la acumulación de triglicéridos (Curr. Opin. Lipidol., 10: 245-257, 1999).

Además, la activación de PPARγ provoca la maximización de la receptividad de azúcar de adipocitos, estimula la diferenciación de adipocitos y reduce la resistencia a la insulina (Tren. Pharmacol. Sci., 25: 331-336, 2004). Por tanto, ligandos de PPARγ pueden actuar como medicamento para tratar diabetes mellitus no insulinodependiente (diabetes mellitus tipo 2) provocada por resistencia a la insulina. Actualmente, productos farmacéuticos de TZD tales como pioglitazona y rosiglitazona, que son ligandos típicos de PPARγ, se usan como medicamentos para tratar diabetes mellitus no insulinodependiente.

Tal como se mencionó anteriormente, puesto que PPAR es una diana en el tratamiento de enfermedades metabólicas incluyendo diabetes, complicaciones diabéticas o similares, se han hecho muchos intentos hasta la fecha de desarrollar ligandos de PPAR para activar PPAR. La patente estadounidense n.º 6.939.875 da a conocer una composición útil para tratar enfermedades mediadas por PPAR. También se da a conocer que la composición de la patente estadounidense n.º 6.939.875 es eficaz para tratar diabetes mellitus no insulinodependiente, obesidad, trastornos de la alimentación, falta de apetito, modulación del nivel de leptinas y síndrome metabólico. Adicionalmente, la patente estadounidense n.º 6.967.212 da a conocer una composición que comprende un derivado de ácido de azol sustituido que actúa como agonista de PPAR. También se da a conocer que la composición de la patente estadounidense n.º 6.967.212 es eficaz para tratar resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, obesidad, síndrome X, síndrome dismetabólico, inflamación, complicaciones diabéticas, homeostasis de la glucosa alterada, tolerancia a la glucosa alterada, hipertrigliceridemia o aterosclerosis. Además, se dan a conocer otras sustancias eficaces para tratar diversas enfermedades mediadas por PPAR (patentes estadounidenses n.^os 6.930.120, 7.041.691 y 7.037.914).

Sin embargo, los ligandos de PPAR que se han conocido hasta la fecha provocan efectos secundarios tales como toxicidad hepática, estados hipoglucémicos y obesidad. Por tanto, se requiere desarrollar un ligando que pueda activar PPAR a partir de una fuente natural que provoque pocos efectos secundarios tales como toxicidad. No obstante, ha habido pocos estudios para desarrollar un ligando que pueda activar PPAR a partir de una fuente natural.

Mientras tanto, Myristica fragrans es una planta perenne cultivada en los trópicos. Los frutos de Myristica fragrans, conocidos como macis o nuez moscada, se han usado como especias durante mucho tiempo. El macelignano es un compuesto a base de lignano típico, que se encuentra en Myristica fragrans (Phytochemistry, 59: 169-17, 2002). Se notifica que el macelignano tiene las funciones de potenciación de la actividad de caspasa 3 que induce apoptosis (Biol. Pharm. Bull., 27: 1305-1307, 2004), un efecto antibacteriano contra microorganismos orales (patente coreana abierta a consulta por el público n.º 10-2005-0035954), inhibición de la peroxidación de lípidos de células cerebrales e inhibición de la producción de oxígeno activo (Biochem. Biophys. Res. Commu., 331: 1264-1269). La nuez moscada se ha dado a conocer para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (solicitud de patente sudafricana n.º 20013250). Sin embargo, no se ha notificado hasta la fecha ningún estudio de la interrelación entre macelignano y PPAR.

Descripción de la invención

Por tanto, los inventores de la presente invención han realizado estudios intensivos para buscar una sustancia eficaz para tratar enfermedades mediadas por PPAR, tales como diabetes mellitus, complicaciones diabéticas, obesidad o hiperlipidemia, a partir de varias fuentes naturales. Finalmente, encontraron que el macelignano aislado de Myristica fragrans es eficaz para activar PPAR, y por tanto para tratar enfermedades mediadas por PPAR tal como se especifica en las reivindicaciones. La presente invención se basa en este hallazgo.

Por tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un método para tratar enfermedades mediadas por PPAR que se especifican en las reivindicaciones, que comprende administrar una cantidad eficaz de macelignano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto.

Con el fin de lograr el objeto anterior, la presente invención proporciona compuestos para su uso en un método para tratar enfermedades mediadas por PPAR tal como se especifica en las reivindicaciones, que comprende administrar una cantidad eficaz de macelignano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto.

A continuación en el presente documento, la presente invención se explicará en más detalle.

Según la presente invención, el uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por PPAR comprende administrar una cantidad eficaz de macelignano representado por la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto.

El macelignano usado según la presente invención está disponible comercialmente o puede aislarse y purificarse a partir de una fuente natural. De lo contrario, el macelignano puede prepararse mediante un procedimiento sintético químico conocido por los expertos en la técnica.

Preferiblemente, el macelignano usado según la presente invención puede aislarse y purificarse a partir de una fuente natural. Más preferiblemente, el macelignano puede aislarse y purificarse a partir de Myristica fragrans, y lo más preferiblemente a partir de nuez moscada o arilo de Myristica... [Seguir leyendo]