Antagonista de VEGF para utilizar en un método de tratamiento de enfermedades neovasculares intraoculares en un humano mediante administración intravítrea,

comprendiendo el método: a) administrar tres primeras dosis individuales del antagonista de VEGF en intervalos de un mes; seguido de b) administrar seis segundas dosis individuales del antagonista, en el que: i) las segundas dosis individuales se administran menos frecuentemente que las primeras dosis individuales, ii) las tres primeras dosis individuales y las seis segundas dosis individuales se administran durante un periodo de dos años o menos, y

iii) el antagonista de VEGF es un anticuerpo anti-VEGF, un receptor de VEGF o derivado de los mismos que se une a VEGF o a VEGF-Trap.

Método para el tratamiento de enfermedades neovasculares intraoculares.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a método para el tratamiento de un trastorno neovascular intraocular con un antagonista de VEGF. Los métodos para la administración a un mamífero que padece o presenta el riesgo de padecer un trastorno neovascular intraocular incluyen la dosificación mensual de una cantidad terapéuticamente eficaz de antagonista de VEGF, seguido de una dosificación menos frecuente de una cantidad terapéuticamente eficaz de antagonista de VEGF

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La angiogénesis está implicada en la patogénesis de enfermedades neovasculares intraoculares, por ejemplo, retinopatías proliferativas, degeneración macular relacionada con la edad (AMD) , etc., así como una variedad de otros trastornos. Estos incluyen tumores sólidos, artritis reumatoide y psoriasis (Folkman et al. J. Biol. Chem. 267:1093110934 (1992) ; Klagsbrun et al. Annu. Rev. Physiol. 53:217-239 (1991) ; y Garner A, Vascular diseases. In: Pathobiology of ocular disease. A dynamic approach. Garner A, Klintworth GK, Eds. 2nd Edition Marcel Dekker, NY, pág. 1625-1710 (1994) ) .

La búsqueda de reguladores positivos de la angiogénesis ha producido muchos candidatos, incluyendo aFGF, bFGF, TGF-α, TGF-β HGF, TNF-α, angiogenina, IL-8, etc. (Folkman et al. y Klagsbrun et al) . Los reguladores negativos identificados hasta ahora incluyen trombospondina (Good et al. Proc. Natl.Acad. Sci. USA. 87:6624-6628 (1990) ) , el fragmento N-terminal de 16 kilodalton de prolactina (Clapp et al. Endocrinology, 133:1292-1299 (1993) ) , angiostatina (O’Reilly et al. Cell, 79:315-328 (1994) ) y endostatina (O’Reilly et al. Cell, 88:277-285 (1996) ) .

El trabajo realizado durante los últimos años ha establecido el papel clave del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en la regulación de angiogénesis normal y anormal (Ferrara et al. Endocr. Rev. 18:4-25 (1997) ) . El descubrimiento de que la pérdida de incluso un único alelo de VEGF da lugar a letalidad embrionaria apunta a un papel insustituible jugado por este factor en el desarrollo y la diferenciación del sistema vascular (Ferrara et al.) .

El VEGF humano existe como por lo menos seis isoformas (VEGF121, VEGF145, VEGF165, VEGF183, VEGF189, y VEGF206) que aparecen de empalme alternativo de ARNm de un único gen (Ferrara N, Davis Smyth T. Endocr Rev 18:122 (1997) ) . El VEGF165, la isoforma más abundante, es una glicoproteína dimérica básica de unión a heparina con una masa molecular de -45.000 daltons (Id) . Se han identificado dos tirosina quinasas receptoras de VEGF, VEGFR1 y VEGFR2, (Shibuya et al. Oncogene 5:519-24 (1990) ; Matthews et al., Proc Natl Acad Sci U S A 88: 9026-30 (1991) ; Terman et al., Oncogene 6:1677-83 (1991) ; Terman et al. Biochem Biophys Res Commun 187:1579-86 (1992) ; de Vries et al., Science 255:989-91 (1992) ; Millauer et al. Cell 72:835-46 (1993) ; y, Quinn et al. Proc Natl Acad Sci USA 90:7533 7 (1993) ) . VEGFR1 presenta la mayor afinidad para VEGF, con una Kd de 10-20 pM (de Vries et al., Science 255:98991 (1992) ) , y VEGFR2 presenta una afinidad algo más baja para VEGF, con una Kd de 75-125 pM (Terman et al., Oncogene 6: 1677-83 (1991) ; Millauer et al. Cell 72:835-46 (1993) ; y Quinn et al. Proc Natl Acad Sci USA 90:7533-7 (1993) ) .

El VEGF presenta varias funciones biológicas, incluyendo la regulación de la expresión génica de VEGF bajo condiciones hipóxicas (Ferrara N, Davis Smyth T. Endocr Rev 18:1-22 (1997) ) , actividad mitogénica para células endoteliales micro y macrovasculares (Ferrara N, Henzel WJ. Biochem Biophys Res Commun 161:851-8 (1989) ; Leung et al., Science 246:1306-9 (1989) ; Connolly et al. J Clin Invest 84: 1470-8 (1989a) ; Keck et al. Science 246:1309-12 (1989) ; Plouet et al., EMBO J 8:3801-6 (1989) ; Conn et al. Proc Natl Acad Sci USA 87:2628-32 (1990) ; y, Pepper et al., Exp Cell Res 210:298-305 (1994) ) , e inducción de la expresión de activadores de plasminógeno y colagenasa (Pepper et al., Biochem Biophys Res Commun 181: 902-6 (1991) ) .

Además, se ha observado que el VEGF es un mediador clave de la neovascularización asociada con tumores y trastornos intraoculares (Ferrara et al.) . El ARNm de VEGF se sobreexpresa por la mayoría de tumores humanos examinados. Berkman et al. J Clin Invest 91:153-159 (1993) ; Brown et al. Human Pathol 26:86-91 (1995) ; Brown et al. Cancer Res 53:4727-4735 (1993) ; Mattern et al. Brit J Cancer. 73:931-934 (1996) ; y Dvorak et al. Am J Pathol 146:10291039 (1995) . Además, la concentración de VEGF en los fluidos del ojo está altamente correlacionada con la presencia de proliferación activa de vasos sanguíneos en pacientes con retinopatías diabéticas y otras retinopatías relacionadas con isquemia. Aiello et al., N. Engl. J. Med. 331:1480-1487 (1994) . Además, estudios recientes han demostrado la localización de VEGF en membranas neovasculares coroidales en pacientes afectados por AMD. Lopez et al., Invest. Ophtalmo. Vis. Sci. 37:855-868 (1996) ; Kvanta et al., Invest Ophthalmol Vis Sci 37:1929-34 (1996) .

La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es una causa principal de la pérdida de visión severa irreversible entre la gente mayor. Bressler, JAMA 291:1900-1 (2004) . Se caracteriza por un amplio espectro de hallazgos clínicos y patológicos, tales como manchas amarillas pálidas conocidos como drusas, alteración del epitelio de pigmento retinal (RPE) , neovascularización coroidal (CNV) , y degeneración macular disciforme. Las manifestaciones de la enfermedad se clasifican en dos formas: no exudativa (seca) y exudativa (húmeda o neovascular) . Las drusas son las lesiones características de la forma seca y la neovascularización caracteriza la forma húmeda. La AMD disciforme es la etapa fibrótica de la lesión neovascular.

Existe un incremento espectacular en la prevalencia de AMD con la edad avanzada. Véase, por ejemplo, Leibowitz et al., Surv Ophthalmol 24 (Suppl) :335-610 (1980) y Klein et al., Ophthalmology 99:933-43 (1992) . Aunque la forma húmeda de AMD es mucho menos común, es responsable del 80%-90% de la pérdida visual severa asociada con la AMD (Ferris et al., Arch Ophthamol 102:1640-2 (1984) ) . Se estima 1-1, 2 millones de casos prevalentes de AMD húmeda. La causa de la AMD es desconocida; sin embargo, está claro que el riesgo de desarrollo de AMD se incrementa con la edad avanzada. Otros factores de riesgo conocidos incluyen el historial familiar y fumar cigarrillos. Los factores de riesgo postulados incluyen estrés oxidativo, diabetes, ingestión de alcohol y exposición a la luz solar. D’Amico, N Engl J Med 331:95-106 (1994) y Christen et al., JAMA 276:1147-51 (1996) .

La AMD seca se caracteriza por los cambios en el RPE y la membrana de Bruch. Se cree que el RPE, comprometido por la edad y otros factores de riesgo, deposita lipofuscina y residuos celulares en la membrana de Bruch. Estos cambios se pueden observar oftalmoscópicamente como drusas, que se dispersan a lo largo de la mácula y el polo retinal posterior. Existen también grados variables de atrofia y pigmentación del RPE. La AMD seca puede ser asintomática o acompañada por una pérdida visual variable y normalmente mínima y se considera que es un preludio del desarrollo de la AMD húmeda.

La AMD húmeda se caracteriza habitualmente por una CNV de la región macular. Los capilares coroidales proliferan y penetran en la membrana de Bruch para alcanzar el RPE y se pueden extender en el espacio subretinal. La permeabilidad incrementada de los capilares recién formados conduce a la acumulación de fluido seroso o sangre bajo el RPE y/o la retina neurosensorial o en el interior de la retina neurosensorial. Cuando las fóveas se hinchan o desprenden, tiene lugar una disminución en la visión. Puede seguir la metaplasia y organización fibrosa, dando lugar a una masa subretinal elevada denominada una cicatriz disciforme que constituye AMD de etapa final y está asociada con una pérdida de visión permanente (D’Amico DJ. N Engl J Med 331:95-106 (1994) ) .

La neovascularización en AMD se puede clasificar en diferentes patrones basados en la angiografía de fluoresceína de lesiones neovasculares corodiales subfoveales. TAP and VIP Study Groups, Arch Ophthalmol 121:125368 (2003) . Los principales patrones angiográficos se denominan clásico y oculto y están asociados con diferentes grados de agresividad, pérdidas de visión y respuesta a diferentes opciones de tratamiento.... [Seguir leyendo]

1. Antagonista de VEGF para utilizar en un método de tratamiento de enfermedades neovasculares intraoculares en un humano mediante administración intravítrea, comprendiendo el método: a) administrar tres primeras dosis individuales del antagonista de VEGF en intervalos de un mes; seguido de b) administrar seis segundas dosis individuales del antagonista, en el que: i) las segundas dosis individuales se administran menos frecuentemente que las primeras dosis individuales, ii) las tres primeras dosis individuales y las seis segundas dosis individuales se administran durante un periodo de dos años o menos, y

iii) el antagonista de VEGF es un anticuerpo anti-VEGF, un receptor de VEGF o derivado de los mismos que se une a VEGF o a VEGF-Trap.

2. Antagonista de VEGF según la reivindicación 1, en el que la enfermedad neovascular intraocular es la degeneración macular relacionada con la edad de forma húmeda.

3. Antagonista de VEGF según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el antagonista de VEGF es un anticuerpo anti-VEGF.

4. Antagonista de VEGF según la reivindicación 3, en el que el anticuerpo anti-VEGF es un anticuerpo anti-VEGF de longitud completa.

5. Antagonista de VEGF según la reivindicación 3, en el que el anticuerpo anti-VEGF es un fragmento de anticuerpo.

6. Antagonista de VEGF según la reivindicación 3, en el que el anticuerpo anti-VEGF es un fragmento de anticuerpo Fab.

7. Antagonista de VEGF según la reivindicación 5, en el que el fragmento de anticuerpo es Y0317.

8. Antagonista de VEGF según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el antagonista de VEGF es un receptor de VEGF o un derivado del mismo que se une a VEGF.

9. Antagonista de VEGF según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el antagonista de VEGF es VEGF-Trap.

10. Antagonista de VEGF según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las segundas dosis individuales se administran a intervalos de tres meses.

11. Antagonista de VEGF según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las segundas dosis individuales se administran empezando tres meses después de las primeras dosis individuales.

12. Antagonista de VEGF según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las tres primeras dosis individuales y las seis segundas dosis individuales se administran durante un periodo de tiempo de aproximadamente 2 años.

13. Antagonista de VEGF según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el método comprende administrar dosis adicionales después de las seis segundas dosis individuales.

14. Utilización de un antagonista de VEGF en la fabricación de un medicamento para utilizar en un método de tratamiento de enfermedades neovasculares intraoculares en un humano mediante administración intravítrea, comprendiendo el método:

a) administrar tres primeras dosis individuales del antagonista de VEGF en intervalos de un mes; seguido de b) administrar seis segundas dosis individuales del antagonista, en el que: i) las segundas dosis individuales se administran menos frecuentemente que las primeras dosis individuales, ii) las tres primeras dosis individuales y las seis segundas dosis individuales se administran durante un periodo

de dos años o menos, y iii) el antagonista de VEGF es un anticuerpo anti-VEGF, un receptor de VEGF o derivado de los mismos que se une a VEGF o a VEGF-Trap.

15. Utilización según la reivindicación 14, en la que la enfermedad, el mamífero, la administración y el antagonista son tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13.

Figura 1 Figura 2