Métodos y composiciones para administración intraocular para tratar afecciones oculares.

Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un componente anti-angiogénico y uncomponente inductor de viscosidad en una cantidad eficaz para aumentar la viscosidad de la composición hasta unaviscosidad a 25 ºC de al menos 10 cps a una velocidad de cizalla de 0,

1/segundo, donde dicho componente inductorde viscosidad se puede inyectar en el vítreo de un ojo de mamífero sin disminuir de forma permanente la actividadvisual, siendo el componente inductor de viscosidad un componente de hialuronato polimérico que tiene un pesomolecular de 1,3 millones - 2 millones de Daltons, siendo la composición para uso en el tratamiento de una afecciónocular en un mamífero mediante la administración al interior del ojo del mamífero.

Métodos y composiciones para administración intraocular para tratar afecciones oculares

Antecedentes La presente invención se refiere a composiciones oftalmológicamente útiles que comprenden un componente inductor de viscosidad y un agente farmacéutico activo. En las realizaciones preferidas, el agente farmacéuticamente activo puede comprender un inhibidor de la tirosina-cinasa ("TKI") u otro agente anti-angiogénesis. La invención se refiere también a métodos para tratar y/o prevenir afecciones oculares, tales como afecciones oculares del segmento anterior y afecciones oculares del segmento posterior. En una realización preferida la presente invención se refiere a composiciones terapéuticas de liberación prolongada y de liberación sostenida que comprenden formulaciones en geles y líquidos oftalmológicamente aceptables que comprenden un componente inductor de viscosidad y un inhibidor de la tirosina-cinasa.

Una composición farmacéutica (como sinónimo una "composición") es una formulación que contiene al menos un ingrediente activo (por ejemplo un inhibidor de la tirosina-cinasa o de la serina-cinasa capaz de inhibir la angiogénesis (colectivamente, "los TKI" a menos que sean identificados específica o separadamente) , u otro agente anti-angiogénesis) junto con un componente mejorador de la viscosidad. En ciertas realizaciones la composición puede contener también uno o más excipientes, tales como un agente ajustador de la tonicidad, un anti-oxidante, tampones, vehículos, estabilizantes, agentes conservantes y/o espesantes, y es adecuada para administración a un paciente para alcanzar el efecto o resultado deseado. Las composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria pueden tener utilidad para diagnóstico, en terapéutica, en cosmética y/o en la investigación en diferentes especies, tales como por ejemplo en pacientes o sujetos humanos.

Una variedad de afecciones oculares incluyen una enfermedad, dolencia o condición que afecta o implica al ojo o una de las partes o regiones del ojo y se caracteriza en mayor o menor grado por la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos) .

En líneas generales, el ojo incluye el globo ocular y los tejidos y fluidos que constituyen el globo ocular, los músculos perioculares (tales como los músculos oblicuo y recto) y la porción del nervio óptico que está dentro o es adyacente al globo ocular. Una afección ocular anterior es una enfermedad, dolencia o condición que afecta o que implica una región o sitio ocular anterior (esto es en la parte de delante del ojo) , tal como un músculo periocular, un párpado o un tejido o fluido del globo ocular que está localizado antes de la pared posterior de la cápsula del cristalino o de los músculos ciliares. Así, una afección ocular anterior afecta o implica principalmente, a la conjuntiva, la córnea, la conjuntiva, la cámara anterior, el iris, la cámara posterior (anterior a la retina pero posterior a la pared posterior de la cápsula del cristalino) , el cristalino o la cápsula del cristalino y los vasos sanguíneos o nervios que vascularizan o inervan una región o sitio ocular anterior.

Una afección del segmento posterior (afección ocular posterior) del ojo es una enfermedad, dolencia o condición que afecta o implica significativamente un tipo de tejido o de células en una región o sitio ocular posterior (esto es, en una posición posterior a un plano a través de la pared posterior de la cápsula del cristalino) , tales como la partes, localizadas correspondientemente, de la coroides o esclerótica, del vítreo, cámara vítrea, retina, nervio óptico (esto es el disco óptico) , y los vasos sanguíneos y nervios que vascularizan o inervan una región o sitio ocular posterior (o segmento posterior) .

Así, una afección ocular posterior puede incluir una enfermedad, dolencia o condición, tal como por ejemplo, degeneración macular (tal como degeneración macular no exudativa relacionada con la edad y degeneración macular exudativa relacionada con la edad) ; neovascularización coroidea; neurorretinopatía macular aguda; edema macular (tal como edema macular cistoide y edema macular diabético) ; enfermedad de Behcet, trastornos de la retina, retinopatía diabética (incluyendo retinopatía diabética proliferativa) ; enfermedad oclusiva arterial de la retina; oclusión de la vena central de la retina; uveitis (incluyendo uveitis intermedia y anterior) ; desprendimiento de retina; traumatismo ocular que afecta a un sitio o localización ocular posterior; una afección ocular posterior causada o influenciada por un tratamiento ocular con láser; afecciones oculares posteriores causadas o influenciadas por una terapia fotodinámica; fotocoagulación; retinopatía por radiación; trastornos de la membrana epirretiniana; oclusión de la vena lateral de la retina; neuropatía óptica isquémica anterior; disfunción diabética de la retina no retinopatía, retinitis pigmentosa y glaucoma. El glaucoma se puede considerar una afección ocular posterior porque un objetivo terapéutico puede ser evitar la pérdida de la visión o reducir la aparición de pérdida de la visión debida al daño o pérdida de células retinianas o células del nervio óptico (esto es, neuroprotección) . El crecimiento infiltrativo de nuevos vasos sanguíneos puede deteriorar o destruir el tejido nervioso; por lo tanto la inhibición de la angiogénesis también se puede considerar que proporciona protección a las neuronas afectadas.

El edema macular es una causa importante de pérdida visual en los pacientes, y puede acompañar a varias afecciones patológicas, incluyendo, sin limitación, la diabetes, la oclusión de la vena central de la retina (CRVO) y la oclusión de la vena lateral de la retina (BRVO) . Aunque la fotocoagulación con láser puede reducir además la pérdida de visión en los pacientes con edema macular diabético (DME) , la visión que se haya reducido ya por el edema macular debido a la muerte de las células nerviosas, generalmente no mejora apreciablemente por el uso de la fotocoagulación con láser. Actualmente, no hay ningún tratamiento aprobado por la FDA (Administración de alimentos y fármacos de Estados Unidos) para el edema macular asociado con la oclusión de la vena central de la retina. Para el edema macular asociado con la oclusión de la vena lateral de la retina, la fotocoagulación con láser en rejilla puede ser un tratamiento eficaz para algunos pacientes.

El edema macular diabético se caracteriza por el escape anormal de macromoléculas, tales como lipoproteínas, a partir de los capilares retinianos hacia el espacio extravascular seguido por una afluencia oncótica de agua hacia el espacio extravascular. El escape puede ser causado o exacerbado por el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) . Las anormalidades en el epitelio pigmentario de la retina (RPE) también pueden causar o contribuir al edema macular diabético. Estas anormalidades pueden permitir el aumento del fluido desde los coriocapilares para entrar en la retina o pueden disminuir el eflujo normal de fluido desde la retina a los coriocapilares. La rotura de la barrera sangre-retina a nivel de los capilares retinianos y el epitelio pigmentario de la retina puede ir acompañada o ser causada también por cambios en las proteínas de fuerte adherencia tal como la oclusión. Antcliff R., et al Marshall J., The pathogenesis of edema in diabetic maculopathy, Semin Ophthalmol 1999; 14:223-232.

El edema macular procedente de la enfermedad oclusiva venosa puede ser el resultado de la formación de trombos en la lámina cribosa o en un cruce arteriovenoso. Estos cambios pueden producir un aumento de la permeabilidad capilar retiniana y del edema retiniano que la acompaña. El aumento de la permeabilidad capilar retiniana y del subsiguiente edema retiniano puede ir seguido de una rotura de la barrera sangre-retina mediada en parte por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , una glucoproteína de 45 kD. Es sabido que el VEGF puede aumentar la permeabilidad vascular; posiblemente aumentando la fosforilación de las proteínas de fuerte adherencia tales como occludin y zonula occludens. Similarmente, en enfermedades humanas no oculares tales como ascitis, el VEGF ha sido caracterizado como un potente factor de permeabilidad vascular (VPF) .

Bioquímicamente, el VEGF es conocido por ser un importante contribuidor al aumento del número de capilares en el tejido que sufre angiogénesis. Las células endoteliales capilares bovinas proliferan y presentan signos de estructuras tubulares in vitro después de estimulación por el VEGF. La regulación por incremento del VEGF es un componente principal de la respuesta fisiológica que realiza y se cree que su papel en la angiogénesis es un posible... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un componente anti-angiogénico y un componente inductor de viscosidad en una cantidad eficaz para aumentar la viscosidad de la composición hasta una viscosidad a 25 ºC de al menos 10 cps a una velocidad de cizalla de 0, 1/segundo, donde dicho componente inductor

de viscosidad se puede inyectar en el vítreo de un ojo de mamífero sin disminuir de forma permanente la actividad visual, siendo el componente inductor de viscosidad un componente de hialuronato polimérico que tiene un peso molecular de 1, 3 millones - 2 millones de Daltons, siendo la composición para uso en el tratamiento de una afección ocular en un mamífero mediante la administración al interior del ojo del mamífero.

2. La composición de la reivindicación 1, donde la composición comprende una solución, un gel o una suspensión.

3. La composición de la reivindicación 1, donde un síntoma de la afección ocular es la angiogénesis y el componente anti-angiogénico comprende un inhibidor directo o indirecto de la actividad de un factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) .

4. La composición de la reivindicación 3, donde el componente anti-angiogénico comprende un agente seleccionado del grupo que consiste en un componente peptídico inhibidor de la tirosina-cinasa (“TKI”) , un componente TKI de 15 ácido nucleico, y un componente TKI de molécula pequeña.

5. La composición de la reivindicación 4, donde dicho componente TKI de molécula pequeña, comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en el compuesto 1 y el compuesto 323.

6. La composición de la reivindicación 5, donde dicho componente TKI de molécula pequeña, comprende al menos un compuesto que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en

7. La composición de la reivindicación 1, donde dicha composición se administra al interior de dicho ojo por colocación en el segmento posterior del ojo mediante al menos una aguja de calibre 27.

8. La composición de la reivindicación 1, donde dicha afección comprende una afección del segmento posterior del ojo.

9. La composición de la reivindicación 1, donde dicha afección se selecciona del grupo que consiste en degeneración macular, incluyendo la degeneración macular no exudativa relacionada con la edad y la degeneración macular exudativa relacionada con la edad, neovascularización coroidea, retinopatía, retinopatía diabética, neurorretinopatía macular aguda y crónica, coriorretinopatía serosa central, edema macular, epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatía en perdigonada (bridshot) , escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, fibrosis subretinal, síndrome de uveitis, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, enfermedad oclusiva arterial de la retina, oclusión de la vena central de la retina, coagulopatía intravascular diseminada, oclusión de la vena lateral de la retina, cambios hipertensivos en el fondo de ojo, síndrome isquémico ocular, microaneurismas arteriales de la retina, enfermedad de Coat, telangiectasis parafoveal, oclusión de la vena hemirretiniana, papiloflebitis, oclusión de la arteria central de la retina, oclusión de la arteria lateral de la retina, enfermedad de la arteria carótida (CAD) , angeitis de la rama congelada, retinopatía de células falciformes, estrías angioides, vitreorretinopatía exudativa familiar, enfermedad de Eales, retinopatía vítrea proliferativa, retinopatía diabética proliferativa, enfermedad de la retina asociada con tumores, hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina (RPE) , melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metástasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y epitelio pigmentario de la retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo ocular, astrocitoma de la retina, tumores linfoides intraoculares, degeneración de la retina por miopía, epitelitis pigmentaria aguda de la retina.

10. Una composición farmacéutica para administración intravítrea para tratar una afección ocular que comprende un TKI y un vehículo de ácido hialurónico polimérico de alta viscosidad para el TKI, teniendo el ácido hialurónico un peso molecular medio de 1, 3 millones - 2 millones de Daltons.