Métodos de preparación de compuestos férricos orgánicos.

Un método de síntesis de citrato férrico, que comprende:

a) obtener cloruro férrico hexahidrato;

b) añadir hidróxido sódico a cloruro férrico hexahidrato a una velocidad inferior a 20 ml/min y a una temperatura inferior a 40 ºC para producir una suspensión polioxoférrica uniforme;

c) aislar un precipitado a partir de la suspensión;

d) añadir ácido cítrico cristalino al precipitado;

e) formar una solución férrica de ácido cítrico calentando el ácido cítrico y el precipitado; y

f) precipitar el citrato férrico en la solución férrica de ácido cítrico mediante la adición de un disolvente orgánico a la solución

, en donde el disolvente orgánico se selecciona del grupo constituido por etanol, metanol, butanol, alcohol isopropílico, acetona y tetrahidrofurano.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/004646.

Solicitante: Panion & BF Biotech Inc.

Nacionalidad solicitante: Taiwan, Provincia de China.

Dirección: 16F, No. 3, Yuanqu Street, Nangang District Taipei TAIWAN.

Inventor/es: KWOK,DAVID W. K, STOYNOV,NIKOLAY MINTCHEV.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS... > Compuestos que contienen elementos de los grupos... > C07F15/02 (Compuestos de hierro)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/295 (Compuestos de metales del grupo del hierro)

PDF original: ES-2503717_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Métodos de preparación de compuestos férricos orgánicos Campo técnico Esta invención se refiere a un método de preparación de citrato férrico.

Antecedentes de la invención 1) Usos de los compuestos de hierro Los compuestos que contienen hierro férrico son útiles en el tratamiento de una serie de trastornos que incluyen, pero no están limitados a, hiperfosfatemia y acidosis metabólica. Los estudios e invenciones anteriores han informado del uso de compuestos férricos para la unión con fosfatos de la dieta, y dichos compuestos férricos son potencialmente útiles para el tratamiento de la hiperfosfatemia en pacientes con insuficiencia renal (patente de Estados Unidos Nº 5.753.706; patente de China 1.315.174, 2001; Yang W. C., y col., Nephrol. Dial. Transplant 17:

265: 270 (2002) ) . Se pueden retirar cantidades elevadas de fosfato en sangre administrando compuestos tales como el citrato férrico. Una vez en solución, el hierro férrico se une a fosfato, y los compuestos de fosfato férrico precipitan en el tracto gastrointestinal, eliminando eficazmente del cuerpo el fosfato de la dieta. También se cree que el citrato absorbido procedente de citrato férrico se convierte en bicarbonato que corrige la acidosis metabólica, una dolencia habitual en pacientes con insuficiencia renal.

La patente de Estados Unidos Nº 5.753.706 desvela el uso de compuestos férricos que incluyen citrato férrico y acetato férrico en forma cristalina, en una forma de dosificación oral eficaz de 1 g, para su unión a un fosfato soluble de la dieta, provocando la precipitación del fosfato en forma de fosfatos férricos o ferrosos en el tracto gastrointestinal y evitando así la absorción oral de los fosfatos solubles procedentes de la dieta. Puesto que la unión de iones férricos a fosfato soluble en el tracto gastrointestinal requeriría de la disolución del citrato férrico administrado por vía oral, y ya que la velocidad de disolución del citrato férrico cristalino es baja (por encima de 1012 horas a 37 º C) , es necesaria la administración oral de una dosis sustancialmente grande de 1 g de citrato férrico. Una solicitud de patente china relacionada (CN 1.315.174) también desvela un uso similar del citrato férrico y de compuestos relacionados en una forma de dosificación en solución oral para el tratamiento de la hiperfosfatemia en pacientes con insuficiencia renal.

2) Solución química de compuestos de Fe (III)

El Fe (III) es un ácido de Lewis y químicamente es menos soluble en el estómago a un pH normalmente por debajo de 5 que al pH intestinal, normalmente por encima de 7. Se cree que el estómago es un sitio de acción importante para la disolución de los compuestos de Fe (III) . También se cree que el estómago es un sitio de acción importante del Fe (III) para mediar en su acción de unión a los fosfatos de la dieta, impidiendo que el fosfato llegue al intestino y reduciendo de esta forma la absorción de fosfatos en el intestino.

El documento de Estados Unidos 3.591.616 se refiere a un proceso de preparación de un complejo de citrato férrico que comprende a) la disolución de cloruro férrico hexahidrato, b) la adición de NaHCO3, c) el aislamiento del hidróxido férrico precipitado, d) su suspensión en agua y la adición de glicerina y ácido cítrico, e) el calentamiento a 80 º C en presencia de NaHCO3, f) el aislamiento del complejo por precipitación con isopropanol.

El documento de BELLONI E: "The organic salts of iron. II. Ferric citrates and ferric ammonium citrates" (Nº de acceso a la base de datos CAPLUS 1921:4692) se refiere a un proceso en el que Fe (OH) 3 recién preparado se diluye en una solución acuosa de ácido cítrico a 50 º C, parte del disolvente se evapora a 50 º C (etapa de secado sobre H2SO4 concentrado) , y la precipitación usando alcohol en exceso (etanol) , seguido de secado a 50 º C y recristalización.

Sumario de la invención De acuerdo con estos y otros objetos de la invención, se presenta un breve sumario de la presente invención. En el siguiente sumario se pueden haber introducido ciertas simplificaciones y omisiones, que están destinadas a resaltar e introducir algunos aspectos de la presente invención, pero no a limitar su alcance. En secciones posteriores se presentarán descripciones detalladas de una realización ilustrativa preferida adecuada para permitir a los expertos en la materia la preparación y uso de los conceptos de la invención.

Esta divulgación se refiere a nuevas formas de compuestos férricos orgánicos, a métodos de preparación de estos compuestos, y a usos de estos compuestos en el tratamiento de diversos trastornos, incluyendo pero no limitado a, hiperfosfatemia y acidosis metabólica.

Por tanto, un objetivo de la presente invención es un método de síntesis de citrato férrico, que comprende:

a) la obtención de cloruro férrico hexahidrato; b) la adición de hidróxido sódico a cloruro férrico hexahidrato a una velocidad inferior a 20 ml/min y a una temperatura inferior a 40 º C para producir una suspensión polioxoférrica uniforme; c) el aislamiento de un precipitado a partir de la suspensión;

d) la adición de ácido cítrico cristalino al precipitado; e) la formación de una solución férrica de ácido cítrico calentando el ácido cítrico y el precipitado; y f) la precipitación del citrato férrico a partir de la solución férrica de ácido cítrico mediante la adición de un disolvente orgánico a la solución, en el que el disolvente orgánico se selecciona del grupo constituido por etanol, metanol, butanol, alcohol isopropílico, acetona, y tetrahidrofurano.

Preferentemente, el precipitado con ácido cítrico se calienta a 80 º C-90 º C.

Más preferentemente, la etapa f) comprende el enfriamiento a 10 º C-30 º C antes de añadir el disolvente orgánico. Aún más preferentemente se añade hidróxido sódico a la solución de cloruro férrico a una velocidad de 10 ml/min-20 15 ml/min. Las nuevas formas resultantes de los compuestos férricos orgánicos tienen una mayor velocidad de disolución.

En una realización, la nueva forma de compuesto férrico orgánico comprende una nueva forma de citrato férrico. La nueva forma de citrato férrico se sintetiza añadiendo hidróxido sódico a una velocidad y una temperatura específicas al cloruro férrico hexahidrato para formar una suspensión coloidal uniforme de hidróxido férrico. El ácido cítrico sólido cristalino se añade a la suspensión coloidal y se calienta a un intervalo de temperaturas específico para formar citrato férrico en solución. La nueva forma de citrato férrico se extrae de la solución por precipitación usando un disolvente orgánico.

La nueva forma de citrato férrico tiene la fórmula C6H5O7Fe y tiene nuevas propiedades físicas determinadas por las velocidades de disolución. El compuesto puede tener un intervalo de velocidades de disolución intrínseca, determinadas por el ensayo de disolución intrínseca en agua del USP, de entre 1, 9 y 4, 0 mg/cm2/min. La nueva forma de citrato férrico es más soluble en agua en un intervalo de pH más amplio que las formas de citrato férrico disponibles en el mercado. La nueva forma de citrato férrico puede tener una gran superficie específica activa en comparación con las formas de compuestos o complejos férricos orgánicos disponibles en el mercado.

Debido a que es más soluble, la nueva forma de compuestos férricos orgánicos, que incluyen nuevas formas de citrato férrico, se pueden usar para proporcionar más eficazmente compuestos férricos orgánicos mediante la vía de administración oral a pacientes que padecen enfermedades que son sensibles al tratamiento con compuestos férricos orgánicos, que incluyen pero no están... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método de síntesis de citrato férrico, que comprende:

a) obtener cloruro férrico hexahidrato; b) añadir hidróxido sódico a cloruro férrico hexahidrato a una velocidad inferior a 20 ml/min y a una temperatura inferior a 40 º C para producir una suspensión polioxoférrica uniforme; c) aislar un precipitado a partir de la suspensión; d) añadir ácido cítrico cristalino al precipitado;

e) formar una solución férrica de ácido cítrico calentando el ácido cítrico y el precipitado; y f) precipitar el citrato férrico en la solución férrica de ácido cítrico mediante la adición de un disolvente orgánico a la solución, en donde el disolvente orgánico se selecciona del grupo constituido por etanol, metanol, butanol, alcohol isopropílico, acetona y tetrahidrofurano.

2. El método de la reivindicación 1, en el que el precipitado con ácido cítrico se calienta a 80 º C-90 º C.

3. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la etapa f) comprende el enfriamiento a 10 º C30 º C antes de la adición del disolvente orgánico.

4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el hidróxido sódico se añade a la solución de cloruro férrico a una velocidad de 10 ml/min-20 ml/min.