METODOS PARA EL DIAGNOSTICO DE TUMORES.

Método in vitro de diagnóstico de tumores de pulmón o colon en una muestra de un mamífero,

comprendiendo dicho método:

(i) detectar el nivel de expresión de un gen que codifica un polipéptido PRO06018 que tiene por lo menos un 90% de identidad en la secuencia de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos mostrada en la figura 2, en el que la identidad en la secuencia se calcula usando el programa ALIGN-2, (a) en una muestra de prueba de células de tejido obtenidas del mamífero, y (b) en una muestra de control de células de tejido normales conocidas del mismo tipo de célula, en el que un nivel de expresión mayor en la muestra de prueba, comparado con la muestra de control, es indicativo de la presencia de un tumor en el mamífero del cual se ha obtenido las células de tejido de prueba,

(ii) (a) poner en contacto un anticuerpo anti-PRO6018 que se une a un polipéptido PRO06018 que tiene la secuencia de aminoácidos de la figura 2 con una muestra de prueba de células de tejido obtenidas del mamífero, y (b) detectar la formación de un complejo entre dicho anticuerpo y un polipéptido PRO6018 que tiene por lo menos un 90% de identidad en la secuencia de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos mostrada en la figura 2, en el que la identidad en la secuencia se calcula usando el programa ALIGN-2, en la muestra de prueba, en el que la formación de un complejo es indicativa de la presencia de un tumor en dicho mamífero, o

(iii) detectar la amplificación de un gen que codifica un polipéptido PRO6018 que tiene por lo menos un 90% de identidad en la secuencia de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos mostrada en la figura 2, en el que la identidad en la secuencia se calcula usando el programa ALIGN-2, en una muestra de prueba de células de tejido obtenidas del mamífero, en el que la amplificación es indicativa de la presencia de un tumor en dicho mamífero

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E06001196.

Solicitante: GENENTECH, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1 DNA WAY,SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080-.

Inventor/es: GURNEY, AUSTIN, L., BOTSTEIN, DAVID, GODDARD, AUDREY, WOOD, WILLIAM, I., WATANABE, COLIN, K., SMITH, VICTORIA.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 15 de Mayo de 2000.

Fecha Concesión Europea: 19 de Agosto de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07K14/47A34
  • G01N33/574V

Clasificación PCT:

  • A61K39/395 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • C07K16/18 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra materiales animales o humanos.
  • C12N15/11 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Fragmentos de ADN o de ARN; sus formas modificadas (ADN o ARN no empleado en tecnología de recombinación C07H 21/00).
  • C12N15/13 C12N 15/00 […] › Inmunoglobulinas.
  • C12N15/62 C12N 15/00 […] › Secuencias de ADN que codifican proteínas de fusión.
  • G01N33/50 FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre o de orina; Ensayos mediante métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Ensayos inmunológicos (procedimientos de medida o ensayos diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto, procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Finlandia, Chipre.


Fragmento de la descripción:

Métodos para el diagnóstico de tumores.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a métodos para el diagnóstico de tumores.

Antecedentes de la invención

Los tumores malignos (cánceres) son la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos, después de las enfermedades cardíacas (Boring et al., CA Cancel J. Clin., 43:7 [1993]).

El cáncer está caracterizado por un incremento de células anormales, o neoplásticas, derivadas de un tejido normal que proliferan para formar una masa tumoral, la invasión de los tejidos adyacentes por estas células de tumor neoplásticas, y la generación de células malignas que eventualmente se dispersan a través de la sangre o el sistema linfático a los nodos linfáticos regionales y a sitios distantes (metástasis). En un estado canceroso, una célula prolifera bajo condiciones en las que células normales no crecerían. El cáncer se manifiesta en una amplia variedad de formas, caracterizadas por diferentes grados de invasividad y de agresividad.

La alteración de la expresión de los genes está íntimamente relacionada con el crecimiento celular incontrolado y desdiferenciación que son una característica común de todos los cánceres. Los genomas de ciertos tumores bien estudiados han encontrado que muestran una expresión disminuida de genes recesivos, usualmente referidos como genes de supresión de tumor, que normalmente funcionarían para evitar el crecimiento celular maligno, y/o sobreexpresión de ciertos genes dominantes, tales como oncogenes, que actúan para promover el crecimiento maligno. Cada uno de estos cambios genéticos aparece como responsable de importar algunos de los rasgos que, agregados, representan el fenotipo neoplásico completo (Hunter, Cell, 64:1129 [1991] and Bishop, Cell, 64:235-248 [1991]).

Un mecanismo bien conocido de la sobreexpresión de genes (por ejemplo, oncogenes) en células de cáncer es la amplificación de genes. Este es un proceso donde en el cromosoma de una célula ancestral se producen copias múltiples de un gen particular. El proceso implica la replicación imprevista de la región del cromosoma que comprende el gen, seguida por la recombinación de los segmentos replicados nuevamente en el cromosoma (Alitalo et al., Adv. Cancer Res., 47:235-281 [1986]). Se cree que la sobreexpresión de los genes es paralela con la amplificación de genes, es decir, es proporcional al número de copias hechas.

Se han identificado protooncogenes que codifican factores de crecimiento y receptores de factores de crecimiento que juegan roles importantes en la patogénesis de varias malignidades humanas, incluyendo cáncer de mama. Por ejemplo, se ha encontrado que el gen ErbB2 humano (erbB2, también conocido como her2, o c-erbB-2), que codifica un receptor glicoproteína transmembrana que codifica un 185-kd (p 185HER2; HER2) relacionado con el receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR), es sobreexpresado en aproximadamente 25% al 30% del cáncer de mama humano (Slamon et al., Science, 235:177-182 [1987]; Slamon et al., Science, 244:707-712 [1989]).

Se ha informado que la amplificación de un protooncogen es un evento típicamente implicado en las formas más malignas del cáncer, y puede actuar como un predictor de resultado clínico (Schwab et al., Genes Chromosomes Cancer, 1:181-193 [1990]; Alitalo et al., supra). Por lo tanto, la sobreexpresión de erbB2 es comúnmente referido como un predictor de un pronóstico pobre, especialmente en pacientes con enfermedad primaria que implica nodos linfáticos axilares (Slamon et al., [1987] y [1989], supra; Ravdin y Chamness, Gene, 159: 19-27 [1995]; y Hynes y Stern, Biochim, Biophys, Acta, 1198:165-184 [1994]), y ha sido vinculado a la sensibilidad y/o resistencia a la terapia hormonal y regímenes de quimioterapia, incluyendo CMF (ciclofosfamida, metotrexato, y fluoruracil) y antraciclinas (Baselga et al., Oncology, 11 (3 Suppl 1):43-48 [1997]). Sin embargo, a pesar de la asociación de sobreexpresión erbB2 con pronóstico pobre, las posibilidades de pacientes HER2-positivos que responden clínicamente al tratamiento con taxanos fue mayor de tres veces aquellos de pacientes HER2-negativos (Ibid). Un anticuerpo monoclonal anti-ErbB2 (anti-HER2) humanizado recombinante (una versión humanizada del anticuerpo 4D5 anti-ErbB2 murina, referido como rhuMAb HER2 o HerceptinTM) ha sido clínicamente activo en pacientes con cánceres de mama metastásicos que sobreexpresan ErbB2 que habían recibido terapia anticáncer previa extensiva. (Baselga et al., J. Clin, Oncol., 14:737-744 [1996]).

A la vista de lo anterior, hay un interés obvio en identificar nuevos métodos y composiciones que son útiles para diagnosticar y tratar tumores que están asociados con la amplificación de genes.

Descripción de la invención

A. Realizaciones

La presente invención se refiere a métodos para el diagnóstico de crecimiento y proliferación celular neoplásicos en mamíferos, incluyendo humanos. La presente invención se basa en la identificación de genes que son amplificados en el genoma de células tumorales. Dicha amplificación de genes se espera que esté con la sobreexpresión del producto del gen y contribuye a la génesis del tumor. Por consiguiente, las proteínas codificadas mediante los genes amplificados se cree que son objetivos útiles para el diagnóstico y/o tratamiento (incluyendo la prevención) de ciertos cánceres, y pueden actuar como predictores del pronóstico del tratamiento del tumor.

En una realización, la presente invención concierne a un método in vitro de diagnóstico de tumor de pulmón o colon en una muestra de un mamífero, que comprende:

i) detectar el nivel de expresión de un gen que codifica un poli péptido PRO6018 que tiene al menos 90% de identidad en la secuencia de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos mostrada en la figura 2, en donde la identidad en la secuencia se calcula utilizando el programa ALIGN-2, (a) en una muestra de prueba de células del tejido obtenidas del mamífero, y (b) en una muestra de control de células del tejido normal conocidas del mismo tipo de células, en donde un nivel de expresión más alto en la muestra de prueba en comparación con la muestra de control es indicativo de la presencia de un tumor en el mamífero del cual tuvieron las células del tejido de prueba,

ii) (a) contactar un anticuerpo anti-PRO6018 con una muestra de prueba de células de tejido obtenidas a partir de un mamífero y (b) detectar la formación de un complejo entre el anticuerpo anti-PRO6018 y un poli péptido PRO6018 que tiene al menos 90% de identidad en la secuencia de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos mostrada en la figura 2, en donde la identidad en la secuencia se calculó utilizando el programa ALIGN-2, en la muestra de prueba, en donde la formación de un complejo es indicativo de la presencia de un tumor en dicho mamífero, o

iii) detectar la amplificación de un gen que codifica un poli péptido PRO6018 que tiene al menos 90% de identidad en la secuencia de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos mostrada en la figura 2, en donde la identidad en la secuencia se calculó utilizando el programa ALIGN-2, en una muestra de prueba de células de tejido obtenidas del mamífero, en donde la amplificación es indicativa de la presencia de un tumor en dicho mamífero.

La detección puede ser cualitativa o cuantitativa, y puede realizarse en comparación con la monitorización de la formación del complejo en una muestra de control de células de tejido conocido del mismo tipo de célula. Una gran cantidad de complejos formados en la muestra de prueba indica la presencia de un tumor en el mamífero a partir del cual se obtuvieron las células de tejido de prueba. El anticuerpo preferentemente lleva una marcador detectable. La formación del complejo puede ser monitorizada, por ejemplo, mediante microscopio de luz, citometría de flujo, fluorimetría, u otras técnicas conocidas en la técnica.

La muestra de prueba usualmente se obtienen a partir de un individuo sospechado de tener un crecimiento o proliferación celular neoplásicos (es decir, células cancerosas).

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra la secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO:7) de un ADNc que contiene una secuencia de nucleótidos que codifica la secuencia nativa PRO6018, donde la secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO:7) es un clon designado aquí como DNA98565-2701....

 


Reivindicaciones:

1. Método in vitro de diagnóstico de tumores de pulmón o colon en una muestra de un mamífero, comprendiendo dicho método:

(i) detectar el nivel de expresión de un gen que codifica un polipéptido PRO06018 que tiene por lo menos un 90% de identidad en la secuencia de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos mostrada en la figura 2, en el que la identidad en la secuencia se calcula usando el programa ALIGN-2, (a) en una muestra de prueba de células de tejido obtenidas del mamífero, y (b) en una muestra de control de células de tejido normales conocidas del mismo tipo de célula, en el que un nivel de expresión mayor en la muestra de prueba, comparado con la muestra de control, es indicativo de la presencia de un tumor en el mamífero del cual se ha obtenido las células de tejido de prueba,

(ii) (a) poner en contacto un anticuerpo anti-PRO6018 que se une a un polipéptido PRO06018 que tiene la secuencia de aminoácidos de la figura 2 con una muestra de prueba de células de tejido obtenidas del mamífero, y (b) detectar la formación de un complejo entre dicho anticuerpo y un polipéptido PRO6018 que tiene por lo menos un 90% de identidad en la secuencia de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos mostrada en la figura 2, en el que la identidad en la secuencia se calcula usando el programa ALIGN-2, en la muestra de prueba, en el que la formación de un complejo es indicativa de la presencia de un tumor en dicho mamífero, o

(iii) detectar la amplificación de un gen que codifica un polipéptido PRO6018 que tiene por lo menos un 90% de identidad en la secuencia de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos mostrada en la figura 2, en el que la identidad en la secuencia se calcula usando el programa ALIGN-2, en una muestra de prueba de células de tejido obtenidas del mamífero, en el que la amplificación es indicativa de la presencia de un tumor en dicho mamífero.

2. Método según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.

3. Método según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el anticuerpo comprende una región determinante de la complementariedad (CDR) no humana o una región de armazón (FR) humana.

4. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el anticuerpo está marcado.

5. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el anticuerpo es un fragmento de anticuerpo o un anticuerpo de cadena simple.

6. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el nivel de identidad en la secuencia es del 95%.

7. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el nivel de identidad en la secuencia es del 99%.


 

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