Métodos y composiciones para el tratamiento de síndrome de Marfan y trastornos asociados.

Losartán para uso en el tratamiento de síndrome de Marfan

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/041846.

Solicitante: THE JOHNS HOPKINS UNIVERSITY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3400 N. CHARLES STREET BALTIMORE, MD 21218 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: DIETZ,HARRY C, JUDGE,DANIEL P, NEPTUNE,ENID R, COHN,RONALD, HABASHI,JENNIFER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K48/00 (Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica)

PDF original: ES-2526705_T3.pdf

 

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Métodos y composiciones para el tratamiento de síndrome de Marfan y trastornos asociados.

Fragmento de la descripción:

Métodos y composiciones para el tratamiento de síndrome de Marfan y trastornos asociados ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El síndrome de Marfan (MFS) es un trastorno sistémico del tejido conjuntivo con herencia dominante autosómlca y una prevalencla de aproximadamente 1 por 5. habitantes (Pyeritz, R.E. y McKusick, V.A. (1979) N Engl J Med. 3, 772-777). El síndrome no muestra preferencia racial, y ambos sexos están afectados igualmente. Se ha estimado que el 25% de los casos se producen debido a mutaciones espontáneas. Aunque esta afección muestra una penetrancia elevada, la norma es la variabilidad clínica interfamiliar marcada (Pyeritz, R.E. et al. (1979) Blrth Defects Orig Artic Ser. 15, 155-178). La falta de un marcador bioquímico o genético específico de la enfermedad, acoplado con la variabilidad en la presentación clínica, ha frustrado el diagnóstico de casos equívocos y ha contribuido probablemente a una subestimación significativa de la prevalencia de la enfermedad.

Las características fundamentales de este trastorno implican los sistemas ocular, esquelético, y cardiovascular. La patología cardiovascular, incluyendo dilatación, disección, y ruptura de la raíz aórtica, dilatación de la arteria pulmonar, cambios en la válvula mixomatosa con insuficiencia de las válvulas mitral y aórtica, y la disfunción miocárdica progresiva, es la causa principal de mortalidad en el MFS. La mayoría de sucesos mortales asociados con MFS sin tratar se produce en la vida adulta temprana. En un estudio potencial de 72 pacientes en 1972, la edad promedio de muerte fue 32 años (Murdoch, J.L. et al. (1972) N Engl J Med. 286, 84-88).

Una reevaluación reciente de la esperanza de vida en el síndrome de Marfan sugirió que el diagnóstico temprano y el manejo médico y quirúrgico refinado han mejorado enormemente esta situación (Silverman, D.l. et al. (1995) Am J Cardiol. 75, 157-16). No obstante, el MFS continúa estando asociado con morbidez significativa, y subgrupos selectos son refractarios a la terapia y continúan mostrando una mortalidad temprana Morse, R.P. et al. (199) Pediatrics. 86, 888-895; Sisk, H.E.; et al. (1983) Am J Cardiol. 52, 353-358). En una revisión de 54 pacientes diagnosticados durante la infancia, Morse et al. dio a conocer que el 89% tuvo patología cardíaca grave, y que la enfermedad cardíaca fue progresiva a pesar del cuidado estándar (el 22% murió durante la niñez, el 16% antes de la edad de 1 año). En la forma más clásica de síndrome de Marfan, se estima que más del 9% de los individuos tendrán un "suceso" cardiovascular durante su vida, definido como la necesidad de reparación quirúrgica profiláctica de la raíz aórtica, o muerte debido a disección aórtica (Gillinov, A.M., et al. (1997) Ann Thorac Surg. 64, 114-1144; discusión 1144-1145; Pyeritz, R.E. (1993) Semln Thorac Cardiovasc Surg. 5, 11-16; Silverman, D.I., et al. (1995) J Am Coll Cardiol. 26, 162-167; Gott, V.L., et al. (1999) N Engl J Med. 34, 137-1313). La morbidez ocular y esquelética se cuantifica de forma menos fácil (Maumenee, I.H. et al. (1981) Trans Am Ophthalmol Soc. 79, 684- 733; Magid, D., et al. (199) AJR Am J Roentgenol. 155, 99-14; Sponseller, P.D., et al. (1995) J Bone Joint Surg Am. 77, 867-876). Aproximadamente el 6% de Individuos con MFS tiene dislocación de la lente, requiriendo a menudo afaquia quirúrgica para el manejo óptimo. El desprendimiento retiniano y el glaucoma pueden provocar una alteración visual devastadora.

La Implicación esquelética es evidente en casi todas las personas con MFS. La deformidad del pecho anterior progresiva o escoliosis puede provocar disfunción cardiopulmonar, y habitualmente requiere corrección quirúrgica. La inestabilidad articular puede provocar incapacidad física y predisponer a artritis prematura. La neumopatía se manifiesta muy habitualmente con neumotorax espontáneo, y se ha identificado en 4-11% de los pacientes con MFS (Wood, J.R, et al. (1984) Thorax. 39, 78-784; Hall, J.R., etal. (1984) Ann Thorac Surg. 37, 5-54). Los hallazgos patológicos Incluyen bulas en el lóbulo superior con o sin enfermedad obstructiva fija difusa de las vías respiratorias que puede ser progresiva y se ha equiparado tradicionalmente con enfisema destructivo (Lipton, R.A., et al. (1971) Am Rev Respir Dis. 14, 924; Domínguez, R., et al. (1987) Pediatr Radiol. 17, 365-369). La mayoría de los pacientes con MFS presenta una deficiencia marcada en la masa muscular esquelética y almacenes de grasa a pesar de la ingesta calórica adecuada y sin signos de mala absorción (Behan, W.M., et al. (23) J Neurol Neurosurg Psychiatry. 74, 633-63 8; H.H., et al. (1973) Neurology. 23, 1257-1268; Gross, M.L., et al. (198) J Neurol Sc¡. 46, 15-112; Joyce, D.A., et al. (1984) Aust N Z J Med. 14, 495-499). Se han observado signos de miopatía muscular esquelética, incluyendo menor fuerza y tono, en un subconjunto de individuos afectados, y puede contribuir a un menor comportamiento funcional, insuficiencia respiratoria, pérdida de alineamiento ocular, y desarrollo alterado del esqueleto, incluyendo cifosis y escoliosis.

Un reto creciente es definir la "nueva" historia natural de MFS ahora que muchos individuos están sobreviviendo a su predisposición para la disección de la raíz aórtica temprana; los fenotipos asociados con el envejecimiento ya apreciados incluyen una predisposición a la disección de la aorta torácica y abdominal descendente. De este modo, a pesar de los avances en nuestra capacidad para incrementar la duración de vida de muchos individuos con MFS, hay una oportunidad más que suficiente para mejorar la calidad de vida de la mayoría de los individuos afectados.

En 1991, un análisis de candidatos posicionales tradicional culminó con la demostración de que la enfermedad produce mutaciones en el gen FBN1 en el cromosoma 15q21.1 que codifica fibrilina-1 (Dietz, H.C., et al. (1991) Nature. 352, 337-339). Desde ese momento, ha habido una generación y caracterización de múltiples modelos de ratón del síndrome de Marfan. Este trabajo ha revolucionado verdaderamente la comprensión de la patogénesis de la enfermedad, y ha conducido a estrategias excitantes para el tratamiento de la patogénesis multisistémica del

síndrome de Marfan.

Muchas de las características del síndrome de Marfan son comunes en la población general, y representan una carga de salud pública tremenda. Éstas incluyen aneurisma aórtica (1-2% de la población en general), prolapso de la válvula mitral (~7%), enfisema (11%), escoliosis (,5%), catarata (3%), artritis (muy habitual), y miopatía (muchas formas genéticas y adquiridas comunes).

En consecuencia, existe la necesidad de métodos y composiciones para el tratamiento del síndrome de Marfan y enfermedades asociadas, trastornos y afecciones, por ejemplo enfermedades, trastornos y afecciones asociados con expresión aberrante de TGF-p.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La actual invención se basa en el descubrimiento de que los antagonistas de TGF-p tratan efectivamente el síndrome de Marfan y la enfermedad y trastornos relacionados con el síndrome de Marfan, por ejemplo enfermedades, trastornos y afecciones asociados con la expresión aberrante de TGF-p.

En consecuencia, en un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar el síndrome de Marfan o una afección clínica asociada con síndrome de Marfan, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de un agente que module la actividad o expresión de TGFp, tratando de ese modo al sujeto.

En una realización relacionada, la enfermedad o trastorno es un aneurisma aórtico, enfermedad de la válvula, enfisema, miopatía, escoliosis, o enfermedad ocular. En una realización específica, la enfermedad ocular se selecciona del grupo que consiste en cataratas, miopía, glaucoma,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Losartán para uso en el tratamiento de síndrome de Marfan.

2. Losartán para uso como en la reivindicación 1, en el que se trata un aneurisma aórtico.

3. Losartán para uso como en la reivindicación 1, en el que se trata enfermedad de la válvula.

4. Losartán para uso como en la reivindicación 1, en el que se trata prolapso de la válvula mitral.

5. Losartán para uso como en la reivindicación 1, en el que se trata enfisema.

6. Losartán para uso como en la reivindicación 1, en el que se trata mlopatfa.

7. Losartán para uso como en la reivindicación 1, en el que se trata escoliosis.

8. Losartán para uso como en la reivindicación 1, en el que se trata enfermedad ocular.

9. Losartán para uso como en la reivindicación 1, en el que se trata tablcaclón alveolar.

1. Losartán para uso como en la reivindicación 1, en el que se rescatan la regeneración y arquitectura musculares.

11. Uso de losartán en la preparación de un medicamento para el tratamiento de síndrome de Marfan.