Métodos para procesar micropartículas.

Método para procesar dispersiones multifásicas que comprende:

proporcionar una dispersión multifásica que incluye fases dispersas y continuas,

comprendiendo la dispersión micropartículas sólidas y como mínimo un material no volátil,

colocar la dispersión multifásica dentro de una cesta de extracción,

colocar la cesta de extracción dentro de una cámara apta para ser sometida a presión,

someter a presión la cámara con un primer gas hasta una presión inferior a la presión supercrítica del gas, y

poner en contacto la dispersión con el primer gas, separando así de la dispersión como mínimo una parte del material no volátil, siendo la fase continua bien acuosa o bien miscible con medios acuosos, y comprendiendo el material no volátil un polímero no iónico soluble en medios acuosos o un polímero no iónico miscible con medios acuosos.

Métodos para procesar micropartículas

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo Técnico La presente descripción se refiere a micropartículas, a composiciones y formulaciones que contienen micropartículas y, más específicamente, a métodos para procesar tales composiciones y formulaciones.

Descripción de Tecnología Relacionada Las micropartículas, microesferas y microcápsulas, denominadas aquí colectivamente "micropartículas", son partículas sólidas o semisólidas con un diámetro inferior a un milímetro, preferentemente inferior a 100 micras, que se pueden formar con diversos materiales, incluyendo, de forma no exclusiva, diversos polímeros y proteínas. Las micropartículas se han utilizado en muchas aplicaciones diferentes, principalmente separaciones, diagnósticos y administración de medicamentos.

Los ejemplos más conocidos de micropartículas utilizadas en técnicas de separación son aquellas formadas por polímeros de origen sintético o proteínico, tales como poliacrilamida, hidroxiapatito o agarosa. Con frecuencia, estas micropartículas poliméricas se utilizan para separar moléculas como proteínas según su peso molecular y/o su carga iónica o por una interacción con moléculas acopladas químicamente a las micropartículas.

En el campo diagnóstico, las perlas o partículas esféricas han estado comercialmente disponibles durante muchos años como herramienta para los bioquímicos. Por ejemplo, se han derivado micropartículas con una enzima, un sustrato para una enzima, o un anticuerpo marcado, y luego se han hecho interactuar con una molécula a detectar, directa o indirectamente. Existen diversas perlas derivadas comerciales con variados constituyentes y tamaños.

En el campo de la administración controlada de medicamentos, con el fin de lograr una liberación controlada de moléculas, éstas se encapsulan en micropartículas o se incorporan a una matriz. Para producir tales micropartículas se utilizan diversas técnicas a partir de diversos polímeros, incluyendo separación de fases, evaporación de disolventes, emulsificación y secado por pulverización. En general, los polímeros forman la estructura soporte de las micropartículas y el medicamento o la molécula de interés se incorpora a esta estructura soporte. Ejemplos de polímeros utilizados para formar micropartículas incluyen homopolímeros y copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA) , copolímeros en bloque y polifosfacenos.

La publicación de patente US nº 2005/0170005 (publicación '005) describe métodos de separación de fases para formar micropartículas, los cuales implican disolver un agente activo en uno o varios disolventes acuosos y/o miscibles con medios acuosos que contienen uno o más agentes mejoradores de la separación de fases disueltos, para formar una solución en una única fase líquida. A continuación, la solución se somete a una separación de fases líquida-sólida para conseguir que el agente activo forme pequeñas partículas esféricas sólidas (es decir la fase sólida) , mientras que el o los agentes mejoradores de la separación de fases y el o los disolventes constituyen la fase líquida. La publicación '005 describe métodos para recolectar las micropartículas, incluyendo soluciones de lavado que comprenden micropartículas y/o micropartículas concentradas con medios líquidos donde el agente activo es insoluble y el agente mejorador de la separación de fases no deseadas es soluble. Entre los medios líquidos citados se incluyen disolventes orgánicos y fluidos supercríticos. Entre los métodos de lavado representativos se incluyen diafiltración y centrifugación. Normalmente, las fases líquidas remanentes se eliminan por liofilización o evaporación.

El documento US-4.732.333 describe un dispositivo de separación que comprende un recipiente con una abertura en su fondo, un elemento filtrante montado en el fondo del recipiente cubriendo la abertura y un dispositivo de palas rotatorias para impedir la obstrucción del filtro y/o para agitar.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para procesar dispersiones multifásicas según la reivindicación 1.

En una realización, los métodos para procesar dispersiones multifásicas implican someter a presión la cámara con un primer gas hasta una presión superior a 10 bar, pero inferior a la presión supercrítica del gas.

En una realización, los métodos para procesar dispersiones multifásicas comprenden proporcionar una dispersión multifásica que incluye fases dispersas y continuas, comprendiendo la dispersión micropartículas sólidas y al menos un material no volátil y opcionalmente un disolvente, colocar la dispersión multifásica en una cesta de extracción, colocar la cesta de extracción en una cámara apta para ser sometida a presión, someter a presión la cámara con un primer gas a una presión inferior a la presión supercrítica del gas, poner en contacto la dispersión multifásica con el primer gas, haciendo así que al menos una parte del material no volátil y opcionalmente el disolvente fluya a través de la cesta de extracción, someter a presión la cámara con un segundo gas a una presión superior o igual a la presión supercrítica del segundo gas y calentar el segundo gas, obteniendo así un fluido supercrítico o un fluido subcrítico dentro de la cámara, y poner en contacto la dispersión multifásica con el fluido, separando así de la dispersión multifásica el material no volátil residual y opcionalmente el disolvente, obteniéndose micropartículas esencialmente libres del material no volátil y del disolvente opcional.

En otra realización, los métodos para procesar dispersiones multifásicas implican pulverizar una combinación de (i) un fluido supercrítico o un fluido subcrítico y (ii) una dispersión multifásica en el interior de una cesta de extracción de una cámara apta para ser sometida a presión, separándose así de las micropartículas sólidas al menos una parte de al menos un material no volátil y opcionalmente un disolvente, incluyendo la dispersión multifásica fases dispersas y continuas y comprendiendo la dispersión multifásica las micropartículas sólidas y como mínimo el material no volátil y el disolvente opcional.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

A continuación se describen y explican más detalladamente, a modo de ejemplo, aspectos y características de acuerdo con la invención mediante la figura, en la que:

Figura 1: ilustra un aparato adecuado para llevar a cabo los métodos según la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

La presente descripción se refiere a composiciones y formulaciones que contienen micropartículas y a métodos para procesar tales composiciones y formulaciones. De acuerdo con los métodos, las micropartículas pueden separarse de los medios de reacción/incubación, de manera que las micropartículas pueden recogerse y/o incorporarse a composiciones y formulaciones adecuadas para la administración de medicamentos, con fines diagnósticos, de separación y otros.

Los métodos descritos son ventajosos por diversas razones, incluyendo, de forma no exclusiva: (1) pueden procesarse dispersiones multifásicas de manera que se eliminen diversos componentes normalmente contenidos en la fase continua mientras que la fase discontinua o dispersa (por ejemplo micropartículas) se recoge en un único proceso; (2) para eliminar polímero (s) , sal (es) , disolvente (s) y/o excipiente (s) de las micropartículas no se requieren disolventes orgánicos; (3) para eliminar de las micropartículas el disolvente residual o los solutos liofilizables puede prescindirse de pasos de secado adicionales costosos y que requieren tiempo, tales como liofilización y evaporación (por ejemplo a presión reducida y temperatura elevada) ; y (4) opcionalmente pueden evitarse pasos de concentración, tales como centrifugación y diafiltración. Resulta beneficioso que las micropartículas obtenidas puedan estar esencialmente libres de polímero (s) , sal (es) , disolvente (s) y/o excipiente (s) residual (es) añadido (s) durante su formación. Por consiguiente, los métodos descritos facilitan la producción de micropartículas que comprenden esencialmente un 100% en peso de agente (s) activo (s) y/o soporte (s) macromoleculares, esencialmente libres de polímero (s) , sal (es) , disolvente (s) y/o excipiente (s) residual (es) .

A no ser que se defina aquí de otro modo, la terminología científica y técnica empleada en la presente descripción tienen los significados habitualmente entendidos y utilizados por el técnico medio en la materia. A no ser que el contexto requiera otra cosa, se entiende que los términos en singular incluyen... [Seguir leyendo]

1. Método para procesar dispersiones multifásicas que comprende: proporcionar una dispersión multifásica que incluye fases dispersas y continuas, comprendiendo la dispersión micropartículas sólidas y como mínimo un material no volátil,

colocar la dispersión multifásica dentro de una cesta de extracción,

colocar la cesta de extracción dentro de una cámara apta para ser sometida a presión,

someter a presión la cámara con un primer gas hasta una presión inferior a la presión supercrítica del gas, y

poner en contacto la dispersión con el primer gas, separando así de la dispersión como mínimo una parte del material no volátil, siendo la fase continua bien acuosa o bien miscible con medios acuosos, y comprendiendo el material no volátil un polímero no iónico soluble en medios acuosos o un polímero no iónico miscible con medios acuosos.

2. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque la fase continua comprende además agua.

3. Método según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la cámara se somete a una presión superior a 10 bar.

4. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque las micropartículas sólidas comprenden al menos un agente activo.

5. Método según la reivindicación 4, caracterizado porque el agente activo se selecciona del grupo consistente en agentes bioactivos, agentes farmacéuticos, agentes de diagnóstico, suplementos nutricionales y agentes cosméticos.

6. Método según la reivindicación 4, caracterizado porque el agente activo es un agente bioactivo que comprende como mínimo una macromolécula bioactiva seleccionada del grupo consistente en carbohidratos, péptidos, proteínas, vectores, ácidos nucleicos, complejos de los mismos, conjugados de los mismos y combinaciones de los mismos.

7. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la fase continua comprende una solución que contiene al menos uno de un tampón y una sal.

8. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque como mínimo la fase continua comprende el material no volátil.

9. Método según la reivindicación 8, caracterizado porque el material no volátil se selecciona del grupo consistente en poliéteres no iónicos, copoliéteres no iónicos, poliésteres no iónicos, copoliésteres no iónicos, copolímeros de poliéter-poliéster no iónicos, polímeros vinílicos no iónicos, polímeros con contenido en pirrolidona no iónicos, carbohidratos poliméricos no iónicos, derivados y sales de los materiales anteriores, y combinaciones de los mismos.

10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el primer gas se selecciona entre dióxido de carbono, nitrógeno, aire comprimido y mezclas de los mismos.

11. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el primer gas se calienta hasta una temperatura por debajo de la temperatura supercrítica del gas.

12. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el primer gas comprende dióxido de carbono y la cámara se somete a una presión de entre 25 bar y 65 bar.

13. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque además comprende reducir la presión de la cámara y evacuar un líquido separado de la dispersión multifásica.

14. Método según la reivindicación 13, caracterizado porque además comprende someter a presión la cámara con un segundo gas hasta una presión superior o igual a la presión supercrítica del segundo gas, calentar el segundo gas para obtener un fluido supercrítico o subcrítico dentro de la cámara y poner en contacto la

dispersión multifásica con el fluido, eliminando así de la dispersión multifásica el material no volátil residual y/o el disolvente, para obtener micropartículas que están esencialmente libres del material no volátil y/o el disolvente.

15. Método según la reivindicación 14, caracterizado porque el segundo gas comprende un gas seleccionado del grupo consistente en dióxido de carbono, isopropanol, metanol, etanol, agua, tolueno, etileno, xenón, etano, dimetil éter, óxido nitroso, propano, amoniaco, butano, pentano y mezclas de los mismos.

16. Método según la reivindicación 15, caracterizado porque el segundo gas comprende dióxido de carbono y la cámara se somete a una presión superior a 100 bar.