MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DEL ALCOHOLISMO Y LA DEPENDENCIA DEL ALCOHOL.

Uso de una cantidad inhibidora de AIDH de una combinación de triptófano y benserazida en la preparación de un medicamento para tratar el alcoholismo y/o la dependencia del alcohol mediante terapia de aversión al alcohol

Métodos y composiciones para el tratamiento del alcoholismo y la dependencia del alcohol Esta invención se refiere a compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento del alcoholismo y la dependencia del alcohol. Antecedentes de la invención El tratamiento del alcoholismo mediante terapia de aversión implica el uso de un fármaco que se sabe que inhibe la actividad de la enzima aldehído deshidrogenasa (AIDH; EC. 1.2.1.3 (nomenclatura de la International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUMB))) en el hígado, conduciendo así a la acumulación en el hígado y por tanto en sangre del metabolito tóxico del alcohol o etanol, concretamente el acetaldehído, si la persona bebe alcohol durante tal terapia. Actualmente, se usan dos inhibidores de AIDH en la terapia de aversión, concretamente disulfiram (también conocido como Antabuse) y cianamida cálcica. De estas dos terapias de aversión, disulfiram es la preferida, debido a su duración de acción más prolongada que hace que su administración y supervisión sean más fáciles, aunque la cianamida cálcica puede tener menos efectos secundarios. La toxicidad del acetaldehído se manifiesta por sí misma en una reacción tóxica (la reacción disulfiram-etanol o DER) que implica síntomas tales como sensación de calor, olor a acetaldehído, rubor facial, hiperemia conjuntival, palpitaciones, latido rápido, hipotensión (tensión arterial baja), tos, disnea (dificultad para respirar), rubor universal, cefalea, náuseas, vómitos, somnolencia y, en casos graves, coma y muerte. La gravedad de la DER varía ampliamente entre individuos, presumiblemente dependiendo de la tolerancia del individuo al acetaldehído, y de cuánto acetaldehído se acumula en una persona cualquiera. Esto último, a su vez, se determina por cuánto alcohol se consume y cuánta inhibición de AIDH se logra por el disulfiram. El propio disulfiram, sin embargo, tiene efectos secundarios graves tanto indeseables como algunas veces desagradables. Así, entre estos efectos secundarios están somnolencia, hipotensión grave (tensión arterial baja), parestesia (sentido alterado de hormigueo, cosquilleo o quemazón de la piel, tal como se produce en la neuritis periférica y las lesiones de médula espinal), neuropatías periféricas, psicosis y hepatitis, reduciendo todos ellos marcadamente la tasa de cumplimiento con la administración del fármaco por el propio paciente y, por tanto, su eficacia como terapia de aversión para el alcoholismo. Además, incluso en sujetos que cumplen con la ingesta de dosis tolerables del fármaco, aproximadamente la mitad desarrolla DER pero la otra mitad pierde (no experimenta) la propiedad disuasiva a través de la que el fármaco ejerce su acción. Con respecto a la cianamida cálcica, que se usa más ampliamente en Japón, estudios recientes han mostrado que ejerce otros efectos tóxicos igualmente desagradables, por ejemplo: disfunción hepática persistente incluso con abstinencia prolongada, y fibrosis hepática y la aparición de hepatocitos con apariencia de vidrio esmerilado en aquellos que sufren una recidiva en la ingesta de alcohol. Por estas razones, una terapia de aversión al alcohol alternativa, usando inhibidores de AIDH más seguros que estén libres de los efectos secundarios indeseables anteriores es un objetivo altamente deseable y es el objeto de esta solicitud. Baskina y Lapin (Farmakol. Toksicol., vol. 45, not. 1, 1982, págs. 70 -76) describen los efectos de la administración intraperitoneal sistémica a gatos del inhibidor de cinureninasa RO-4-4602 (benserazida) en el consumo de alcohol. Se observó un aumento en el consumo de alcohol. La administración intraperitoneal de triptófano dio como resultado la disminución en el consumo de alcohol. Minano y Myers (Psychopharmacology, vol. 98, 1989, págs. 176-182) sometieron a prueba los efectos de RO-4-4602 en el consumo de alcohol en ratas. Cuando se administró por vía subcutánea, el consumo de alcohol no se alteró en modo alguno. La inyección directa en el cerebro dio como resultado la disminución en el consumo de alcohol. Como resultado de los estudios realizados por los solicitantes, estos encontraron varios tratamientos novedosos para la terapia de aversión al alcohol basándose en las rutas metabólicas del triptófano. El triptófano (Trp) se metaboliza mediante al menos cuatro rutas conocidas: (1) la ruta de cinurenina-ácido nicotínico, la ruta principal en el hígado que representa más del 90% de metabolismo de triptófano global y que produce una variedad de metabolitos importantes; (2) la ruta de la serotonina, que aunque de menor importancia cuantitativa, es, sin embargo, de principal importancia en el sistema nervioso central (SNC), debido a que la serotonina controla muchas funciones importantes del cerebro, tales como el estado de ánimo, las emociones, el control de los impulsos, el apetito, el deseo de beber alcohol y otros procesos; (3) la ruta de descarboxilación o de la triptamina, que es cuantitativamente más importante que la ruta de la serotonina; 2   (4) la ruta de la transaminación. Por consiguiente, en un aspecto más amplio, la presente invención da a conocer el uso de (a) un bioprecursor de una cantidad inhibidora de AIDH de un metabolito de Trp, o (b) un potenciador de (a), en la preparación de un medicamento para tratar el alcoholismo y/o la dependencia del alcohol. En el contexto de la presente invención, la expresión metabolito de triptófano (o Trp) abarca tanto metabolitos de Trp directos que pueden producirse mediante la primera fase en cualquiera de sus rutas metabólicas como metabolitos indirectos que pueden producirse en fases posteriores, adicionales de cualquiera de sus rutas metabólicas. El término bioprecursor se conoce bien por los expertos en la técnica y significa cualquier compuesto que se metaboliza in vivo a, en el caso de la presente invención, un metabolito de Trp. Los bioprecursores adecuados pueden seleccionarse de: Trp y metabolitos de Trp no inhibidores de AIDH. La expresión metabolitos de Trp no inhibidores de AIDH significa metabolitos de Trp que no inhiben o sólo inhiben débilmente (hasta el punto de que se considerarían terapéuticamente ineficaces) la AIDH. El término potenciador significa un agente que puede potenciar un metabolito de Trp de este tipo, o bien directamente o bien por medio de un bioprecursor del mismo. Tales agentes potenciadores pueden afectar a la actividad de una ruta metabólica, por lo cual se posibilita un aumento en la disponibilidad de un metabolito de Trp inhibidor de AIDH. Tal potenciación puede ser mediante cualquier medio, tal como mediante medios enzimáticos o catalíticos, mediante la acentuación de condiciones de reacción favorables o un aumento de la cantidad del bioprecursor metabólico, o similares. La potenciación abarca tanto el aumento de la presencia de compuestos o condiciones para favorecer la producción de metabolitos de Trp activos como la inhibición de compuestos o condiciones que, por lo demás, podrían inhibir o degradar los metabolitos de Trp activos. En particular, esta invención da a conocer el uso de triptófano en asociación con un inhibidor de una o más enzima(s) de la ruta de cinurenina-ácido nicotínico posterior a un metabolito de Trp inhibidor de AIDH, para aumentar los niveles de los metabolitos inhibidores de AIDH seleccionados de 3-hidroxicinurenina, ácido 3hidroxiantranílico, ácido cinurénico y ácido (indol-3-il)pirúvico, en particular, el uso de triptófano en asociación con un inhibidor de cinureninasa, para aumentar los niveles de estos inhibidores de AIDH. Más particularmente, la invención proporciona formulaciones farmacéuticas y combinaciones de principios activos según las reivindicaciones adjuntas, en relación con su uso en el tratamiento del alcoholismo y/o la dependencia del alcohol mediante terapia de aversión al alcohol. En hígados de mamíferos, la AIDH existe en dos formas principales: la forma mitocondrial (o de Km baja) y la soluble (o de Km alta). La mitocondrial o de Km baja es responsable de la oxidación del acetaldehído tras el consumo de alcohol en cantidades de pequeñas a moderadas, por ejemplo como en el consumo social de bebidas alcohólicas, y es por tanto la forma cuya inhibición es deseable en la terapia de aversión para el alcoholismo. Por tanto, la dosificación es preferiblemente una cantidad suficiente para ejercer una inhibición sustancial de al menos la actividad de AIDH de Km baja. Por tanto, la presente invención proporciona una combinación farmacéutica para su uso en un método para tratar el alcoholismo y la dependencia alcohólica, comprendiendo el método administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de triptófano en asociación con un inhibidor de una o más enzima(s) de la ruta de cinurenina-ácido nicotínico, para inhibir de este modo la... [Seguir leyendo]

1. Uso de una cantidad inhibidora de AIDH de una combinación de triptófano y benserazida en la preparación de un medicamento para tratar el alcoholismo y/o la dependencia del alcohol mediante terapia de aversión al alcohol. 2. Formulación farmacéutica que comprende una cantidad inhibidora de AIDH de una combinación de triptófano y benserazida, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma. 3. Formulación farmacéutica que comprende una cantidad inhibidora de AIDH de una combinación de triptófano y benserazida, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma, para su uso en el tratamiento del alcoholismo y/o la dependencia del alcohol mediante terapia de aversión al alcohol. 4. Cantidad inhibidora de AIDH de una combinación de triptófano en asociación con benserazida, para su uso, de manera o bien simultánea, secuencial o bien concurrente, en el tratamiento del alcoholismo y/o la dependencia del alcohol mediante terapia de aversión al alcohol. 8