El uso de al menos un polipéptido que consiste en una secuencia de aminoácidos que tiene una identidad de secuencia de al menos el 80% con una secuencia seleccionada del grupo que consiste en las SEC ID Nº:

1-6; y

al menos un antígeno en la preparación de un medicamento para inducir una respuesta inmune contra un antígeno

Métodos y composiciones para inducir una respuesta inmune.

Campo de la invención

La invención se refiere a composiciones y métodos con respecto a la potenciación y potencia de las respuestas inmunes, tales como las provocadas por vacunación. Las composiciones y métodos son útiles, entre otras cosas, para la formulación de vacunas para la vacunación terapéutica y profiláctica (inmunización) y para la producción de anticuerpos útiles (por ejemplo, anticuerpos monoclonales, para uso terapéutico o de diagnóstico).

Antecedentes

En 1979, la Organización Mundial de la Salud anunció haber vencido a la viruela, casi 200 años después de haber administrado la primera vacunación contra la viruela (pus de una trabajadora lechera infectada por viruela bovina) a un niño, James Phipps. Este salvó su vida de la infección por viruela porque Edward Jenner había descubierto que las trabajadoras lecheras que habían contraído la viruela bovina raramente se infectaban por viruela. El éxito de este arriesgado procedimiento se debió a la similitud molecular de la viruela bovina con la viruela. El sistema inmunológico de Phipps pudo preparar inmediatamente una respuesta específica después de la introducción de la viruela, eliminando rápidamente a los invasores.

Desde entonces, se han desarrollado muchas vacunas para prevenir la infección de una amplia diversidad de agentes, tales como microorganismos infecciosos (bacterias y virus), toxinas e incluso tumores. A pesar de los avances significativos desde la década de 1970, muchos agentes infecciosos pueden atacar a personas susceptibles debido a que no existen vacunas eficaces. Un claro ejemplo, es el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que actualmente está produciendo efectos devastadores en la calidad de vida y económicos en muchas partes del mundo. En casos en los que no existen vacunas, a menudo no están disponibles para las personas y países que carecen de acceso a fondos, conocimientos técnicos y mano de obra para las administraciones múltiples. Cualquier reducción en los recursos necesarios, tal como el número de administraciones necesarias para proporcionar protección, facilitaría la vacunación (inmunización) de mayor número de individuos.

La vacunación aprovecha el sistema inmunológico, que comprende leucocitos (células sanguíneas blancas (WBC): linfocitos T y B, monocitos, eosinófilos, basófilos y neutrófilos), tejidos y vasos linfoides. Para combatir la infección, los linfocitos B y T circulan por todo el cuerpo, interaccionando con células presentadoras de antígeno y patógenos detectados. Una vez que se ha detectado a un invasor, las células T citotóxicas o las células B secretoras de anticuerpos específicos para el agente extraño se reclutan en el sitio de infección para destruirle. El concepto de vacunación es generar los mismos tipos de respuestas inmunes protectoras al hospedador sin exponer al individuo al agente extraño inducido patológicamente (tal como un patógeno o tumor). Dichas respuestas inmunes pueden, por ejemplo, mediarse por células y/o basarse en anticuerpos.

Actores clave en la respuesta inmune adaptativa frente a invasores extraños son las células presentadoras de antígenos (APC), tales como macrófagos, células B y células dendríticas activadas. Las células dendríticas son especialmente importantes en la respuesta inmune. Inmaduras o en reposo las células dendríticas se encuentran en las capas epiteliales, fagocitando material extraño (denominado antígeno). Estas células dendríticas se activan por el factor de necrosis tumoral (TNF) secretado por macrófagos cercanos estimulados por la materia extraña. Estas células dendríticas activadas, cargadas con antígenos extraños, viajan a través del sistema linfático hasta el nódulo linfático más cercano. Allí, en reposo, no tratadas (no expuestas al antígeno) las células T, cuyos receptores específicos de antígenos reconocen al antígeno extraño, se activan y se desencadena la acción del sistema inmune.

Si bien la vacunación puede llevarse a cabo con agentes infecciosos atenuados o muertos, las vacunas más seguras son las que provocan una respuesta inmune a un subconjunto de antígenos o epítopos aislados, expresados por el agente extraño. Sin embargo, muchos de dichos antígenos son de por sí débilmente inmunogénicos o incompetentes para inducir una respuesta inmune fuerte. Para potenciar la eficacia de dichos antígenos, con frecuencia se añaden adyuvantes a las composiciones de las vacunas. Los ejemplos de adyuvantes incluyen emulsiones en aceite de microbacterias muertas (adyuvante completo de Freund), otras bacterias muertas (por ejemplo, B. pertussis), polisacáridos bacterianos, proteínas de choque térmico bacterianas o ADN bacteriano. Aunque eficaces, muchos de esos adyuvantes producen inflamación significativa y no son adecuados para la administración en seres humanos.

Los métodos de inmunización actuales no son eficaces para todos los antígenos, para todas las personas o para inducir todas las formas de inmunidad protectora. Además, la cantidad de adyuvantes útiles es pequeña y está dirigida principalmente a la inmunidad asociada a anticuerpos y no con la inmunidad mediada por células. Además, existe un tiempo de latencia considerable de la inmunización hasta que el sistema inmune proporciona protección al sujeto. Composiciones de vacunas potenciadas y/o adyuvantes seguros eficaces capaces de inducir respuestas mediadas por células así como por anticuerpos, serían de gran ayuda a los esfuerzos de vacunación actuales.

El documento WO 01/22676 describe composiciones y métodos terapéuticos usando moléculas aisladas de ácido nucleico que codifican un polipéptido del factor inhibidor progenitor mieloide humano 1 (MPIf-1), así como al mismo polipéptido MPIf-1, vectores, células hospedadoras y métodos recombinantes para la producción de éstos.

El documento WO 98/14582, también describe composiciones y métodos terapéuticos que usan moléculas aisladas de ácido nucleico que codifican un factor inhibidor progenitor mieloide humano 1 (MPIf-1) y también un polipéptido del factor inhibidor de colonias de monocitos humanos (M-CIf) y una proteína inhibidora de macrófagos 4 (MIP-4) así como a los propios polipéptidos, vectores, células hospedadoras y métodos recombinantes para la producción de éstos.

Sumario

En un aspecto, la invención proporciona el uso de un polipéptido que consiste en una secuencia de aminoácidos que tiene una identidad de secuencia de al menos el 80% con una secuencia de las SEC ID Nº: 1-6 ("SHAAG") y al menos un antígeno en la fabricación de un medicamento para inducir una respuesta inmune frente a un antígeno. Dicha respuesta inmune puede mediarse por anticuerpos, y después de la administración, el título de anticuerpos específicos frente al antígeno aumenta al menos dos veces. En otros aspectos, las respuestas inmunes están mediadas por células y el polipéptido atrae, y/o activa diversos leucocitos, incluyendo células dendríticas.

En otro aspecto, la respuesta inmune puede inducirse mediante la co-administración del polipéptido y del antígeno; en otros aspectos, el antígeno y el polipéptido pueden administrarse por separado. En otros aspectos sin embargo, puede administrarse más de un polipéptido de las SEC ID Nº: 1-6, por separado o como concatámeros o proteínas de fusión. En todos los casos, pueden usarse variantes de las SEC ID Nº: 1-6 que tengan una identidad de secuencia de al menos el 80%. Así mismo, en otros aspectos, los polipéptidos con una identidad de secuencia de al menos el 80% con las SEQ ID Nº: 1-6 pueden administrarse como polinucleótidos (SEQ ID Nº: 7-12) unidos operativamente de manera que se expresan en el sujeto durante o después de la administración. Del mismo modo, los antígenos también pueden administrarse como polinucleótidos que se expresan después de la administración.

En otro aspecto, el antígeno administrado es un polipéptido de un patógeno, tal como Hepatitis, Gripe o antígenos tumorales.

La invención también proporciona el uso de composiciones que contienen las diversas secuencias SHAAG incorporadas en formulaciones de liberación prolongada. En otros aspectos sin embargo, la invención también proporciona el uso de adyuvantes en las composiciones administradas. Dichos adyuvantes incluyen alumbre, adyuvante incompleto de Freund, un polisacárido capsular bacteriano, ADN bacteriano, dextrano, IL-12, GM-CSF, ligando CD40, IFN-?, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-10, IL-13, IL-18 o una citocina o fragmentos de las mismas.