Métodos y kits para el pronóstico del cáncer colorrectal.
Métodos y kits para el pronóstico del cáncer colorrectal.
La invención se refiere a los métodos para predecir el riesgo de recaída de los pacientes con cáncer colorrectal,
así como a los métodos para proporcionar medicina personalizada a dichos pacientes, basándose en los niveles de expresión de los genes ACSL1, ACSL4 y, opcionalmente, GCNT3, LPL, APOC1, SCD, cuyos productos de expresión están implicados en el metabolismo energético celular. La invención también se refiere a los kits para llevar a cabo los métodos predictivos y de medicina predictiva.
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201231918.
Solicitante: FUNDACIÓN IMDEA ALIMENTACIÓN.
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: REGLERO RADA,GUILLERMO, CEJAS GUERRERO,PALOMA, FELIU BATLLE,JAIME, MOLINA ARRANZ,Susana, GONZÁLEZ-VALLINAS GARRACHÓN,Margarita, RAMÍREZ DE MOLINA,Ana I, VARGAS ALONSO,Teodoro, MORENO RUBIO,Juan.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C12Q1/68 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
- G01N33/50 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre o de orina; Ensayos mediante métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Ensayos inmunológicos (procedimientos de medida o ensayos diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto, procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).
PDF original: ES-2475366_A1.pdf
Fragmento de la descripción:
MÉTODOS Y KITS PARA EL PRONÓSTICO DEL CÁNCER COLORRECTAL CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere al campo del diagnóstico y, más en particular, a los métodos para predecir el riesgo de recaída de los pacientes con cáncer, así como métodos para proporcionar medicina personalizada a dichos pacientes. La invención se refiere también a kits para llevar a cabo los métodos de la medicina diagnóstica y predictiva.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El cáncer colorrectal (CCR) es una de las neoplasias más frecuentes en el mundo occidental, es la tercera causa de muerte en los hombres, después del cáncer de pulmón y cáncer de próstata y es el segundo en frecuencia entre las mujeres, después del cáncer de mama. El cáncer colorrectal es el tercer cáncer más común en los hombres (663 000 casos, 10,0% del total) y el segundo en mujeres (571 000 casos, 9,4% del total) en todo el mundo. Se estiman unas 608 000 muertes por cáncer colorrectal en todo el mundo, representando el 8% de las muertes por cáncer, por lo que es la cuarta causa más común de muerte por cáncer. (GLOBOCAN.iarc.fr)
La principal opción de tratamiento para el cáncer colorrectal es la cirugía, con o sin quimioterapia y / o radioterapia adyuvante, dependiendo de la clasificación individual del paciente y otros factores médicos.
La selección de un tratamiento adecuado es fundamental tanto para el paciente como por razones económicas. Para la supervivencia del paciente, es esencial saber cuándo utilizar de inmediato un protocolo de tratamiento pesado y agresivo para prevenir la extensión de un cáncer colorrectal maligno. De lo contrario, la supervivencia del paciente puede verse comprometida. Por el contrario, la realización de un tratamiento fuerte y agresivo cuando no es necesario es altamente perjudicial para el paciente. Estos tratamientos someten a los pacientes a un grado de molestias e inconvenientes derivados de la toxicidad adversa que puedan afectar significativamente a la calidad de vida del paciente. Cabe destacar que cada paciente incurre en una posibilidad de 1 en 400 de que el tratamiento se traduzca en toxicidad fatal. Además, los tratamientos pesados y agresivos suelen ser muy costosos, y, por lo tanto, se deben realizar sólo cuando sea necesario.
En la actualidad, la selección del tratamiento se basa en la estadificación del tumor, que se
realiza generalmente con el test del Tumor/Nódulos/Metástasis (TNM) de la American Joint
Committee on Cáncer (AJCC). El sistema TNM asigna un número en base a tres categorías. "T" denota el grado de invasión de la pared intestinal, "N" el grado de afectación del nodulo linfático, y "M" el grado de metástasis. El estadio de un cáncer suele ser citado como un número I, II, III, IV derivado del valor de TNM agrupado por pronóstico, donde un número más alto indica un cáncer más avanzado y es probable que un resultado peor. Aunque la clasificación AJCC proporciona información valiosa sobre la etapa en que se ha diagnosticado el cáncer colorrectal, no da información sobre la agresividad del tumor y su utilidad para el pronóstico es limitada. Considerando que es claro que los pacientes en estadio IV tienen mal pronóstico, el diagnóstico de cáncer colorrectal en una etapa temprana no excluye la posibilidad de que el tumor se pueda desarrollar muy rápidamente. En particular, se desconocen las causas por las que de un 20 a un 40 por ciento de los pacientes con estadio II de cáncer colorrectal (cáncer temprano ni con metástasis ni con invasión de los ganglios linfáticos en el diagnóstico) se agravan rápidamente y mueren. Algunos estudios sugieren que un subgrupo de pacientes con alto riesgo de cáncer de colon en estadio II se podrían beneficiar de la terapia adyuvante (Quasar et al, Lancet 2007; 370:2020-2029). Sin embargo, las variables histopatológicas, tales como características de alto riesgo en la enfermedad en estadio II, son sólo directrices en la terapia estadificativa. Cuando los ganglios linfáticos son invadidos por las células tumorales, los resultados de las pruebas TNM predicen un mal pronóstico y el paciente suele ser sometido a cirugía seguida de quimioterapia pesada. Los estudios clínicos muestran que por cada 25 pacientes identificados como de alto riesgo en estadio II CCR, 20 se cura, independientemente de si reciben o no tratamiento (Quasar et al, Lancet 2007;. 370:2020-2029). Del mismo modo, un subgrupo de pacientes con cáncer de colon en estadio III tratados sólo con cirugía no recaen en 5 años, incluso sin tratamiento adyuvante (Ranghammar et al, Acta Oncológica 2001; 40: 282-308). La quimioterapia adyuvante es la recomendación estándar para la fase III de CCR, sin embargo, la identificación prospectiva de este subgrupo de pacientes con cáncer de colon en fase III podría hacer que se prescindiera de la terapia. Por lo tanto, un método exacto y fiable que identificara a los pacientes en situación de riesgo mayor y menor (por ejemplo, de "alto riesgo" en estadio II y de "bajo riesgo" en estadio III del cáncer de colon) podría mejorar la selección de la terapia individualizada dentro de estos grupos.
Por esta razón se han descrito varios métodos para predecir el resultado de los pacientes que sufren cáncer colorrectal en base a los niveles de expresión de marcadores moleculares.
US7695913 describe un método para predecir el pronóstico de un paciente que sufre CCR que comprende la determinación de los niveles de expresión normalizada de los genes
INHBA, MYBL2, FAP y Ki67 en la que un incremento en la expresión de INHBA y FAP correlaciona negativamente con una mayor probabilidad de un pronóstico positivo y en donde la expresión de los genes MYBL2 y Ki67 se correlaciona positivamente con una mayor posibilidad de un pronóstico positivo. El método descrito en este documento constituye la base del kit de Oncotype DX, aunque el kit incluye la determinación de 12 genes, incluyendo los genes INHBA, MYBL2, FAP y Ki67.
WO02057787 informa de los resultados de un estudio diseñado para determinar si el mARN de la survivina se puede utilizar para predecir muerte por un carcinoma colorrectal recurrente. El estudio se basó en datos obtenidos de biopsias de tumores congelados de 144 pacientes. El estudio muestra que la expresión de survivina se asocia con un riesgo significativamente mayor de muerte por cáncer recurrente en pacientes con estadio II del cáncer colorrectal.
Rosati et al. (Tumor Biol. 2004, 25:258-63) reporta los resultados de un estudio diseñado para determinar si la expresión de las proteínas timidilato sintasa (TS), p53, bcl-2, Ki-67 y p27 en el adenocarcinoma colorrectal es capaz de predecir supervivencia sin recaídas o supervivencia general. Se examinaron muestras de 103 pacientes por inmunohistoquímica. Según esta referencia, no existe una asociación estadísticamente significativa entre la expresión de cualquiera de las proteínas TS, p53, bcl-2, Ki-67 y p27 y un resultado clínico a pesar de que se observó una asociación estadísticamente significativa entre un resultado desfavorable y una combinación de expresión negativa de p53 y una expresión positiva de Ki-67 y los cánceres en etapa C.
Sin embargo, a pesar de las investigaciones realizadas sobre este tema, hoy en día hay muy pocos marcadores tumorales que sean útiles desde el punto de vista clínico, tanto para el diagnóstico del CCR como para determinar el esatadio de un carcinoma de CCR. Una prueba capaz de cuantificar la probabilidad del paciente de beneficiarse de la quimioterapia en estadios III sería de gran utilidad. Un paciente en estadio III con un bajo riesgo de recurrencia similar al de un paciente en estadio II y una baja probabilidad de beneficiarse de la quimioterapia podría optar por renunciar a la quimioterapia. Un paciente con un riesgo de recurrencia alta y una baja probabilidad de beneficiarse de quimioterapia con 5-FU podría elegir un tratamiento alternativo.
Por lo tanto, hay una necesidad no cubierta en el campo de los marcadores o los paneles de marcadores que permiten el diagnóstico del CCR y la clasificación del estadio de los carcinomas colorrectales con una alta fiabilidad.
Por lo tanto, un método exacto y confiable que identifique a los pacientes en situación de
mayor y menor riesgo (por ejemplo, de "alto riesgo" en estadio II y de "bajo riesgo" en
estadio III del cáncer de colon) podría mejorar la selección de la terapia individualizada dentro de estos grupos.
DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto, la invención se refiere a un método para determinar el pronóstico de un paciente que sufre de cáncer colorrectal que comprende determinar en una muestra obtenida de dicho paciente los niveles de expresión... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Método para determinar el pronóstico de un paciente afectado de cáncer colorrectal que comprende la determinación de los niveles de expresión de los genes ACSL1 y/o
ACSL4 en una muestra de dicho paciente, en donde un aumento en los niveles de
expresión de los genes ACSL1 y/o ACSL4 con respecto a un valor de referencia para cada gen es indicativo de que el paciente tiene un mal pronóstico.
2. Método según la reivindicación 1 que comprende adicionalmente la determinación de
los niveles de expresión de al menos un gen seleccionado del grupo formado por
GCNT3, LPL, APOC1 y SCD, en donde un aumento en los niveles de expresión de los genes LPL, APOC1 y/o SCD y/o una disminución en los niveles de expresión del gen GCNT3 con respecto a un valor de referencia para cada gen es indicativo de que el paciente tiene un mal pronóstico.
3. Método según las reivindicaciones 1 o 2 que comprende adicionalmente la determinación de los niveles de expresión de al menos un gen seleccionado del grupo formado por ABCA1, APOE, FADS2 y CD36, en donde un aumento en los niveles de expresión de los genes ABCA1, APOE, FADS2 y/o CD36 con respecto a un valor de
referencia para cada gen es indicativo de que el paciente tiene un mal pronóstico.
4. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde el paciente ha sido tratado con una terapia basada en una fluoropiridina.
5. Método para seleccionar un tratamiento adecuado para un paciente afectado de
cáncer colorrectal que comprende la determinación de los niveles de expresión de los genes ACSL1 y/o ACSL4 en una muestra de dicho paciente, en donde un aumento en los niveles de expresión de los genes ACSL1 y/o ACSL4 con respecto a un valor de referencia para cada gen es indicativo de que el paciente tiene que ser tratado con 30 quimioterapia adyuvante.
6. Método según la reivindicación 5 que comprende adicionalmente la determinación de los niveles de expresión de al menos un gen seleccionado del grupo formado por GCNT3, LPL, APOC1 y SCD, en donde un aumento en los niveles de expresión de los 35 genes LPL, APOC1 y/o SCD y/o una disminución en los niveles de expresión del gen
GCNT3 con respecto a un valor de referencia para cada gen es indicativo de que el paciente tiene que ser tratado con quimioterapia adyuvante.
7. Método según las reivindicaciones 5 o 6 que comprende adicionalmente la determinación de los niveles de expresión de al menos un gen seleccionado del grupo formado por ABCA1, APOE, FADS2 y CD36, en donde un aumento en los niveles de expresión de los genes ABCA1, APOE, FADS2 y/o AGPAT2 con respecto a un valor de referencia para cada gen es indicativo de que el paciente tiene que ser tratado con quimioterapia adyuvante.
8. Método según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 en donde dicha quimioterapia adyuvante es una terapia distinta a la terapia basada en una fluoropiridina.
9. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde se determinan los niveles de expresión de los genes SCD y ACSL1; SCD y ACSL4; APOC1 y ACSL1; ACSL4, SCD, APOE y FADS2; ACSL4, SCD, ABCA1 y FADS2; ACSL4, SCD, ABCA1 y APOC1; ACSL4, ACSL1, SCD y ABCA1 o LPL, ACSL4, FADS2 y AGPAT2.
10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde el paciente sufre de cáncer colorrectal en estadio B.
11. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde la muestra se selecciona del grupo consistente en una biopsia de tumor o un biofluido.
12. Método según la reivindicación 11 en donde el biofluido se selecciona del grupo consistente en sangre, plasma y suero.
13. Un kit que comprende los reactivos adecuados para la determinación de los niveles de expresión de los genes ACSL1 y/o ACSL4 y, opcionalmente, los reactivos para la determinación de los niveles de expresión de uno o más genes de expresión constitutiva, en donde dichos reactivos se seleccionan del grupo formado por sondas que hibridan específicamente con dichos genes y anticuerpos capaces de unirse de forma específica a los polipéptidos codificados por dichos genes.
14. Kit según la reivindicación 13 que comprende adicionalmente reactivos adecuados para la determinación de los niveles de expresión de al menos un gen seleccionado del grupo formado por GCNT3, LPL, APOC1 y SCD.
15. Kit según las reivindicaciones 13 o 14 que comprende adicionalmente reactivos
adecuados para la determinación de los niveles de expresión de al menos un gen seleccionado del grupo formado por ABCA1, APOE, FADS2 y CD36.
16. Kit según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 que comprende reactivos
adecuados para la determinación de los niveles de expresión de los genes SCD y
ACSL1; SCD y ACSL4; APOC1 y ACSL1; ACSL4, SCD, APOE y FADS2; ACSL4, SCD, ABCA1 y FADS2; ACSL4, SCD, ABCA1 y APOC1; ACSL4, ACSL1, SCD y ABCA1; ACSL4, ACSL1, SCD, FADS2 y ABCA1; ACSL4, APOE, SCD, FADS2 y ABCA1; ACSL4, APOE, SCD, FADS2 y CD36; o ACSL4, SCD, FADS2, ABCA1 y 15 CD36.
17. Uso de un agente inhibidor de los genes CSL1 y/o ACSL4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cánceren donde el agente inhibidor de ACSL1 y/o ACSL4 se selecciona del grupo formado por un anticuerpo inhibidor específico para el
producto codificado por dichos genes, un oligonucleótido antisentido específico para
dichos genes, un ARN de interferencia específico para dichos genes, una ribozima específica para dichos genes, una enzima de ADN específica para dichos genes y un compuesto según se indica en la Tabla 1.
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