Métodos y composiciones para la administración oral de agentes terapéuticos de péptidos y proteínas.

Una composición farmacéutica para uso oral que comprende un aceite que tiene materia particulada oleosasuspendida en su interior,

en la que la materia particulada comprende:

a. un polisacárido en íntima asociación no covalente con nanopartículas de sílice que tienen una superficiehidrófoba, en donde el tamaño de las nanopartículas de sílice está entre 1-100 nanómetros; y

b. una proteína o un péptido que tienen actividad terapéutica, asociados no covalentemente con dichasnanopartículas de sílice y el polisacárido.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IL2009/000036.

Solicitante: OSHADI DRUG ADMINISTRATION LTD.

Nacionalidad solicitante: Israel.

Dirección: 1/8 Spinoza Street 76452 Rehovot ISRAEL.

Inventor/es: VOL,ALEXANDER, GRIBOVA,ORNA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K9/16 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Aglomerados; Granulados; Microbolitas.
  • A61K9/50 A61K 9/00 […] › Microcápsulas (A61K 9/52 tiene prioridad).
  • A61K9/54 A61K 9/00 […] › que contienen partículas distintas con revestimientos de diferentes grosores o de diferentes materiales.

PDF original: ES-2398015_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Métodos y composiciones para la administración oral de agentes terapéuticos de péptidos y proteínas Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas orales, que comprenden una mezcla íntima de ingredientes de material en partículas sólidas dentro de un vehículo de aceite. Preferentemente las composiciones son anhidras. Específicamente, las composiciones farmacéuticas comprenden una mezcla íntima asociada no covalentemente de material en partículas de nanopartículas de sílice farmacológicamente inerte que tiene una superficie hidrófoba, un polisacárido y una proteína o un péptido biológicamente activos, donde la mezcla de material en partículas está suspendida o incluida en un aceite o mezcla de aceites. La presente invención proporciona además, métodos para la fabricación de las mismas y métodos terapéuticos que utilizan las mismas para la administración oral de la proteína o el péptido activo.

Antecedentes de la invención El uso médico de fármacos de proteínas está restringido por medio de tres inconvenientes principales. La primera es su vida media biológica corta que requiere en algunos casos, administraciones frecuentes. La segunda es la degradación rápida que ocurre en los tejidos de la mucosa que generalmente cubren las cavidades corporales. Por último, la mayoría de los fármacos de proteína son moléculas grandes y por consiguiente, no cruzan fácilmente el epitelio intestinal. Como resultado, la biodisponibilidad de fármacos basados en proteínas administradas oralmente es por lo general extremadamente reducida. Por consiguiente, el modo más común de administración de fármacos de proteínas es mediante una vía parenteral. Sin embargo, aparte de la inconveniencia a los pacientes, los sistemas de administración parenteral son también más caros en lo que se refiere a la producción y administración del fármaco. Existe, por consiguiente, una necesidad médica no atendida de un modo de administración no parenteral eficaz de fármacos de proteínas que proporcionen protección contra la degradación biológica y/o que mejoren su transporte a través de las barreras de la mucosa. Aunque se han desarrollado sistemas farmacéuticos no parentales sofisticados tales como los sistemas intra-nasales, la administración oral es más favorable, tiene la principal ventaja de ser cómoda para complacer ampliamente al paciente.

La DNasa, por ejemplo, es inestable en presencia de agua, estrés oxidativo, fluctuaciones de temperatura, y condiciones de pH ácidas. La actividad máxima se observa dentro de un rango de pH de 6-8. Estas características crean dificultades para la administración de DNasa oral. Los únicos métodos actualmente disponibles que liberan DNasa activa al plasma son vía la inyección (IV, SC o IM) . La RNasa puede desactivarse mediante la interacción mutua entre las diferentes regiones de la molécula de RNasa, y por lo tanto, requiere de formulaciones capaces de prevenir este tipo de interacción.

Ejemplos de proteínas biológicamente activas incluyen pero no se limitan a los factores de crecimiento, citoquinas, hormonas del péptido, péptidos analgésicos, enzimas, factores que coagulan la sangre, neurotransmisores del péptido, anticuerpos y puede incluir polímeros sintéticos de aminoácidos. Ejemplos específicos de proteínas o péptidos biológicamente activasoincluyen la hormona del crecimiento pituitaria, eritropoietina, DNasa, RNasa, y anticuerpos monoclonales entre otros.

Biopolímeros y su uso en agentes de administración activos Los biopolímeros tales como los polisacáridos se concecen desde hace muchos años. Los polisacáridos se usan ampliamente como excipientes en forma de dosificación oral, como se describe por ejemplo en la patente US 6, 667, 060 por Vandecruys y la solicitud de patente US 2004/0115264 por Blouquin. Estas referencias ni describen ni sugieren el uso de biopolímeros en combinación con nanopartículas o aceite.

Nanopartículas y su uso en la administración de agentes activos Las nanopartículas de sílice de agentes activo son bien conocidas en la técnica como excipientes farmacéutico y su uso se describe por ejemplo en la Patente US 6, 322, 765 por Muhlhofer y 6, 698, 247 por Tennent, entre muchos otros. El revestimiento de un complejo de nanopartículas-biopolímeros con aceite, o utilidad del mismo en la administración oral de agentes activos no se describe ni se sugiere.

Los métodos para proporcionar una superficie hidrófoba a las nanopartículas son bien conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo en (Hydrophobic modification of silica nanoparticle by using aerosol spray reactor. Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects 236 (2004) 73-79) . Métodos adicionales incluyen el método de micelas inverso (Fu X, Qutubuddin S, Colloids Surf. A: Physicochem. Eng. Aspects 179: 65, 2001) , método de precipitación líquida (Kr y sztafkiewicz A, Jesionowski T, Binkowski S, Colloids Surf. A: Physicochem. Eng. Aspects 173:73, 2000) y método sol-gel (Jean J, Yang S, J. Am. Ceram. Soc. 83 (8) :1928, 2000; Zhang J, Gao L, Ceram. Int. 27: 143, 2001) .

El uso de nanopartículas en combinación con biopolímeros, que revisten un complejo de nanopartículas-biopolímero con aceite, o utilidad del mismo en una administración oral de agentes activos no se describe ni sugiere.

Las patentes US 7, 105, 229, 6, 989, 195, 6, 482, 517, 6, 638, 621, 6, 458, 387, 7, 045, 146, y 5, 462, 866 entre muchas otros describen el uso de nanopartículas o micropartículas como excipientes para las proteínas. Estas referencias ni describen ni sugieren una asociación no covalente íntima de nanopartículas con un biopolímero o incrustación de una matriz de nanopartículas-polímeros en un revestimiento de aceite.

La US 2007/0154559 por Pai describe una composición oralmente administrable que contiene nanopartículas que comprende un fármaco soluble en agua cargado en un complejo con una substancia contra iones, un lípido, un polímero, y un emulsor. Las composiciones se forman (a) uniendo iónicamente el fármaco con una sustancia contraiones; (b) agregando un lípido, un polímero, y un agente de solubilización; disolviendo la mezcla entera; e introduciendo la solución en una solución acuosa que contiene un emulsor; y (c) removiendo al agente de solubilización. La US 2006/0177495 y 2003/0235619 por Allen describen los vehículos de la administración para administración de un agente activo, que comprende nanopartículas compuestas de un polímero hidrófobo biodegradable que forma un centro y una capa anfifílica exterior que rodea al centro del polímero y que contiene un lípido de estabilización.

La US 2006/0083781 por Shastri describe nanopartículas que están compuestas de un lípido y un polímero que está compuesto de una porción iónica o ionizable. Estas composiciones también difieren significativamente de aquéllas de la presente invención, inter alia en que (a) el polímero no está fuera de las nanopartículas sino que forma una parte de ellos; y (b) el aceite forma una parte de nanopartículas en lugar de revestir la mezcla de nanopartículaspolímeros. Además, no se describe ni sugiere la exclusiva estructura de las composiciones de vehículo de matriz de la presente invención.

La WO 96/37232 para Alonso Fernández describe los métodos para la preparación de sistemas coloidales a través de la formación de complejos lípido-polisacáridos iónicos. Los sistemas coloidales se estabilizan a través de la formación de un complejo iónico, en la interfaz, comprendida de un aminopolisacárido positivamente cargado y un fosfolípido negativamente cargado. Estas composiciones también difieren significativamente de aquéllas de la presente invención, inter alia en que (a) el polímero no está fuera de los nanopartículas sino que forma una parte de ellos; y (b) el aceite forma una parte de nanopartículas en lugar de revestirlos. Además, no se describe ni sugiere la exclusiva estructura del vehículo de la matriz de la presente invención.

La US 6, 548, 264 por Tan et al. describe nanopartículas revestidas de sílice y un proceso para producir nanopartículas revestidas de sílice. Las nanopartículas revestidas de sílice son preparadas precipitando los centros de tamaño nano de los reactivos disueltos en el compartimiento acuoso de una microemulsión agua en aceite. Un silicato reactivo se agrega para revestir los centros con sílice. El revestimiento con silicato pueden además derivarse con una proteína. La US 2007/0275969 por Gurny describe las composiciones farmacéuticas para la administración oral de agentes farmacéuticos que tienen solubilidad al agua reducida. Los agentes farmacéuticos son solubilizados con un polímero a partir del... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica para uso oral que comprende un aceite que tiene materia particulada oleosa suspendida en su interior, en la que la materia particulada comprende:

a. un polisacárido en íntima asociación no covalente con nanopartículas de sílice que tienen una superficie hidrófoba, en donde el tamaño de las nanopartículas de sílice está entre 1-100 nanómetros; y

b. una proteína o un péptido que tienen actividad terapéutica, asociados no covalentemente con dichas nanopartículas de sílice y el polisacárido.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el polisacárido comprende un polisacárido ramificado.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en la que dicho polisacárido ramificado se selecciona entre el grupo que consiste en amilopectina, almidón, glucógeno y sus combinaciones y derivados.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende un polisacárido lineal seleccionado entre el grupo que consiste en celulosa, quitina, alfa glucano, beta glucano y sus combinaciones y derivados.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, que comprende además una proteína estructural seleccionada entre el grupo que consiste en elastina, colágeno, queratina, fibrinógeno y sus combinaciones y derivados.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1,

en donde dicha composición es anhidra; o en donde dicho tamaño de dichas nanopartículas de sílice está entre 5-30 nanómetros; o en donde dichas nanopartículas de sílice tienen una temperatura de fusión de no menos de 600 ºC, o en donde dicha superficie hidrófoba de dichas nanopartículas de sílice comprende restos hidrocarburo; o que comprende además una proteína estructural seleccionada entre el grupo que consiste en elastina, colágeno, queratina y fibrinógeno; o en donde dicho polisacárido ramificado tiene una temperatura de fusión de no más de 400 ºC; o que comprende además un aminoácido seleccionado entre el grupo que consiste en arginina, lisina, ácido glutámico, ácido aspártico e histidina; o en donde dicho aceite comprende una mezcla de aceites; o en donde dicho aceite comprende una mezcla de aceites seleccionados entre aceites vegetales naturales y sus análogos sintéticos; o en donde dicha composición comprende además un antioxidante; o en donde dicho aceite comprende un aceite que tiene una temperatura de fusión de al menos 5-10 ºC, que comprende además preferentemente un componente oleoso adicional; o que comprende además una cera.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1,

en la que dicha proteína o péptido es eritropoyetina; o en la que dicha proteína o péptido es la hormona del crecimiento producida por la pituitaria; o en la que dicha proteína o péptido es acetato de glatiramer; o en la que dicha proteína o péptido es un péptido mimético de la apolipoproteína A-1; o en la que dicha proteína o péptido es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la proteína CD20; o en la que dicha proteína o péptido se selecciona entre el grupo que consiste en calcitonina, una proteína del factor de necrosis tumoral (TNF) , interferón-alfa, interferón-beta e interferón gamma; o en la que dicha proteína o péptido es ADNasa, ARNasa o ambas.

8. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el peso de dicha materia particulada no es más del 25 % del volumen de dicha composición farmacéutica.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para administrar por vía oral una proteína o un péptido biológicamente activos que tienen una actividad terapéutica.

10. La composición de la reivindicación 9,

en la que dicha proteína o péptido es una enzima; o en la que dicha proteína o péptido es una hormona peptídica; o en la que dicha proteína o péptido es un anticuerpo; o en la que dicha proteína o péptido es eritropoyetina; o en la que dicha proteína o péptido es la hormona del crecimiento producida por la pituitaria; o en la que dicha proteína o péptido es acetato de glatiramer, o en la que dicha proteína o péptido es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la proteína CD20, o en la que dicha proteína o péptido se selecciona entre el grupo que consiste en calcitonina, una proteína del factor de necrosis tumoral (TNF) , interferón-alfa, interferón-beta e interferón gamma; o en la que dicha proteína o péptido es ADNasa, ARNasa, o ambas.

11. Un procedimiento de fabricación de una composición farmacéutica formulada para administración por vía oral, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

a. mezclar nanopartículas de sílice que tienen una superficie hidrófoba, en donde el tamaño de dichas nanopartículas de sílice está entre 1-100 nanómetros, con un polisacárido, en donde dichas nanopartículas forman una íntima asociación no covalente con dicho polisacárido;

b. mezclar una proteína o un péptido que tienen una actividad terapéutica con un aceite; y

c. mezclar dichas nanopartículas de sílice y el polisacárido en dicho aceite, en el que dicha proteína o péptido forman una íntima asociación no covalente con dichas nanopartículas de sílice y dicho polisacárido y en el que dichas nanopartículas de sílice, dicho polisacárido y dicha proteína o péptido biológicamente activos se dispersan en dicho aceite.

12. El procedimiento de la reivindicación 11,

en el que el polisacárido comprende un polisacárido ramificado, que comprende preferiblemente además un polisacárido lineal o que comprende además preferiblemente de forma alternativa la etapa de añadir una proteína estructural a la mezcla de nanopartículas de sílice y polisacárido; o que comprende además la etapa de añadir una proteína estructural a la mezcla de nanopartículas de sílice y polisacárido, o que comprende además la etapa de añadir un componente oleoso adicional después de la adición de dicho aceite; o que comprende además la etapa de añadir una cera tras la adición de dicho aceite; o en el que dicha proteína o péptido está en una forma liofilizada seca previa a la etapa (b) ; o en el que dicha proteína o péptido están disueltos en una solución acuosa antes de la etapa (b) .

Figura 1

Proteína Polisacáridos Figura 2

Figura 3A

Figura 3B Figura 4 Figura 5A Figura 5B

Figura 6 Figura 7 Figura 8A

Figura 8B Figura 8C

Figura 8D Figura 8E

Figura 8F Figura 8G Figura 8H

Figura 8I Figura 9A

Figura 9B Figura 10A

Figura 10B Figura 10C Figura 11A

Figura 11B Figura 12

Figura 13 Figura 14


 

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