Métodos de tratamiento de enfermedades autoinmunes.

El uso de TGF-β1 latente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de lupus eritematososistémico en un mamífero,

donde el tratamiento comprende:

(a) agotar los linfocitos en circulación del mamífero mediante la administración de un anticuerpo antitimocito,

(b) permitir que los linfocitos comiencen a repoblarse, y

(c) durante la fase de repoblación de (b), administrar el medicamento al mamífero.

Métodos de tratamiento de enfermedades autoinmunes Campo de la Invención Esta invención se refiere a métodos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Los métodos de la invención implican el uso de TGF-β latente o de otros agentes que estimulen células T reguladoras, solos o en combinación con agentes de agotamiento de linfocitos, tales como, p. ej., globulina anti-timocito (ATG, del inglés "anti-thymocyte globulin") .

Antecedentes de la invención La producción de anticuerpos contra auto-antígenos y/o células T autorreactivas es una característica común a muchas enfermedades autoinmunes. Los autoanticuerpos y las células T autorreactivas pueden provocar graves daños en los tejidos (p. ej., como en la nefritis lúpica) o pérdida de componentes de la sangre (p. ej., como en la púrpura trombocitopénica) .

Típicamente, las enfermedades autoinmunes son tratadas con agentes inmunosupresores no específicos, tales como, p. ej., ciclofosfamida, metotrexato, azatioprina y ciclosporina, que impiden que las células inmunes ataquen a órganos y tejidos. Sin embargo, a menudo los agentes inmunosupresores van asociados a efectos secundarios significativos (p. ej., toxicidad, la supresión no deseada del sistema inmune, etc.) .

Debido a sus efectos inmunosupresores, se ha sugerido la transformación del factor de crecimiento beta (TGF-β) como posible agente terapéutico para determinadas enfermedades autoinmunes, que incluyen la esclerosis múltiple y la enfermedad de injerto-contra-hospedante. Flanders et al., Clin. Med. Res., 1: 13-20 (2003) . También se ha publicado la utilidad de inducir la generación de células T in vitro (véase, p. ej., la Patente de EE.UU. Nº 6.759.035) . Sin embargo, el TGF-β es una citocina pluripotente que además presenta propiedades inmunosupresoras, está implicado en la producción de matriz extracelular y en otros procesos biológicos. Para una revisión sobre TGF-β véase, p. ej., Cytokine Reference, ed. Oppenheim et al., Academic Press, San Diego; CA, 2001. La expresión excesiva o persistente de TGF-β desempeña una función en la fibrosis de órganos (Kapanci et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med., 152: 2163-2169 (1995) ; George et al., Prot. Natl. Acad. Sci., 96: 2719-12724 (1999) ; Kuwahara et al., Circulation, 106: 130-135 (2002) ) , mientras que la administración sistémica de TGF-β activo se ha asociado a una toxicidad inaceptable. En particular, en un ensayo clínico de Fase I/II para la esclerosis múltiple progresiva crónica, la administración sistémica de TGF-β2 activo dio como resultado una toxicidad renal inaceptable, según se evidenció por una reducción de la velocidad de filtración glomerular. Calabresi et al., Neurology, 51: 289-292 (1998) . Este resultado ha perjudicado un desarrollo clínico adicional de terapias que implican la administración sistémica de TGFβ activo. Por consiguiente, sigue existiendo el reto de aprovechar selectivamente el potencial inmunosupresor del TGF-β sin incurrir en sus toxicidades presentes. Adicionalmente, sigue existiendo una necesidad de desarrollar métodos para tratar enfermedades autoinmunes que permitan la supresión de inmunidad autorreactiva sin efectos secundarios no deseados.

La antitimocito globulina se usa en combinación con ciclosporina para tratar el lupus eritematoso sistémico (Morishita et al., Journal of International Medical Research, 25: 219-223 (1997) . Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 95 páginas 12516-12521, octubre de 1998, "Gene therapy in allergic encephalomyelitis using myelin basic protein-specific T cells engineered to express latent transforming growth factor-β1" describe que células T transducidas con TGF-β1 latente activada por MBP (pero no en reposo) retrasaron y aliviaron significativamente el desarrollo de EAE.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención es tal como se define en las reivindicaciones anexas.

La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento y la demostración de que se puede usar TGF-β latente para sortear la toxicidad sistémica del TGF-β activo. La activación de TGF-β latente requiere la eliminación del péptido asociado a latencia (LAP, del inglés "latency-associated peptide") que puede producirse in vivo a través de una serie de mecanismos que incluyen la ruptura proteolítica, la exposición a especies de oxígeno reactivas e interacciones con trombospondina y otras proteínas. Murphy-Ultrich et al., Cytokine Growth Factor Rev., 11: 59-69 (2000) . Existe la teoría, aunque no asumida para los propósitos de esta invención, de que dichas condiciones probablemente se producen en áreas de inflamación autoinmune, tal como en el riñón de pacientes de lupus. Debido a que la activación de TGF-β latente se produce en áreas de inflamación y lesión de tejido, el uso de TGF-β latente puede evitar la toxicidad asociada a TGF-β sistémico. Por consiguiente, en algunas realizaciones, los métodos de la invención implican la administración sistémica de TGF-β inactivo (p. ej., TGF-β latente) a un mamífero, donde la activación y/o la acción de TGF-β está limitada a los sitios de inflamación y daño tisular.

La presente invención se basa adicionalmente, en parte, en el descubrimiento y la demostración de que el agotamiento de linfocitos por anti-timocito globulina (ATG) seguido de la administración de TGF-β latente es eficaz para mejorar la función renal y aumentar la tasa de supervivencia en un modelo murino de lupus eritematoso sistémico. Por consiguiente, en algunas realizaciones de la descripción, los linfocitos del hospedante son agotados antes de la administración de TGF-β latente, de tal modo que se produzca el efecto terapéuticamente deseado de la administración de TGF-β latente.

Existe la teoría adicional, aunque no asumida para los propósitos de esta invención, de que el efecto terapéutico de TGF-β se alcanza, en parte, debido a los efectos estimuladores del TGF-β sobre el crecimiento de células T reguladoras. Por lo tanto, en algunas realizaciones de la descripción, se puede administrar otro agente que promueve la expansión de células T reguladoras en lugar de, o además de, TGF-β latente.

Esta descripción proporciona métodos para tratar un mamífero (p. ej., un humano) con una enfermedad autoinmune,

p. ej., lupus eritematoso sistémico (SLE, del inglés "systemic lupus er y thematosus") , artritis reumatoide (RA, del inglés "rheumatoid arthritis") . En algunas realizaciones, el tratamiento da como resultado una reducción de la velocidad de progresión de la enfermedad y/o una mejoría en los síntomas. La descripción proporciona además métodos para preservar o mejorar la función renal en un mamífero con una enfermedad autoinmune que afecta a la función renal, tal como, p. ej., SLE, síndrome de Goodpasture, síndrome de Wegener y enfermedad de Berger.

En realizaciones más particulares, los métodos de la descripción incluyen las siguientes etapas:

(a) agotar los linfocitos en circulación en un mamífero,

(b) permitir que los linfocitos comiencen a repoblarse ("fase de repoblación") , y

(c) durante la fase de repoblación, administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de TGF-β latente y/o un agente que promueve la expansión de células T reguladoras.

En algunas realizaciones, el agotamiento de linfocitos se logra administrando anticuerpos anti-timocito (p. ej., Thymoglobulin®, Atgam™, Fresenius™ y Tecelac™) u otro anticuerpo específico para un (os) antígeno (s) expresado (s) en células T.

Una vez que los linfocitos en circulación han sido agotados sustancialmente, se deja que empiecen a repoblarse ("fase de repoblación") . Durante el transcurso de la repoblación, antes de que se complete la repoblación, se administra al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los siguientes agentes: (1) TGF-β latente (p. ej., la forma latente de uno cualquiera de TGFβ1-TGFβ3) y/o (2) uno o más agentes que promuevan la expansión de células T reguladoras (p. ej., IL-10, IL-10 e IL-4, IL-10 e IFN-α, vitamina D3 y dexametasona, vitamina D3 y micofenolato mofetil, y rapamicina) .

En algunas realizaciones, cuando la función renal está comprometida debido a una enfermedad autoinmune, los métodos de tratamiento dan como resultado una mejora de la función renal en el mamífero (p. ej., frenando su pérdida) como se indica a través de, p. ej., un cambio en la presión sanguínea sistémica, proteinuria, albuminuria, velocidad de filtración glomerular y/o flujo sanguíneo renal.

El anterior resumen y la siguiente descripción... [Seguir leyendo]

1. El uso de TGF-β1 latente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico en un mamífero, donde el tratamiento comprende:

(a) agotar los linfocitos en circulación del mamífero mediante la administración de un anticuerpo antitimocito,

(b) permitir que los linfocitos comiencen a repoblarse, y

(c) durante la fase de repoblación de (b) , administrar el medicamento al mamífero.

2. Una composición que comprende TGF-β1 latente, para uso en el tratamiento de lupus eritematoso sistémico en un mamífero, donde el tratamiento comprende:

(a) agotar los linfocitos en circulación del mamífero mediante la administración de un anticuerpo antitimocito,

(b) permitir que los linfocitos comiencen a repoblarse, y

(c) durante la fase de repoblación de (b) , administrar la composición al mamífero.

3. El uso de la reivindicación 1, o de la composición de la reivindicación 2 para uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde los linfocitos que deben agotarse son predominantemente células T.

4. El uso de la reivindicación 1 ó la reivindicación 3, o de la composición de la reivindicación 2 o la reivindicación 3 para uso según la reivindicación 2 ó la reivindicación 3, donde el TGF-β1 latente comprende TGF-β1 maduro y:

(a) péptido asociado a latencia (LAP) ; o

(b) péptido asociado a latencia (LAP) y proteína de unión a TGF-β latente (LTBP) .

5. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 4, o de la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, donde el TGF-β1 latente debe administrarse sistémicamente.

6. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4 ó 5, o de la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, donde el mamífero es un humano.

7. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 5 ó 6, o de la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, donde el mamífero presenta una función renal comprometida y el tratamiento da como resultado que se frene la pérdida, o que se preserve, o que mejore, la función renal del mamífero.

8. El uso de la reivindicación 7 ó de la composición de la reivindicación 7 para uso según la reivindicación 7, donde el frenado de la pérdida de la función renal, o su mejoría, vienen indicados por un cambio en la presión sanguínea sistémica, la proteinuria, la albuminuria, la velocidad de filtración glomerular y/o el flujo sanguíneo renal.

9. El uso de un anticuerpo anti-timocito para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico en un mamífero, donde dicho tratamiento comprende:

(a) agotar los linfocitos en circulación en el mamífero mediante la administración de un medicamento,

(b) permitir que los linfocitos comiencen a repoblarse, y

(c) durante la fase de repoblación de (b) , administrar TGF-β1 latente al mamífero.

10. Un anticuerpo anti-timocito, para uso en el tratamiento de lupus eritematoso sistémico en un mamífero, donde dicho tratamiento comprende:

(a) agotar los linfocitos en circulación en el mamífero mediante la administración del anticuerpo,

(b) permitir que los linfocitos comiencen a repoblarse, y

(c) durante la fase de repoblación de (b) , administrar TGF-β1 latente al mamífero.