Método de síntesis de ciguatoxina CTX1B y compuestos útiles para la síntesis de ciguatoxina CTX1B.

Un método para la preparación de CTX1B que incluye seguir 10 procesos,**Fórmula**

un doble enlace del compuesto A**Fórmula**

10 se oxida con tetraóxido de osmino y se transforma en un derivado de diol del compuesto A, se transforma el diol en aldehído mediante oxidación-escisión con peryodato sódico, después se reduce el aldehído a alcohol usando borohidruro sódico y se obtiene el compuessto 1

(proceso 1),**Fórmula**

el alcohol del compuesto 1 se transforma en el compuesto 2 usando difenilsulfuro·tributilfosfina (proceso 2),**Fórmula**

dicho compuesto 2 se transforma en α-clorosulfuro usando N-clorosuccinimida y se sintetiza elc compuesto B.**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2007/050545.

Solicitante: JAPAN SCIENCE AND TECHNOLOGY AGENCY.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 1-8, Honcho 4-chome Kawaguchi-shi Saitama 332-0012 JAPON.

Inventor/es: HIRAMA,MASAHIRO, INOUE,MASAYUKI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS... > Compuestos que contienen elementos de los grupos... > C07F7/18 (Compuestos que tienen uno o más enlaces C — Si así como uno o más enlaces C — O — Si)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS... > C07B61/00 (Otros procesos generales)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D493/22 (en los que el sistema condensado contiene cuatro o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > C07D519/00 (Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00)

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Fragmento de la descripción:

Mïtodo de sïntesis de ciguatoxina CTX1B y compuestos ïtiles para la sïntesis de ciguatoxina CTX1B

Campo de la invenciïn La presente invenciïn se refiere al establecimiento de un mïtodo para la sïntesis total de ciguatoxina CTX1B que es un homïlogo de ciguatoxina. Ademïs, se refiere a proporcionar compuestos ïtiles para hacer posible un mïtodo efectivo de preparaciïn de dicha sïntesis total.

Antecedentes de la invenciïn La intoxicaciïn alimentaria ciguatera, causada por contaminaciïn de peces no tïxicos originariamente, sucede ampliamente en regiones de islas de arrecifes de coral de zonas tropicales y subtropicales, y mïs de 50.000 personas padecen ciguatera cada aïo. Aunque la mortalidad no es demasiado elevada, los sïntomas como sensaciïn anormal, diarrea, laxitud, artralgia o picor duran varios meses en algunos casos. Las ciguatoxinas (CTX) , que se aïslan y cuya estructura se ha resuelto como un veneno originado principalmente de ciguatera, son macromolïculas caracterizadas por 13 anillos de ïter fusionados y su longitud molecular es de aproximadamente 3 nm, ademïs, existen mïs de 20 tipos de homïlogos. Las ciguatoxinas se producen a partir del dinoflagelado Gambierdiscus toxicus y se acumulan en peces a travïs de la cadena alimentaria. Ya que aproximadamente 400 tipos de peces tïxicos son normales desde el punto de vista de la apariencia, sabor y olor, no es seguro explotar fuentes piscïcolas de las regiones de los mares del sur. Por tanto, el desarrollo de un mïtodo para detectar ciguatoxinas mediante un mïtodo inmunolïgico de medida sencillo y de alta sensibilidad es muy necesario.

Las ciguatoxinas se unen especïficamente a canales de Na+ sensibles al voltaje (VSSC) de membranas excitables, los activan y generan toxicidad. Sin embargo, el mecanismo de activaciïn de las ciguatoxinas a nivel estructural todavïa no estï claro. Las ciguatoxinas existen en la naturaleza en pequeïas cantidades, y al producciïn en cultivo por dinoflagelados es muy lenta, por lo que la investigaciïn biolïgica y la preparaciïn de un anticuerpo anti-CTX usando productos naturales es virtualmente imposible. En dichas circunstancias, el suministro cuantitativo de ciguatoxinas naturales mediante la prïctica de la sïntesis quïmica es elevadamente deseable.

Los inventores de la presente invenciïn ya propusieron un mïtodo de sïntesis total de CTX3C, que es uno de los principales homïlogos de la ciguatoxina (documento no patente 1, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101, 12013 12018 (2004) ) . Ademïs, los inventores desarrollaron un inmunoensayo en sïndwich que puede detectar CTX3C con facilidad (documento no patente 2, J. Am. Chem. Soc. 125, 7608-7612 (2003) ) , y estïn investigando la aplicaciïn para la identificaciïn de un pez de ciguatera. Sin embargo, ya que CTX3C estï contenido principalmente en peces herbïvoros, la preparaciïn de un anticuerpo originado para otro homïlogo es necesaria para la detecciïn de ciguatoxina en un pez carnïvoro.

El artïculo en Science 2001 vol 294 pïginas 1904-1907 divulga una sïntesis completa de ciguatoxina CTX3C

CTX1B es la ciguatoxina mïs tïpicamente contenida en peces carnïvoros y tiene una estructura mïs compleja que CTX3C, y se conoce como la ciguatoxina mïs importante histïricamente cuya estructura se resolviï por primera vez en 1989. En la resoluciïn de la estructura, se usaron 0, 3 mg de CTX3B aislado de 4.000 kg de morenas venenosas. Sin embargo, ya que fue realmente imposible obtener una cantidad prïctica de muestra de la naturaleza, se espera desarrollar una sïntesis total de CTX1B para el uso presente de CTX1B como muestra estïndar.

En general, en la sïntesis total, si la estructura parcial es diferente, se hace necesario el desarrollo de una nueva vïa de sïntesis. Sin embargo, para el propïsito de sintetizar los numerosos homïlogos de ciguatoxina existentes en la naturaleza de una forma unificada, los inventores han desarrollado la sïntesis total convergente, que se caracteriza por ser extraordinariamente sencilla y mïs fiable en comparaciïn con los mïtodos competitivos. Mediante dicho mïtodo, el suministro de mïs de varios mg de CTX3C se hizo posible hasta este momento. De acuerdo con dicho concepto, al existir la posibilidad de que los peces carnïvoros acumulen ciguatoxina en mayor concentraciïn que los herbïvoros, al estar los carnïvoros en una posiciïn mïs elevada de la cadena alimentaria que los herbïvoros, y siendo mïs peligrosos como peces contaminados con ciguatera, los inventores de la presente invenciïn consideraron desarrollar un nuevo mïtodo de sïntesis total efectiva de CTX1B con el propïsito de investigar CTX1B.

En el desarrollo de un nuevo mïtodo de sïntesis total, los inventores de la presente invenciïn consideraron utilizar la secuencia de reacciïn que ya estaba desarrollada para la sïntesis de CTX3C. Es decir, los inventores consideraron aplicar el acoplamiento de segmentos de los anillos ABCDE con segmentos de los anillos HIJKLM y la construcciïn a continuaciïn del anillo FG a CTX1B. Sin embargo, ya que la estructura E del anillo de 7 miembros, y una cadena lateral existente en los segmentos de anillo A de CTX1B son estructuralmente distintos de CTX3C, la aplicaciïn directa de la metodologïa usada en CTX3C fue imposible. Por tanto, los inventores planearon desarrollar un proceso de mayor rendimiento desde un punto de vista de preparaciïn efectiva del compuesto pretendido.

(1) En la formaciïn del anillo de 7 miembros del compuesto D en la reacciïn de formaciïn de anillos radicales, el proceso de preparaciïn de CTX3C no puede usarse. Por tanto, los inventores diseïaron el compuesto 5 que tiene pentafluoroacrilato en vez del metacrilato usado de manera convencional y el rendimiento de la reacciïn formadora de anillo mejora significativamente.

(2) En la desprotecciïn del grupo naftilmetilo (NAP) , la cadena lateral del segmento de anillo A es muy inestable al ïcido y el compuesto intermediario E acetal se forma en la hidrïlisis ïcida convencional del acetal. Por tanto, se desarrollan varias investigaciones de condicionamiento, y se entiende que puede eliminarse el acetal condicionando con ïcido clorhïdrico/metanol 1 N, y la sïntesis total de CTX1B puede llevarse a cabo por primera vez. Ademïs, en el desarrollo anteriormente mencionado, los inventores consideraron utilizar los segmentos de anillo HIJKLM del compuesto A, que ya se habïan comunicado en un artïculo (documento no patente 3, J. Org. Chem. 69, 2797-2804 (2004) ) , y el compuesto C (documento no patente 4, J. Org. Lett., 6, 751-754 (2004) ) como uno de los intermediarios, de acuerdo con la idea de que el O, S-acetal del compuesto 3, que es el intermediario mïs importante, puede sintetizarse mediante la reacciïn de acoplamiento desarrollada por los inventores que permite un condicionamiento neutral.

Objeto de la invenciïn El objeto de la presente invenciïn es proporcionar un mïtodo eficaz para la sïntesis total de CTX1B por alto rendimiento. Con el objetivo de lograr dicho objeto, los inventores de la presente invenciïn consideraron que el diseïo 20 de un producto intermedio que pueda aplicarse a una reacciïn establecida para ser considerado racional en la sïntesis de un compuesto anïlogo de ciguatoxina es importante. Es decir, el objeto de esta invenciïn es proporcionar un compuesto ïtil que puede usarse para un mïtodo eficaz de sïntesis total de CTX1B, ademïs de unirse a una mejora en la sïntesis de un compuesto anïlogo de ciguatoxina. Desde dicho punto de vista, los inventores de la presente invenciïn continuaron investigando y adoptaron la reacciïn de formaciïn de O, S-acetal que sintetiza el compuesto 3 y

la reacciïn de formaciïn de 9 anillos a partir de los compuestos de 6 a 8. Ademïs, desarrollaron... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un mïtodo para la preparaciïn de CTX1B que incluye seguir 10 procesos,

un doble enlace del compuesto A

se oxida con tetraïxido de osmino y se transforma en un derivado de diol del compuesto A, se transforma el diol en aldehïdo mediante oxidaciïn-escisiïn con per y odato sïdico, despuïs se reduce el aldehïdo a alcohol usando borohidruro sïdico y se obtiene el compuessto 1 (proceso 1) ,

el alcohol del compuesto 1 se transforma en el compuesto 2 usando difenilsulfuroïtributilfosfina (proceso 2) ,

dicho compuesto 2 se transforma en α-clorosulfuro usando N-clorosuccinimida y se sintetiza elc compuesto B,

en presencia de DTBMP dicho compuesto B se une al compuesto C de segmentos de anillo ABCDE como O, S-acetal usando triflato de plata y se forma el compuesto 3 (proceso 3) ,

El grupo TIPS de dicho compuesto 3 se retira usando TBAF y se forma el compuesto 4 (proceso 4) ,

se une pentafluorofenilpropiolato a un alcohol de dicho compuesto 4 usando trimetilfosfina y se forma el compuesto 5 10 (proceso 5) ,

se realiza una reacciïn de ciclaciïn de radicales en dicho compuesto 5 tratando con AIBN e hidruro de tributilestaïo y se forma la parta de anillo de G, para que el compuesto 5 se transforma en el compuesto D de ïcido carboxïlico, 15 despuïs se transforma en ïster metïlico por la actuaciïn de trimetilsilildiazometano y se forma el compuesto 6 (proceso 6) ,

el compuesto 7 se forma (proceso 7) reduciendo ïster metïlico de dicho compuesto 6 con hidrato de diisobutilaluminio en condiciones de baja temperatura, despuïs se transforma en olefina mediante reacciïn de Wittig,

el compuesto 8 se forma (proceso 8) por formaciïn de parte de anillo de F realizando una reacciïn de metïtesis de cierre de anillo haciendo actuar catalizador de Grubbs en dicho compuesto 7,

el compuesto E se sintetiza, estïndo el 1, 2-diol de cadena lateral del anillo A protegido con naftilacetal, oxidando 6 grupos NAP, usando DDQ y retirando 5 grupos NAP (proceso 9) . despuïs se realiza tratamiento ïcido en dicho compuesto E (proceso 10) , donde, en los compuestos A, B, D, E, CTX1B y compuestos 1-8, NAP es un grupo 2-nafitilmetilo, Me es un grupo metilo, TIPS es un grupo triisopropilsililo, Ph es un grupo fenilo, ademïs, la marca abreviada DTBMP es 2, 6-di-butil-4-metilpiridina, TBAF es fluoruro de tetrabutilamonio, AIBN es α, α'-azobis (isobutironitrilo) , DDQ es 2, 3-dicloro-5, 6-diciano -1, 4-benzoquinona.