Método de tratamiento de trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH).

Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación constituida solamente por viloxazina en la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de TDAH en un sujeto humano

.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/055980.

Solicitante: SUPERNUS PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1550 EAST GUDE DRIVE ROCKVILLE, MD 20850 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BREDER,CHRISTOPHER,D.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/24 (Antidepresivos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5375 (1,4-Oxazinas, p. ej. morfolina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)

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Método de tratamiento de trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH).

Fragmento de la descripción:

Metodo de tratamiento de trastorno de deficit de atención con hiperactividad (TDAH) .

ANTECEDENTES

La viloxazina (Emovit®, Vivalane, Vivarin®, Vicilane) es un derivado de morfolina antidepresivo biciclico que inhibe la recaptaciOn de norepinefrina. El clorhidrato de viloxazina ha sido aprobado en Italia, Belgica, Inglaterra, Wanda, Alemania, Portugal, Espana, la antigua Yugoslavia, Francia, Eslovaquia, para el tratamiento de trastorno depresivo mayor.

Sesabe que la viloxazina inhibe los transportadores de la recaptacion noradrenergica (155 nM) y tiene una actividad muy debil en inhibidor de la recaptaciOn de serotonina (17, 3 p.m) . (Tatsumi et al [1997] Eur J Pharmacol 340 (2-3) : 249-58) . El documento WO 2007/026219 A2 se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un antagonista de 5-HT1B en combinaciOn con un inhibidor de la recaptacien de noradrenalina o inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina.

La presente invencion se basa en el inesperado descubrimiento de que viloxazina puede ser eficaz en el tratamiento de TDAH en seres humanos con efectos secundarios significativos nominales, si hubiera algunos.

RESUMEN DE LA INVENCION

La invencion se refiere al uso de una cantidad terapeuticamente eficaz de una formulaciOn constituida solamente por viloxazina en la fabricacion de una preparación farmaceutica para el tratamiento de TDAH y trastornos relacionados en un sujeto humano. En las reivindicaciones 2 a 4 se especifican realizaciones preferidas.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

La figura 1 muestra una curve de competencia obtenida con el compuesto viloxazina con el receptor 5HT7 humano.

La figura 2 muestra el efecto agonista del compuesto viloxazina con el receptor 5HT7 humano.

La figura 3 muestra el efecto antagonista del compuesto viloxazina con el receptor 5HT7 humano.

La figura 4 muestra una curve de competencia obtenida con el compuesto viloxazina con el receptor 5HT1B humano.

La figura 5 muestra el efecto agonista del compuesto viloxazina con el receptor 5HT1B humano.

La figura 6 muestra el efecto antagonista del compuesto viloxazina con el receptor 5HT1B humano.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

A no ser que se especifique lo contrario, "un" o "uno" significa "uno o mas".

La invencion se refiere al uso de acuerdo con la reivindicacion 1 para el tratamiento de TDAH y trastornos relacionados con TDAH. Los trastornos relacionados con TDAH incluyen, aunque sin limitarse a, trastornos del estado de animo o afectivos tales como ansiedad, depresion o trastorno bipolar; o trastornos en los que TDAH

puede ser un sindrome comOrbido, tales como trastorno obsesivo compulsivo, sindrome de Tourette o trastorno por estres postraumatico.

El agente farmaceutico que se usara de acuerdo con la invenciOn se identifica mediante un proceso que comprende las etapas de: (1) seleccionar uno o una combinacion de agentes activos con actividad conocida que inhiben transportadores de la recaptacion de serotonina o noradrenergica; (2) realizar un ensayo de cribado de receptores

enel agente o agentes seleccionados para identificar actividad en al menos un receptor o sitio de union nicotinico, dopaminergico, serotonergico o gabaergico donde se sabe que la actividad este asociada con TDAH; (3) determinar Si dicha actividad es agonista o antagonista; (4) seleccionar entre los agentes activos cribados al menos uno que se dirija a la mayoria de los diferentes tipos de receptores asociados a TDAH; y (5) optimizar la dosificacion total del

agente o agentes activos seleccionados.

De acuerdo con la invencion, el agente farmaceutico es viloxazina. El inventor de la presente invenciOn descubrio inesperadamente que, edemas de la actividad noradrenergica, la viloxazina muestra actividad antagonista especifica en los receptores 5HT7 (serotonina 7) y 5HT1B. Tambien se descubri6 que viloxazina muestra actividad antagonista

de a4/p2 y/o a7. Esta actividad receptora de viloxazina desconocida hasta la fecha se evaluo de la siguiente manera:

I. Actividad de viloxazina sobre los receptores 5HT

Se uso un ensayo de competencia heterOlogo para determinar la afinidad relativa de viloxazina por los receptores 5 5HT. En resumen, receptores 5-HT1B o 5-HT7 recombinantes se expresaron en una linea celular de CHO. Los receptores se saturaron a continuación con un ligando especifico del receptor tritiado a concentraciones que se sabe que son saturantes. Seguidamente, se ariadio viloxazina 10 I.N1 a las celulas en presencia de ligando inespecifico y se incub6. De esta manera, a la viloxazina se le permiti6 "competir" con el ligando especifico del receptor, de modo que un mayor desplazamiento (es decir, % de inhibicion) es indicativo de mayor fuerza de union de viloxazina en un

receptor dado. "Union especifica" se refiere en este caso a la diferencia de la union del ligando a los receptores en presencia o ausencia de un exceso de viloxazina. Las condiciones y resultados de los ensayos se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1. Condiciones del ensayo de desplazamiento en receptores de serotonina selectos para viloxazina

Metodo de

Receptor Ligando Conc. inespecifico Incubacion %de Inhib. detección

8. 0H-DPAT Recuento por

5. HT1A (h) [3H]8-0H-DPAT 0, 3nM 60min/22°C 66

(10uM) centel leo

[1251 ]CYP (+ serotonina Recuento por

5. HT1B 30 11M (-0, 1nM 120min/37°C 78 (10 uM) centel leo

) propranolol)

serotonina Recuento por

5. HT1D [3H]serotonina 1 nM 60 min/22°C 18

(10uM) centel leo

ketanserina Recuento por

5. HT2A (h) [3H]ketanserina 0, 5nM 60 min/22°C -17* (1 pM) centel leo

RS-102221 por

5. HT2C (h) [3H]mesulergina 1nM 60min/37°C 56 (10uM) centel leo

MDL 72222 Recuento por

5. HT3 (h) [3H]BRL43694 0, 5nM 120min/22°C 18

(10uM) centel leo

serotonina Recuento por

5. HT4e (h) [3H]GR 1 1 3808 0, 3 nM 60 min/37°C 16 (100uM) centelleo

serotonina Recuento por

5. HT5A (h) [3H]LSD 1 nM 60 min/37°C 15 (1 00 iiM) centel leo

serotonina Recuento por

5. HT6 (h) [3H]LSD 2 nM 120 min/37°C 6

(100AM) centel leo

serotonina Recuento por

5. HT7 (h) [3H]LSD 4Nm 120min/22°C 70

(10uM) centelleo

*Unnumeronegativo refleja inhticiondespreciable, esdecir, unacondicionen laque launiondel ligandode ensayoradiactivoeramayorenpresenciadeviloxazina.Estorefleja lavariabil idad en launiondel ligandode control radiactivoofacilitacionporel ligandodeensayo

Laafinidad de viloxazina por receptores 5-HT7 5-HT1B se caracterizaba, ademas, determinando la CI50 (es decir, la concentracion de viloxazina que puede inhibir el 50% de la unión especifica de control) . Para este experimento, se selecciono un intervalo de concentracion de viloxazina para el ensayo de bloqueo del ligando. La CI50 se determin6 usando analisis de regresion no lineal de las curvas de competencia usando un ajuste de curva de ecuación de Hill (Y = D + [ (A -D) / ( 1 + (C/C50) nH) ], donde Y = unión especifica, D = unión especifica minima, A = union especifica

maxima, C = concentracion del compuesto, C50 = CI50, y nH = factor de pendiente) . Las constantes de inhibicion Ki se calcularon usando la ecuación de Cheng Prusoff. Ki se define como la concentración del ligando competidor (viloxazina) que se unia a la mitad de los sitios de union en equilibrio en ausencia de radioligando u otros competidores. Los resultados del ensayo de afinidad se resumen en las Tablas 2 y 3, y en la figura 1.

Tabla 2.

Receptor

5. HT1A (h)

5. HT1B

5. HT2C (h)

... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso de una cantidad terapeuticamente eficaz de una formulacion constituida solamente por viloxazina en la fabricacion de una preparación farmaceutica para el tratamiento de TDAH en un sujeto humano.

2. El uso de la reivindicacion 1, en el que la cantidad terapeuticamente eficaz es de aproximadamente 10 a aproximadamente 600 mg al dia.

3. Eluso de la reivindicaciOn 1, en el que el sujeto humano es un nifio humano.

4. El uso de la reivindicacion 2, que proporciona un perfil de reacciones adversas mejorado.

CURVA DE COMPETENCIA OBTENIDA CON VILOXAZINA EN EL RECEPTOR 5-HT7 HUMANO

CI50 = 3, 2E-06M nH = 0, 8

100

• vr•li • •• .wvai 11•■■ 11119 • • • "WO" If• • 111•1/4

- 8 -7 -6 -5 -4 -3

Log [V1LOXAZINN (M)

Figura 1

EFECTO AGONISTA DEL COMPUESTO VILOXAZINA EN EL RECEPTOR 5-HT7 HUMANO

CE5Ono calculable

100

75

50

25

0 • •

- 25 -8 -7 -6 -5 -4 Log [VILOXAZTNA] (M)

Figura 2

EFECTO ANTAGONISTA DE VILOXAZINA EN EL RECEPTOR 5-HT7 HUMANO

CI50 > 3, 0E-05 M

- 7 -6 -5 -4 Log [V1LOXAZINA] (M)

Figura 3

CURVA DE COMPETENCIA OBTENIDA CON VILOXAZINA EN EL RECEPTOR 5-HT1B

CI50 = 3, 8E-06 M nH = 1, 0

100

- 7 -6 -5 -4 -3 Log [VILOXAZINA} (M)

Figura 4

EFECTO AGONISTA DE VILOXAZINA EN EL RECEPTOR 5-HT1B

CE50 no calculable

100

75

50

25 0 • • • • -25 -I• •• "1 •-8 -7 -6 -5 Log [VILOXAZINA] (M) • I -4

Figura 5

EFECTO ANTAGONISTA DE VILOXAZINA EN EL RECEPTOR 5HT1B

CI50 = 1, 8E-05 M

I VIVI II II I SIMI 1II 11-111111 • 1••1111

- 7 -6 -5 -4 Log WILOXAZINA] (M)

Figura 6