Métodos de tratamiento de trastornos.

Un compuesto de la siguiente fórmula (XI):**Fórmula**

en la que R6 es halo o alquilo y R5 es aminocarbonilo para su uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo.

Métodos de tratamiento de trastornos Antecedentes

La proteína Sir2 es una desacetilasa que usa NAD como cofactor (Imai et ai, 2; Moazed, 21; Smith et al., 2; Tanner et ai, 2; Tanny y Moazed, 21). A diferencia de otras desacetilasas, muchas de las cuales están implicadas en el silenciamiento génico, Sir2 es insensible a los inhibidores de histona desacetilasa tales como tricostatina A (TSA) (Imai etai, 2; Landry etai, 2a; Smith etal., 2).

Parshin et al. desvelan el uso de amida del ácido 6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-carboxílico como anticonvulsivo. Los documentos de Patente US 385934, US 3769298, GB 1436893, US 49181, WO 3/51837, WO 3/62392 y DE 2431292 desvelan derivados de tetrahidrocarbazol para su uso como antidepresivos, frente a coccidiosis, como antifúngicos, como agentes reductores del azúcar en sangre, como inhibidores de la fertilidad, como antiinflamatorios, como analgésicos, como agentes antirreumáticos y como agentes anticancerígenos.

Los documentos de Patente US 583911 y WO 96/3377 desvelan el uso de derivados de tetrahidrocarbazol en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer y demencia.

Grozinger et al., Journal of Biological Chemistry, American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Vol. 276, n2 42, pp. 38837-38843; el documento de Patente US 23/12411, Konrad et al., Nature (Londres), vol. 425, n2 6954, pp. 191-196; y Bodai etai, Current Medicinal Chemistry, vol. 1, n2 23, pp. 2577-2587 desvelan moduladores de sirtuína y su uso frente a trastornos neurodegenerativos.

en la que R6 es halo o alquilo y R5 es aminocarbonilo para su uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo.

El compuesto de fórmula (XI) puede ser un compuesto seleccionador entre la Figura 1 o los compuestos (IV), (V), (VI), o (Vil).

Sumario

En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (XI) mostrada a continuación:

R

fórmula (XI).

(I)

Cl

h2n

¡O

(IV)

(V)

(VI) (VII)

En algunos casos, el compuesto puede ser un compuesto de fórmula (VI) que tiene un exceso enantiomérico elevado de un isómero individual, en el que la rotación óptica del isómero predominante es -14,1 (c = ,33, DCM). En algunos casos, se administra un compuesto de fórmula (IV), (V), o (Vil) que tiene un exceso enantiomérico elevado de un isómero individual, en el que el isómero predominante corresponde al isómero de fórmula (VI) que tiene una rotación óptica de -14,1 (c = ,33, DCM).

El compuesto puede inhibir preferentemente sirtuína SIRT1 con respecto a no SIRT1, por ejemplo, al menos con una preferencia de 1,5, 2, 5, o 1 veces. El compuesto puede tener una Ki para SIRT1 que es menos de 5, 1, 5, o 4 nM.

En algunos casos, el compuesto reduce la actividad de un factor de transcripción de FOXO tal como FoxOI o Fox3.

La cantidad puede ser eficaz para mejorar al menos un síntoma del trastorno. En una realización, la enfermedad o el trastorno puede ser una enfermedad o trastorno neurodegenerativo en la que el trastorno neurodegenerativo puede estar mediado al menos en parte por agregación de poliglutamina, por ejemplo, enfermedad de Huntington, Atrofia Muscular Espinobulbar (SBMA o Enfermedad de Kennedy) Atrofia Dentato-rubro-pálido-luisiana (DRPLA), Ataxia Espinocerebelosa de tipo 1 (SCA1), Ataxia Espinocerebelosa de tipo 2 (SCA2), Enfermedad de Machado-Joseph (MJD; SCA3), Ataxia Espinocerebelosa de tipo 6 (SCA6), Ataxia Espinocerebelosa de tipo 7 (SCA7), y Ataxia Espinocerebelosa de tipo 12 (SCA12). El trastorno neurodegenerativo puede ser enfermedad de Parkinson o Alzheimer.

La enfermedad o el trastorno puede ser un trastorno neurológico tal como enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson. La cantidad puede ser, por ejemplo, eficaz para reducir uno o más síntomas del trastorno neurológico.

La prevención o el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo puede incluir administrar el compuesto más de una vez, por ejemplo, administrar repetidamente el compuesto. El compuesto se puede administrar en uno o más bolos o de forma continua. El compuesto se puede administrar desde fuera (por ejemplo, mediante inyección, ingestión, inhalación, etc.), o desde dentro, por ejemplo, mediante un dispositivo implantado.

La prevención o el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo puede incluir administrar el compuesto localmente.

La cantidad puede ser eficaz para aumentar la acetilación de un sustrato de sirtuína (por ejemplo, una proteína nuclear, por ejemplo, una historia o un factor de transcripción, por ejemplo, p53, FoxOI, o Fox3) en al menos algunas células del sujeto.

El sujeto puede ser un mamífero, por ejemplo, un ser humano.

Se puede identificar que el sujeto tiene la necesidad de tal tratamiento o prevención.

En otro aspecto, en el presente documento se desvela un método de inhibición de la desacetilación mediada por sirtuína de un sustrato, tal como un factor de transcripción FoxO. El método incluye poner en contacto una sirtuína con un compuesto de fórmula (I). La inhibición se puede producir in vitro, en medio exento de células, en cultivo celular, o en un organismo, por ejemplo, un mamífero, preferentemente un ser humano.

También se desvela en el presente documento un producto envasado. El producto envasado incluye un recipiente, uno de los compuestos mencionados anteriormente en el recipiente, y una leyenda (por ejemplo, una etiqueta o prospecto) asociada al recipiente y que indica la administración del compuesto para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.

El sujeto puede ser un mamífero, preferentemente un ser humano. El sujeto también puede ser un sujeto no humano, por ejemplo, un modelo animal. En ciertas realizaciones en método puede incluir además identificar un sujeto. La identificación de un sujeto con necesidad de tal tratamiento puede recaer en el juicio de un sujeto o de un

profesional de atención médica y puede ser subjetiva (por ejemplo, opinión) u objetiva (por ejemplo, medible mediante al menos un método diagnóstico).

El término "mamífero" incluye organismos, que incluyen ratones, ratas, vacas, ovejas, cerdos, conejos, cabras, y caballos, monos, perros, gatos, y preferentemente seres humanos.

El término "tratamiento" o "tratado" se refiere a la administración de un compuesto que se describe en el presente documento a un sujeto con el fin de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar, progresar, o afectar una enfermedad, por ejemplo, una infección, los síntomas de la enfermedad o la predisposición hacia la enfermedad.

Una cantidad eficaz del compuesto descrito anteriormente puede variar de aproximadamente ,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, alternativamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg. Las dosis eficaces también variarán dependiendo de la vía de administración, así como de la posibilidad del uso conjunto con otros agentes.

El término "halo" o "halógeno" se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-C12 indica que el grupo puede tener de 1 a 12 (inclusive) átomos de carbono en el mismo.

El término "aminocarbonilo", se refiere a los radicales -C()NH2.

El término "sustituyentes" se refiere a un grupo "sustituido" en un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, heterocicloalquenilo, cicloalquenilo, arilo, o heteroarilo en cualquier átomo de ese grupo. Cualquier átomo puede estar sustituido. Sustituyentes adecuados incluyen, sin limitación, alquilo (por ejemplo, alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C1, C11, C12 de cadena lineal o ramificada), cicloalquilo, haloalquilo (por ejemplo, perfluoroalquilo tal como CF3), arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alcoxi, haloalcoxi (por ejemplo, perfluoroalcoxi tal como OCF3), halo, hidroxi, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, arrimo, alquilo amino, SO3H, sulfato, fosfato, metilendioxi (-O-CH2-O- en el que los oxígenos están unidos a átomos vecinales), etilendioxi, oxo, tioxo (por ejemplo, C=S), imino (alquilo, arilo, aralquilo), S()nalquilo (en el que n es -2), S()narilo (en el que n es -2), (O)nheteroarilo (en el que n es -2), S()nheterociclilo (en el que n es -2), amina (mono-, di-, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, y las combinaciones de los mismos), éster (de alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo), amida (mono-, di-, alquilo, aralquilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la siguiente fórmula (XI):

en la que R6 es halo o alquilo y R5 es aminocarbonilo para su uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo.

2. Un compuesto de fórmula (XI) para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en la prevención o el tratamiento de

un trastorno neurodegenerativo que puede estar mediado al menos en parte por agregación de poliglutamina.

3. Un compuesto de fórmula (XI) para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho trastorno se selecciona entre el grupo que consiste en Enfermedad de Huntington, Atrofia Muscular Espinobulbar (SBMA o 15 Enfermedad de Kennedy), Atrofia Dentato-rubro-pálido-luisiana (DRPLA), Ataxia Espinocerebelosa de tipo 1 (SCA 1), Ataxia Espinocerebelosa de tipo 2 (SCA 2), Enfermedad de Machado-Joseph (MJD; SCA 3), Ataxia Espinocerebelosa de tipo 6 (SCA 6), Ataxia Espinocerebelosa de tipo 7 (SCA 7) y Ataxia Espinocerebelosa de tipo 12 (SCA 12).

4. Un compuesto de fórmula (XI) para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicho trastorno es

Enfermedad de Huntington.

5. Un compuesto de fórmula (XI) para su uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho compuesto es amida del ácido 6-cloro- 25 2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -carboxílico.