Método para el tratamiento o la prevención de síntomas del tracto urinario inferior.

Uso de un modulador selectivo de los receptores de estrógeno para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de síntomas del tracto urinario inferior,

con o sin dolor pélvico en un individuo de sexo masculino, en donde dicho modulador selectivo de los receptores de estrógeno se selecciona a partir de un grupo que consiste en:

(Z)-2-[3-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]etanol,

(Z)-2-{2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]etoxi}etanol (fispemifeno),

(Z)-{2-[3-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]etil}dimetilamina,

(E)-3-{4-cloro-1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-2-fenil-but-1-enil}-fenol,

(E)-3-{4-cloro-1-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)fenil]-2-fenil-but-1-enil}-fenol o

(Z)-3-{4-cloro-1-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)fenil]-2-fenil-but-1-enil}-fenol,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FI2004/000270.

Solicitante: HORMOS MEDICAL LTD..

Nacionalidad solicitante: Finlandia.

Dirección: ITÄINEN PITKÄKATU 4 B 20520 TURKU FINLANDIA.

Inventor/es: STRENG, TOMI, SANTTI, RISTO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/085 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen una unión éter con un carbono nuclear de un núcleo aromático.
  • A61K31/135 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos aromáticos, p. ej. metadona.
  • A61K31/137 A61K 31/00 […] › Arilalquilaminas, p. ej. Anfetamina, epinefrina, salbutamol, efedrina.
  • A61P13/08 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 13/00 Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10). › de la próstata.
  • A61P13/10 A61P 13/00 […] › de la vejiga.
  • C07C217/18 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 217/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi eterificados unidos a la misma estructura carbonada. › estando sustituido el ciclo aromático de seis miembros o el sistema cíclico condensado que contiene este ciclo.
  • C07C43/23 C07C […] › C07C 43/00 Eteres; Compuestos que tienen grupos, grupos o grupos. › conteniendo grupos hidroxilo u O-metal.
  • C07D217/18 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Radicales aralquilo.

PDF original: ES-2524575_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Método para el tratamiento o la prevención de síntomas del tracto urinario Inferior Campo de la invención

Esta Invención se refiere al uso de un modulador selectivo de los receptores de estrógeno (MSRE) tal y como se define en las reivindicaciones, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de síntomas del tracto urinario, con o sin dolor pélvico en un individuo de sexo masculino, comprendiendo dicho método administrar al individuo una cantidad eficaz de un modulador selectivo de los receptores de estrógeno (MSRE).

Antecedentes de la invención

Las publicaciones y otros materiales se utilizan en este documento para aclarar los antecedentes de la invención y, en particular, casos para proporcionar detalles adicionales respecto a la puesta en práctica.

Síntomas del tracto urinario inferior (STUI)

Los síntomas clínicos típicos incluidos en este grupo son la intermitencia urinaria, el flujo urinario disminuido, el goteo terminal y el vaciado incompleto de la vejiga. La principal causa funcional de STUI es la disfunción del esfínter uretral. El esfínter uretral consiste en un esfínter voluntario (estriado) (rabdoesfínter) y un esfínter involuntario (liso). La parte distal del rabdoesfínter masculino rodea la parte membranosa de la uretra y se denomina esfínter externo. La parte superior o prostética del rabdoesfínter está estratificada a lo largo de la parte anterior y lateral de la próstata y se incrusta en el estroma prostético en los hombres. El músculo liso uretral se encuentra en el cuello de la vejiga y la uretra prostética en los hombres. Una reducción de la resistencia del esfínter liso y estriado, asociada con una contracción coordinada del detrusor, determina la micción completa. En caso de disfunción del esfínter uretral, es necesario un aumento de la presión intraluminal de la vejiga para vaciar la vejiga. En los estadios iniciales, no hay reducción del caudal debido a que la presión máxima de la micción compensa el aumento de la resistencia de escape. La reducción del caudal que se desarrolla en estadios clínicos más avanzados de disfunción uretral, se correlaciona a muy bajo nivel con el grado de agrandamiento prostético.

Se han descrito tres resultados clínicos diferentes: 1) disinergia del cuello de la vejiga, 2) seudodisinergia del esfínter externo y 3) síndrome de Hinman. Todos ellos han sido definidos como disinergia uretral del esfínter detrusor.

La disinergia del cuello de la vejiga se define como la incapacidad del cuello de la vejiga para abrirse correctamente y adoptar una forma de embudo en presencia de una contracción normal del detrusor. Las técnicas de formación de imágenes de vídeo permiten el diagnóstico de la disinergia del esfínter liso. La disinergia del cuello de la vejiga es una enfermedad para toda la vida, y casi nunca se produce en las mujeres. La causa de la disinergia del cuello de la vejiga es desconocida.

Durante el ciclo normal de la micción, un aumento de la actividad electromiográfica del esfínter externo acompaña el llenado de la vejiga (reflejo de continencia). Esto está seguido por la relajación del rabdoesfínter y los músculos del suelo pélvico, que comienza antes o al Inicio de la contracción del detrusor y persiste durante toda la contracción. La disinergia del rabdoesfínter se define como un aumento inapropiado de la actividad del músculo estriado uretral (esfínter uretral externo) durante una contracción del detrusor y es una causa bien conocida de disfunción del vaciamiento en pacientes con lesiones neuronales superiores. Este exceso de compensación debido a la pérdida de influencias supraespinales se realiza para contrarrestar la elevada presión de la vejiga causada por la contracción desinhibida del detrusor (un reflejo de continencia exagerada). En la seudodisinergia del esfínter externo, la falta de coordinación entre la vejiga y el esfínter uretral no se debe a una lesión neurológica, sino que es secundaria a una disfunción que da como resultado un aumento del tono del esfínter externo y los músculos del suelo pélvico. La seudodisinergia se determina por un aumento intermitente de la EMG del esfínter y/o un estrechamiento intermitente de la uretra en este sitio.

Investigaciones urodinámicas en niños con un patrón de vaciado anormal han mostrado dlslnergia entre el esfínter detrusor y el esfínter uretral estriado en ausencia de enfermedad neurológica (vejiga neurógena no neurogénica o síndrome de Hinman). Esto parece ser el resultado de contracciones involuntarias, habituales del esfínter uretral estriado como respuesta a una contracción involuntaria de la vejiga para evitar la Incontinencia urinaria. Esta disinergia puede representar probablemente al menos en parte, un hábito aprendido. No se conoce la relación entre el síndrome de Hinman y la seudodisinergia del esfínter externo.

Los pacientes con disfunción del esfínter de la uretra pueden desarrollar una inestabilidad secundaria del detrusor con síntomas irritativos de frecuencia, urgencia y nicturia.

El STUI puede estar asociado con dolor pélvico crónico. El artículo escrito por Oliver W Hakenberg y Manfred Wirth P (Urol Int 22, 68:138-143), se refiere al síndrome de dolor pélvico crónico (SDPC) en los hombres. Se define como una afección de dolor pélvico con una duración superior a 6 meses. Se mencionan algunas afecciones que causan el SDPC, a saber, la prostatitis no bacteriana, la prostatitis por estrés, la prostatodinia, el síndrome uretral, la

trigonitis y la orquialgia. La cistitis intersticial en los hombres o las mujeres también suele dar lugar a dolor pélvico. Una de las principales dificultades observada en pacientes con SDPC, es la incapacidad para relajar voluntariamente el esfínter externo y los músculos del suelo pélvico. Esto dará lugar a una urgencia del STUI y micción disinérgica.

Basándose en los descubrimientos con animales de experimentación (Streng: Hormone-related reversible urinary rhabdosphincter disorder in male laboratory rodents - possible clinical implications. Tesis doctoral, Universidad de Turku, 22), se sugiere que el aumento de la proporción de la concentración de estrógenos frente a andrógenos (hiperaromatización relativa de los andrógenos) en el organismo tiene una función en el desarrollo de la disfunción del esfínter uretral en los hombres. En animales de sexo masculino tratados crónicamente con estrógenos, se desarrolla una obstrucción de la salida de la vejiga con retención urinaria completa e hipertrofia de la pared de la vejiga. Animales sometidos a tratamiento con estrógenos desde la edad neonatal, tienen un volumen de vaciado de orina inferior y una disminución de la relación entre el caudal urinario y la presión de la vejiga, lo que es coherente con una obstrucción infravesical. Estos cambios urodinámicos de los animales estrogenizados desde la etapa neonatal se anulan después del tratamiento del inhibidor de la aromatasa en la edad adulta. Los esfínteres uretrales lisos y estriados y las neuronas que los inervan muestran receptores de andrógenos y estrógenos, lo que sugiere que son la diana potencial de las acciones de los andrógenos y estrógenos. La próstata de estos animales tiene un tamaño reducido y muestra signos de inflamación.

El documento de Patente de Estados Unidos n° 5.972.921 describe un método para el tratamiento de la disinergia uretral del esfínter detrusor en los hombres, mediante la administración al paciente de un inhibidor de la aromatasa. Dicha patente proporciona un resumen de los síntomas clínicos de la disinergia uretral funcional del esfínter detrusor masculino y sus tratamientos, teniendo en cuenta especialmente el posible historial hormonal de los síntomas. Los inhibidores de la aromatasa, cuando se estudian en hombres con síntomas urinarios (A Radlmaier et al., The Prosta- te 29:199-28 (1996); J C Gingell et al., The Journal of Urology, vol. 154,399-41, agosto de 1995), aumentan las concentraciones de testosterona. Esto provoca un aumento en el tamaño de la próstata y por otro lado puede empeorar la obstrucción estática causada por el agrandamiento de la próstata y por consiguiente los síntomas. Por lo tanto, son deseables otros mecanismos de acción. Los MSREs que actúan como antiestrógenos en el tracto urinario, disminuyen el efecto perjudicial de los estrógenos naturales, sin estimular el tamaño de la próstata. Se puede considerar que son compuestos potencialmente beneficiosos en el tratamiento de los síntomas y las causas funcionales del STUI.

El documento WO-A-2/3989 describe un uso de compuestos sustituidos con indol para inhibir la incontinencia por esfínteres, que incluye la incontinencia urinaria por... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso de un modulador selectivo de los receptores de estrógeno para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de síntomas del tracto urinario inferior, con o sin dolor pélvico en un individuo de sexo masculino, en donde dicho modulador selectivo de los receptores de estrógeno se selecciona a partir de un grupo que consiste en:

(Z)-2-[3-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-en¡l)fenox¡]etanol,

(Z)-2-{2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]etox¡}etanol (fispemifeno),

(Z)-{2-[3-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]etil}dlmet¡lam¡na,

(E)-3-{4-cloro-1-[4-(2-hidrox¡etox¡)fenil]-2-fenil-but-1-en¡l}-fenol,

(E)-3-[4-cloro-1-[4-(2-imidazol-1-il-etoxi)fenil]-2-fenil-but-1-enil}-fenol o

(Z)-3-{4-cloro-1-[4-(2-¡m¡dazol-1-¡l-etoxl)fenil]-2-fenil-but-1-en¡l}-fenol,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que los síntomas del tracto urinario inferior son dlslnergla de la veji- ga/uretra, disinergia del cuello de la vejiga o síndrome de Hlnman.

3. El uso según la reivindicación 1, en el que los síntomas del tracto urinario Inferior son prostatitis no bacteriana, prostatitis por estrés, trigonitis u orquialgia.

4. El uso según la reivindicación 1, en el que los síntomas del tracto urinario Inferior son inestabilidad de la

vejiga o cistitis intersticial.

5. El uso según la reivindicación 1, en el que el dolor pélvico está relacionado con prostatitis no bacteriana, prostatitis por estrés, prostatodinia, síndromes uretrales, trigonitis u orquialgia.

6. El uso según la reivindicación 1, en el que el dolor pélvico es cistitis intersticial.

7. El uso según la reivindicación 1, en el que los síntomas del tracto urinario inferior están causados por disinergia uretral del esfínter detrusor.

8. El uso según la reivindicación 1 o 7, en el que los síntomas del tracto urinario inferior comprenden intermitencia urinaria, flujo urinario disminuido, goteo terminal o vaciado incompleto de la vejiga.

9. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el modulador selectivo de los receptores de estrógeno es fispemifeno.


 

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