Método y composición para tratar osteoartritis.

Reguladores de canales iónicos para su uso en el tratamiento de la osteoartritis mediante la inyección de unacantidad efectiva de uno o más de los reguladores de canales iónicos dentro de la cavidad cerrada de unaarticulación que tiene osteoartritis.

Método y composición para tratar osteoartritis CAMPO DE LA INVENCION

La presente invención se refiere al tratamiento de dolor e inflamación en tejidos corporales. En particular, la presente invención se refiere a métodos y composiciones para tratar osteoartritis utilizando reguladores de canales iónicos.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Osteoartritis es una enfermedad degenerativa de las articulaciones en la cual el cartílago y tejido óseo se ven afectados principalmente. La osteoartritis es especialmente común entre la gente de edad avanzada, y normalmente afecta una articulación en un lado del cuerpo. En la osteoartritis, el cartílago se rompe y desgasta, ocasionando dolor, inflamación, y pérdida de movimiento de la articulación. Los detalles adicionales se proveen en Osteoarthritis, National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, National Institutes of Health, Publicación del NIH No. 02-4617, julio de 2002, la cual se incorpora en la presente invención para referencia.

La artritis reumatoide es una enfermedad sistémica la cual, cuando se manifiesta en las articulaciones, afecta principalmente la membrana sinovial. La artritis reumatoide comienza en una edad más temprana que la osteoartritis, normalmente está presente en forma bilateral en las articulaciones, y algunas veces da como resultado la sensación de enfermedad, cansancio, y fiebre. Los detalles adicionales se proveen en Rheumatoid Arthritis, National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, National Institutes of Health, Publicación del NIH No. 04-4179, mayo de 2004, la cual se incorpora en la presente invención para referencia.La inflamación es un proceso biológico fundamental que consiste de un complejo dinámico de reacciones citológicas y químicas que ocurren en los vasos sanguíneos y tejidos adyacentes afectados en respuesta a una lesión o estimulación anormal ocasionada por un agente físico, químico, o biológico. El proceso de inflamación incluye: 1) reacciones de tejido local y cambios morfológicos resultantes; 2) destrucción o remoción del material causante de la lesión; y 3) respuestas que conducen a la reparación y curación. Los denominados "signos cardinales" de la inflamación son enrojecimiento, calor (o tibieza) , hinchazón, dolor y función inhibida o perdida. Todos estos signos se pueden observar en algunos casos, pero ninguno de los mismos está necesariamente siempre presente. Una enfermedad que implica inflamación es referida en la presente invención como una "enfermedad inflamatoria".

Las proteínas conocidas como citocinas son factores importantes en el inicio y mantenimiento de la inflamación. Las citocinas, las cuales son producidas por células del revestimiento sinovial, células del cartílago, así como por otros tipos de células, regulan numerosas respuestas biológicas, incluyendo crecimiento celular, y la naturaleza y grado de proteínas que son elaboradas por las células. Las citocinas incluyen interferones (IFNs) , factores estimuladores de colonia (CSFs) , interleucinas (ILs) , y factores de necrosis tumoral (TNFs) . Se sabe que la presencia de citocinas inflamatorias (IL-1, IL-8, TNF) inicia una serie de eventos celulares y moleculares complejos, incluyendo la expresión de moléculas de adhesión, la producción de mediadores inflamatorios secundarios (prostaglandinas, leucotrienos) , y la producción de factores de crecimiento.

La artritis es una enfermedad inflamatoria caracterizada por inflamación de una articulación, cuyo término incluye tejido y membranas sinoviales. Existen muchas formas de artritis, incluyendo sin limitación, osteoartritis (artritis hipertrófica o degenerativa) , artritis reumatoide, artritis debido a infección (tuberculosis, enfermedad de Lyme, fiebre reumática, etc.) , artritis supurante, artritis juvenil, y artritis gotosa. En la artritis y en otras condiciones inflamatorias se encuentran niveles tisulares elevados de IL-1, IL-8, y TNF.

En la osteoartritis, el cartílago que cubre los extremos de los huesos que forman la articulación es degradado lentamente por la acción de varias enzimas, particularmente las metaloproteinasas de matriz (MMPs) , las cuales son secretadas en el fluido sinovial de la articulación por las células del recubrimiento sinovial en respuesta a la estimulación por parte de varias citocinas pro-inflamatorias, particularmente IL-1 y TNF. La destrucción de cartílago por las MMPs perpetúa la reacción inflamatoria y conduce a dolor articular asociado con osteoartritis. Los detalles adicionales se proveen en "Biochemistr y and Metabolism of Articular Cartilage in Osteoarthritis", HJ. Mankin y K.D. Brant, en Osteoarthritis: Diagnosis and Medical/Surgical Management, 2a Ed., R. W. Moskowitz, D. S. Howell, V.M. Goldberg, y HJ. Mankin, W.B. Saunders Co., Filadelfia (1992) , la cual se incorpora en la presente invención para referencia.

Los canales iónicos son estructuras de glucoproteína ubicadas en la membrana de las células, incluyendo células sinoviales y células de cartílago, las cuales permiten que los iones, particularmente cationes y aniones monovalentes y divalentes, pasen a través de la membrana. Los canales iónicos incluyen pero no se limitan a canales de ión calcio, canales de ión sodio, canales de ión potasio, canales de ión cloruro, canales de ión catiónico, canales de ión aniónico, canales de conexón y canales iónicos no selectivos.

Los reguladores de canales iónicos son un grupo conocido de agentes, usualmente de naturaleza química, que alteran el ingreso de ciertos iones hacia el interior o exterior de las células y organelos celulares, dependiendo de que la concentración intracelular o extracelular del ión particular sea mayor o no, y de la diferencia de potencial eléctrico que exista entre el interior y el exterior de la célula. El efecto combinado de la diferencia de concentración y la diferencia de potencial eléctrico se denomina el gradiente electroquímico. Cuando la compuerta de un canal iónico se abre, los iones fluye hasta su gradiente electroquímico a menos que se evite que éstos fluyan, por ejemplo, por medio de un regulador de canal iónico químico. Los reguladores de canales iónicos que ocasionan una reducción en el flujo de iones que de lo contrario ocurriría son conocidos como "bloqueadores de canal iónico". Los reguladores de canales iónicos que ocasionan un incremento en el flujo de iones que de lo contrario ocurriría son conocidos como "activadores de canal iónico".

Los reguladores de canales iónicos son utilizados comúnmente para tratar una variedad de condiciones, incluyendo condiciones cardiacas tales como fibrilación del atrio, taquicardias supraventriculares, cardiomiopatía hipertrófica e hipertensión, así como dolores de cabeza tipo migraña, la prevención de daño cerebral, y otros trastornos. Algunos reguladores de canales iónicos y compuestos relacionados han sido descritos en la técnica como útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, Thorpe et al. (patente E.U.A. No. 6, 416, 758) describen estuches de conjugado de anticuerpo para inhibir selectivamente la unión de VEGF a solamente uno (VEGFR2) de los dos receptores de VEGF. Los anticuerpos inhiben la angiogénesis e inducen regresión de tumor, y se pueden utilizar para el tratamiento de todas las condiciones en las cuales la angiogénesis sea un factor (incluyendo artritis) . Thorpe et al. menciona a CAI , un inhibidor de angiogénesis que actúa como un regulador de los canales de calcio que evita la reorganización de actina, la migración y diseminación de célula endotelial sobre colágena IV.

Stamler, et al. (patente E.U.A. No. 6, 359, 182) describen compuestos de C nitroso derivados de una amplia variedad de fármacos, incluyendo reguladores de los canales de calcio conocidos (verapamil, diltiazem, etc.) . Estos derivados proveen relajación y efectos inhibidores de plaquetas, y debido a su función de donador de NO, se dice que son útiles para tratar artritis.

Schonharting, et al. (patente E.U.A. No. 6, 337, 325) , proveen un preparado de combinación que incluye un compuesto que tiene una acción inhibidora de fosfodiesterasa, y un compuesto que reduce el contenido de Ca2+ intracelular biológicamente efectivo (tal como verapamil) . Su preparación se puede utilizar para tratar artritis reumatoide.

Medford, et al. (patente E.U.A. No. 5, 811, 449) describen un método para el tratamiento de aterosclerosis y otras enfermedades cardiovasculares e inflamatorias que son mediadas por VCAM 1 ("molécula de adhesión de célula vascular 1") . La lista de enfermedades incluye artritis reumatoide y osteoartritis. Los ditiocarboxilatos y otros compuestos utilizados con el método se pueden anexar a un gran número... [Seguir leyendo]

1. Reguladores de canales iónicos para su uso en el tratamiento de la osteoartritis mediante la inyección de una cantidad efectiva de uno o más de los reguladores de canales iónicos dentro de la cavidad cerrada de una articulación que tiene osteoartritis.

2. Reguladores de canales iónicos según la reivindicación 1, en los que la cantidad efectiva es 0, 00001-2, 0 mg de regulador o reguladores de canales iónicos suministrados en 1-4 ml de una composición farmacéuticamente aceptable.

3. Reguladores de canales iónicos según la reivindicación 1 ó 2, en los que los reguladores de canales iónicos se seleccionan de entre reguladores de los canales de calcio, reguladores de los canales de sodio, reguladores de los canales de potasio, reguladores de los canales de cloruro, reguladores de los canales de aniones, reguladores de los canales de cationes, reguladores de los canales iónicos no selectivo, reguladores de los canales de tipo conexones, combinaciones de los anteriores o anticuerpos contra los canales respectivos.

4. Reguladores de canales iónicos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que el uso también comprende la administración de una cantidad efectiva de otro u otros agentes para el tratamiento de la osteoartritis.

5. Reguladores de canales iónicos según la reivindicación 4, en los que el otro u otros agentes para tratamiento de la osteoartritis se administran de forma separada desde el regulador o reguladores de canales iónicos.

6. Reguladores de canales iónicos según la reivindicación 4, en los que el regulador o reguladores de canales iónicos y el otro u otros agentes para el tratamiento de la osteoartritis se inyectan juntos en forma de una composición única.

7. Reguladores de canales iónicos según la reivindicación 6, en los que la composición única comprende 0, 00001-2, 0 mg del regulador o reguladores de canales iónicos y 0, 01-25 mg/ml de otro u otros para tratamiento de la osteoartritis.

8. Reguladores de canales iónicos según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en los que el otro u otros agentes para tratamiento de la artritis se seleccionan de entre visco-complementos, particularmente ácido hialurónico, corticosteroides, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales o esteroidales, analgésicos, glucosaminas y otros glucanos, condroitina y otros proteoglucanos, narcóticos, esteroides, antibióticos, inmunomoduladores o penicilamina.

9. Reguladores de canales iónicos, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprenden un regulador de canales iónicos de calcio y/o reguladores de los canales iónicos de sodio.

10. Reguladores de canales iónicos, según la reivindicación 9, en los que el regulador de canal iónico de calcio es verapamil, nifedipina, diltiazem o una combinación de los mismos; y/o el regulador de los canales iónicos de sodio es procainamida, tetrodotoxina o una combinación de los mismos.

11. Una composición para el tratamiento de la osteoartritis para inyección intraarticular que comprende:

una cantidad efectiva de uno o más reguladores de canales iónicos; y una cantidad efectiva de otro u otros agentes para el tratamiento de la osteoartritis.

12. Composición, según la reivindicación 11, en la que los reguladores de canales iónicos se seleccionan de entre reguladores de los canales de calcio, reguladores de los canales de sodio, reguladores de los canales de potasio, bloqueadores de los canales de cloruro, reguladores de los canales de aniones, reguladores de los canales de cationes, reguladores de los canales de conexón, combinaciones de los anteriores o anticuerpos contra los canales respectivos.

13. Composición, según la reivindicación 11 ó 12, en la que el otro u otros agentes para el tratamiento de la osteoartritis se seleccionan de entre visco-complementos, corticosteroides, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales o esteroidales, analgésicos, glucosaminas y otros glucanos, condroitina y otros proteoglucanos, narcóticos, esteroides, antibióticos, inmunomoduladores o penicilamina.

14. Composición, según la reivindicación 13, en la que el otro agente para el tratamiento de la osteoartritis es un visco-complemento seleccionado de entre hilano y otros compuestos que contienen la molécula de hialuronano (hialuronato de sodio) .

15. Composición, según la reivindicación 13, en la que el otro agente para tratamiento de osteoartritis es un esteroide.

16. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en la que la concentración de uno o más de los reguladores de canales iónicos es de 0, 00001-2, 0 mg/ml.

17. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en la que la concentración del otro u otros agentes para el tratamiento de la osteoartritis es de 0, 01-25 mg/ml.

18. Composición, según la reivindicación 14, en la que el otro agente para el tratamiento de la osteoartritis es un compuesto de hialuronano a una concentración de 1-15 mg/ml.

19. Composición, según la reivindicación 15, en la que el otro agente para el tratamiento de la osteoartritis es acetato de metilprednisolona a una concentración de 1-25 mg/ml.

20. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 19, que comprende también un material de relleno, un estabilizador, un recubrimiento, un agente colorante, un conservante, una fragancia y/u otro aditivo.

21. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 20, en la que el uno o más reguladores de canales iónicos se seleccionan de entre verapamil, nifedipina, diltiazem, procainamida, tetrodotoxina o una combinación de los mismos.

22. Reguladores de canales iónicos según la reivindicación 1, en los que la concentración del uno o más reguladores de canales iónicos es de 0, 00001-2, 0 mg/ml.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

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