Métodos de prevención, tratamiento y diagnóstico de trastornos de la agregación de proteínas.

Scyllo-inositol en combinación con otro tratamiento para el uso en el tratamiento o la prevención de un estado del sistema nervioso central o periférico u órgano sistémico asociado con un trastorno de la agregación o plegado de proteínas,

o formación, deposición, acumulación o persistencia de amiloide donde el otro tratamiento de este tipo se selecciona del grupo de: inhibidores de la beta-secretasa, inhibidores de gamma-secretasa, inhibidores de épsilonsecretasa, otros inhibidores de la agregación en lámina beta/fibrilogénesis/formación de ADDL, antagonistas de NMDA, compuestos antiinflamatorios no esteroideos, antioxidantes, hormonas, nutrientes y complementos alimenticios; inhibidores de acetilcolinesterasa, agonistas muscarínicos, antipsicóticos; antidepresivos, terapia génica y/o enfoques basados en fármacos para regular por incremento la neprilisina; terapia génica y/o enfoques basados en fármacos para regular por incremento la enzima que degrada la insulina, vacunas, compuestos inmunoterapéuticos y anticuerpos frente a Ab, estatinas y otros fármacos hipocolesteromiantes, células madre y otras terapias basadas en células, inhibidores de cinasas que fosforilan la proteína TAU e inhibidores de cinasas que modulan la producción de Ab.

Métodos de prevención, tratamiento y diagnóstico de trastornos de la agregación de proteínas Solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica la prioridad de las solicitudes provisionales estadounidenses con números de serie 60/451.363, 60/520.958 y 60/523.534, presentadas el 27 de febrero de 2003, el 17 de noviembre de 2003 y el 19 de noviembre de 2003, respectivamente.

Campo de la invención

La invención se refiere a compuestos para uso en métodos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras amiloidosis; más particularmente a métodos para inhibir y reducir la formación de fibrilla amiloide en la intervención terapéutica en la enfermedad de Alzheimer y otras amiloidosis.

Descripción de la técnica relacionada

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza neuropatológicamente por depósitos de amiloide, marañas neurofibrilares y pérdida neuronal selectiva. El componente principal de los depósitos de amiloide es p-amiloide (Ap), un péptido de 39-43 residuos. Las formas solubles de Ap generadas a partir de la escisión de la proteína precursora amiloide son productos normales del metabolismo. La importancia de los residuos 1-42 (AP42) en la enfermedad de Alzheimer se puso de relieve con el descubrimiento de que las mutaciones en el codón 717 del gen de la proteína precursora amiloide, los genes de presenilina 1 y presenilina 2 dan como resultado un aumento de la producción de Ap42 con respecto a Api-40. Estos resultados, junto con la presencia de AP42 tanto en placas maduras como amiloide difuso condujeron a la hipótesis de que esta especie más amiloidogénica puede ser el elemento crítico en la formación de placas. Esta hipótesis estaba apoyada por el hecho de que la deposición de AP42 precede a la de Ap40 en el síndrome de Down en mutaciones de PS1 y en la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis.

Muchos estudios in vitro han demostrado que el Ap puede ser neurotóxico o potenciar la susceptibilidad de las neuronas a agresiones excitotóxicas, metabólicas u oxidativas. Inicialmente, se pensó que sólo la forma de fibrilla de A era tóxica para las neuronas, pero una caracterización más concienzuda de las estructuras de Ap demostró que los dímeros y los pequeños agregados de Ap son también neurotóxicos. Estos datos sugirieron que la prevención de la oligomerización de Ap sería una estrategia probable para prevenir la neurodegeneración relacionada con la EA. Varios estudios han demostrado que la neurotoxicidad inducida por Ap in vitro puede suprimirse mediante compuestos que pueden aumentar la resistencia neuronal seleccionando como diana rutas celulares implicadas en la apoptosis, el bloqueo de rutas aguas abajo tras la inducción por Ap de vías destructivas, o el bloqueo de la oligomerización de Ap y finalmente la formación de fibrillas. El sitio en el que actúa Ap para inducir neurotoxicidad no se ha dilucidado todavía pero sus efectos tóxicos se han bloqueado mediante una variedad de agentes dispares.

El acoplamiento de fibrillas de Ap a membranas de células gliales y neuronales puede ser una etapa temprana e intermedia durante la evolución de la EA. La formación de placas de amiloide, así como la neurotoxicidad e inflamación, pueden ser consecuencias directas o indirectas de la interacción de A con moléculas que contienen restos de azúcar. Estudios previos han demostrado que la interacción de Ap con glicosaminoglicanos da como resultado la agregación de Ap, añadiéndose posiblemente a su insolubilidad y persistencia de placas. Los glicosaminoglicanos se han implicado también en la toxicidad neuronal y la activación de la microglia. Alternativamente, la interacción con glicolípidos tales como gangliósidos da como resultado la estabilización y prevención de la formación de fibrillas de Ap, así como, el sitio de producción de Ap. La familia de fosfatidilinositoles, por otra parte, da como resultado la aceleración de la formación de fibrillas. El grupo principal del fosfatidilinositol es el mio-inositol, un azúcar sencillo que se produce de manera natural implicado en la biosíntesis de lípidos, la transducción de señales y el control de la osmolaridad.

Asimismo, es de interés que una variedad de otras enfermedades humanas demuestran también la deposición de amiloide y habitualmente implican a órganos sistémicos (es decir, órganos o tejidos que se encuentran fuera del sistema nervioso central), con la acumulación de amiloide conduciendo a fallo o disfunción orgánica. En la enfermedad de Alzheimer y enfermedades amiloides "sistémicas", no hay actualmente cura ni tratamiento eficaz, y habitualmente el paciente muere en el plazo de 3 a 10 años desde la aparición de la enfermedad.

La patente estadounidense n2 4.847.082 da a conocer el uso de ácido fítico, una sal de fitato, un isómero o hidrolizado de ácido fítico para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. También da a conocer que los isómeros del ácido fítico o sal de fitato comprenden las conformaciones de mio-inositol-hexakisfosfato, scyllo- inositol-hexakisfosfato, D-quiro-inositol-hexakisfosfato, L-quiro-inositol-hexakisfosfato, neo-inositol-hexakisfosfato y muco-inositol-hexakisfosfato. El ácido fítico es inositol-hexakisfosfato (IP6).

La patente estadounidense n2 5.112.814 da a conocer el uso de ácido fítico e isómeros del mismo para el

tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Como en el caso de la patente estadounidense n2 4.847.082, los isómeros del ácido fítico dados a conocer en esta patente conservan los seis grupos fosfato en el azúcar inositol de seis carbonos.

Es de interés que en publicaciones posteriores se investigó la capacidad de inositol-monofosfato, inositol-1,4- bisfosfato e inositol-1,4,5-trifosfato para inhibir la fibrilogénesis del péptido beta-amiloide, y se encontró que no eran eficaces (J. Mol. Biol. 278: 183-194, 1998).

Barak et al. dan a conocer el uso de inositol para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA). (Prog Neuro- psychopamacol & Biol Psychiat. 20: 729-735, 2000). Sin embargo, esta referencia no da a conocer el uso de isómeros del inositol. Los pacientes tratados con inositol no mostraron ninguna diferencia significativa en las puntuaciones de la función cognitiva global (índice CAMCOG) entre inositol y placebo (dextrosa) en pacientes con EA mientras que dos subescalas específicas del índice CAMCOG sí mostraron mejora significativa (orientación y lenguaje).

Levine J. revisa el artículo de Barak et al. anterior y establece específicamente que el tratamiento con inositol no es beneficioso en la EA o disfunción cognitiva inducida por ECT (Eur Neuropsychoparm. 1997; 7,147-155, 1997).

Colodny L, ef al. sugieren estudios adicionales para determinar la utilidad del inositol en la enfermedad de Alzheimer haciendo referencia al artículo de Barak et al. anterior y por tanto no dan a conocer ni sugieren tal uso para los isómeros del inositol (Altern Med Rev 3(6):432-47, 1998).

McLaurin et al. dieron a conocer que el mio-inositol estabiliza una pequeña micela de A(342 (J. Mol. Biol. 278,183- 194, 1998). Además, McLaurin et al. dan a conocer que el epi- y scyllo- pero no el quiro-inositol podían inducir una transición estructural desde una estructura al azar hasta una en p en Ap42 (J Biol Chem. Jun 16; 275 (24):18495- 502, 2000; y J Struct Biol 130: 259-270, 2000). Alternativamente, ninguno de los estereoisómeros pudo inducir una transición estructural en AP40. La microscopía electrónica mostró que el inositol estabiliza pequeños agregados de AP42. Estas referencias también dan a conocer que las interacciones inositol-Ap dan como resultado un complejo que no es tóxico para células PC-12 diferenciadas mediante el factor de crecimiento nervioso y cultivos neuronales humanos primarios.

Se ha llevado a cabo mucho trabajo en la enfermedad de Alzheimer, pero poco se sabe de manera convencional sobre compuestos o agentes para regímenes terapéuticos para detener o revertir la formación, deposición, acumulación y/o persistencia de amiloide que se produce en la enfermedad de Alzheimer y otras amiloidosis.

Por tanto, se necesitan urgentemente nuevos compuestos o agentes para regímenes terapéuticos para detener o revertir la formación, deposición, acumulación y/o persistencia de amiloide que se produce en la enfermedad de Alzheimer y otras amiloidosis.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona scyllo-inositol en combinación con otro tratamiento para uso en el tratamiento o la prevención de un estado del sistema nervioso central o periférico u órgano sistémico asociado con un trastorno de la agregación o plegado de proteínas, o formación, deposición, acumulación o persistencia de amiloide... [Seguir leyendo]

1. Scyllo-inositol en combinación con otro tratamiento para el uso en el tratamiento o la prevención de un estado del sistema nervioso central o periférico u órgano sistémico asociado con un trastorno de la agregación o plegado de proteínas, o formación, deposición, acumulación o persistencia de amiloide donde el otro tratamiento de este tipo se selecciona del grupo de: inhibidores de la beta-secretasa, inhibidores de gamma-secretasa, inhibidores de épsilon- secretasa, otros inhibidores de la agregación en lámina beta/fibrilogénesis/formación de ADDL, antagonistas de NMDA, compuestos antiinflamatorios no esteroideos, antioxidantes, hormonas, nutrientes y complementos alimenticios; inhibidores de acetilcolinesterasa, agonistas muscarínicos, antipsicóticos; antidepresivos, terapia génica y/o enfoques basados en fármacos para regular por incremento la neprilisina; terapia génica y/o enfoques basados en fármacos para regular por incremento la enzima que degrada la insulina, vacunas, compuestos inmunoterapéuticos y anticuerpos frente a Ap, estatinas y otros fármacos hipocolesteromiantes, células madre y otras terapias basadas en células, inhibidores de cinasas que fosforilan la proteína TAU e inhibidores de cinasas que modulan la producción de Ap.

2. Scyllo-inositol para uso según la reivindicación 1, en el que el estado del sistema nervioso central o periférico u órgano sistémico se selecciona del grupo de: enfermedad de Alzheimer, formas presenil y senil; angiopatía amiloide; disfunción cognitiva leve; demencia relacionada con la enfermedad de Alzheimer; tauopatía; a-sinocleinopatía; enfermedad de Parkinson; esclerosis lateral amiotrófica; enfermedad de motoneuronas; paraplejía espástica; enfermedad de Huntington; ataxia espinocerebelar; enfermedades neurodegenerativas asociadas a agregados intracelulares y/o intraneuronales de proteínas con poliglutamina, polialanina u otras repeticiones que surgen de expansiones patológicas de elementos de tri o tetranucleótidos con genes correspondientes; enfermedades cerebrovasculares; síndrome de Down; traumatismo craneal con acumulación postraumática de péptido beta- amiloide; enfermedad relacionada con priones; demencia británica familiar; demencia presenil con ataxia espástica; angiopatía amiloide cerebral, tipo británico; demencia presenil con angiopatía amiloide cerebral con ataxia espástica, tipo danés; encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión de neuroserpina (FENIB); polineuropatía amiloide; miositis por cuerpos de inclusión debida a péptido beta-amiloide; amiloidosis de tipo familiar y finlandés; amiloidosis sistémica asociada a mieloma múltiple; fiebre mediterránea familiar; infecciones e inflamaciones crónicas; y diabetes mellitus tipo II asociada a polipéptido amiloide de los islotes.

3. Scy//o-inositol para uso según la reivindicación 2, en el que el estado del sistema nervioso central o periférico u órgano sistémico es síndrome de Down.

4. Scyllo-inositol para uso según la reivindicación 2, en el que el estado del sistema nervioso central o periférico u órgano sistémico es enfermedad de Alzheimer.

5. Scyllo-inositol para uso según la reivindicación 2, en el que el estado del sistema nervioso central o periférico u órgano sistémico es deterioro cognitivo moderado.

6. Scyllo-inositol para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4, en el que el otro tratamiento es un

inhibidor de acetilcolinesterasa.

7. Scyllo-inositol para uso según la reivindicación 6, en el que el inhibidor de acetilcolinesterasa es donepezil.

8. Scyllo-inositol para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4, en el que el otro tratamiento es un antagonista de NMDA.

9. Scyllo-inositol para uso según la reivindicación 8, donde el antagonista de NMDA es memantina.

10. Una composición para uso en el tratamiento o la prevención de un estado del sistema nervioso central o periférico u órgano sistémico asociado con un trastorno de la agregación o plegado de proteínas, o formación, deposición, acumulación o persistencia de amiloide que comprende scyllo-inositol y otro tratamiento tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6 a 9.

11. Scyllo-inositol para uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior para la administración oral.

12. Scyllo-'\nositol para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en forma de una pastilla oral, suspensión o líquido oral.

13. Scyllo-inositol para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4, en el que dicho otro tratamiento se selecciona del grupo de: inhibidores de gamma-secretasa específicos o no específicos de APP o inhibidores de épsilon-secretasa, Alzhemed, memantina, Ibuprofeno, Celebrex, vitamina E, estrógenos, Gingko biloba, donepezil, AF102B, Cevimelina, EVOXAC, AF150(S), AF247B, haloperidol, clozapina, olanzapina, Sertralina, Citalopram Hbr, ELAN AN-1792, Lovastatina, Simvastatina y cloruro de litio.