Método para purificar un derivado de pirrolocarbazol fusionado.

Un método para preparar un complejo ácido de fórmula (Ia)**Fórmula**

en donde R es alquilo C1-C8, que comprende los pasos de:

i) poner en contacto un compuesto de fórmula

(II) con un compuesto de fórmula (III) en presencia de una base y un solvente;**Fórmula**

en donde Hal representa Br, Cl o I;

ii) poner en contacto el compuesto resultante de fórmula (I)**Fórmula**

con un ácido RCOOH; y opcionalmente

iii) recuperar el complejo ácido resultante de fórmula (Ia).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/036814.

Solicitante: CEPHALON, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 41 MOORES ROAD P.O. BOX 4011 FRAZER, PA 19355 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ROSE,SEBASTIEN, ALLWEIN,SHAWN P, GRANDEURY,ARNAUD, PIACENZA,GUY.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/506 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/14 (Sistemas orto-condensados)

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Fragmento de la descripción:

DE LAS FIGURAS

La Figura 1 represente un Difractograma de polvo de rayos X de la forma Ao del compuesto (I).

La Figura 2 representa un Difractograma de polvo de rayos X del complejo de ácido acético del compuesto de

fórmula (I).

La Figura 3 representa el espectro de 1H NMR del complejo de ácido acético del compuesto de fórmula (I). DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

Así, en un aspecto, la divulgación proporciona un complejo ácido de un compuesto de fórmula (I):

(O

dicho complejo ácido teniendo la siguiente fórmula (la)

(la)

en donde R representa alquilo Ci-Cs.

El ácido carboxílico RCOOH puede ser seleccionado de una lista que consiste de ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico, ácido hexanoico, ácido heptanoico o ácido octanoico.

En un aspecto particular, RCOOH representa ácido acético. Debe entenderse que el complejo de ácido acético del compuesto I puede ser referido como un complejo ácido de fórmula (la) en donde R representa alquilo Ci.

En un aspecto adicional, R representa alquilo C2-C8.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para la preparación del complejo ácido de fórmula (la), como se define en la presente, que comprende:

i) poner en contacto un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en presencia de una

base en un solvente;

en donde Hal representa Br, Cl o I;

ii) poner en contacto el compuesto resultante de fórmula (I) con un ácido de fórmula RCOOH; y opcionalmente

iii) recuperar el complejo ácido resultante de fórmula (la).

Paso i)

En otro aspecto, la base es una amina, en particular una amina secundaria y terciaria. En todavía otro aspecto, la amina es trialquilamina. En todavía otro aspecto, la amina es de fórmula R1R2R3N, en donde R-i, representa alquilo C1-C6 y R2, R3 son seleccionados independientemente de la lista consistente de H y alquilo Ci-C6. Preferiblemente, la amina es una trialquilamina en donde R1, R2 y R3 independientemente representan alquilo Ci-C6, en particular diisopropilamina o trietilamina; prefiriéndose particularmente la trietilamina.

Ventajosamente, se ha demostrado que la presencia de la base potencia la cinética de la reacción, a la vez que permite tanto aumentar el rendimiento como la pureza de la reacción, en particular reduciendo las cantidades en los subproductos, en particular los relacionados con la degradación de los compuestos de fórmula (II). Además, se ha observado que la base no aumenta la cantidad de subproducto de fórmula (IV).

En todavía un aspecto adicional, la proporción molar de la base en relación al compuesto de fórmula (II) varía de 1 a 2, y es particularmente de alrededor de 1,5 equivalentes.

En todavía otro aspecto adicional, la relación molar del compuesto de fórmula (III) en relación al compuesto de fórmula (II) varía de 1 a 2, y es particularmente de alrededor de 1,5 equivalentes.

No hay restricción particular en la naturaleza del solvente a ser empleado, siempre que no tenga efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados. Ejemplos de solventes adecuados incluyen solventes polares, particularmente alcoholes, en particular alcoholes que tienen un punto de ebullición por encima de 1° C, como n- butanol.

La reacción puede tener lugar sobre un amplio rango de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. En general, la mezcla de la reacción se calienta a reflujo, particularmente a una temperatura que varía de 1 a 12° C.

El tiempo requerido para la reacción puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, particularmente la temperatura de la reacción y la naturaleza de los reactivos. Aunque el progreso de la reacción puede ser monitorizado por HPLC, un periodo de alrededor de 18 a 22 horas es generalmente suficiente.

Paso iií

De acuerdo con el paso ii), el compuesto de fórmula (I) se pone en contacto con un ácido carboxílico de fórmula RCOOH. En una realización preferida, el ácido carboxílico es añadido a la mezcla de la reacción resultante al final del paso i).

Preferiblemente, el volumen de RCOOH que se añade a la mezcla de la reacción varía de 1 a 2 volúmenes, particularmente de 5 a 15 volúmenes, en relación al compuesto de fórmula (II) o (I).

La temperatura de la adición del ácido RCOOH a la mezcla de la reacción no es crítica. Puede ser elegida particularmente entre el punto de ebullición y el punto de fusión del ácido RCOOH, y en particular del intervalo de 6 a 12° C. Preferiblemente, la mezcla de la reacción del paso i) se enfría a alrededor de 75° C, antes de que se añada el ácido RCOOH.

La mezcla de la reacción es después generalmente calentada a una temperatura que varía de 6° C a 8° C, particularmente a 75° C, durante un periodo de alrededor de 1 a 3 minutos.

Paso ¡¡¡1

En un aspecto adicional, el complejo ácido de fórmula (la) se recupera de la mezcla de la reacción.

En una realización particular, el paso iii) comprende:

a) cristalizar el complejo ácido resultante de fórmula (la); y

b) recuperar el complejo cristalizado de fórmula (la).

El complejo de la forma de la fórmula (la) puede ser cristalizado de la mezcla de la reacción por métodos convencionales, incluyendo particularmente enfriamiento o refrigeración, sembrado de cristales, evaporación de una porción de la solución, o precipitación añadiendo un anti-solvente como metil terc-butil éter (MTBE).

Una realización preferida comprende enfriar la mezcla de la reacción a alrededor de 2° C. En particular, la mezcla de la reacción puede ser enfriada rápidamente por métodos de enfriamiento estándar, típicamente con una velocidad de enfriamiento de al temperatura en el intervalo de -,1°C/minuto a -1° C/minuto.

Le complejo cristalizado de fórmula (la) puede ser aislado por cualquier método convencional incluyendo

filtración y centrifugación. Los cristales recuperados del complejo ácido pueden ser después lavados con un solvente, por ejemplo con metil terc-butil éter (MTBE).

En un aspecto adicional, la invención proporciona una forma cristalina de un complejo ácido de fórmula (la):

(la)

en donde R representa alquilo Ci, caracterizado por un difractograma de polvo de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 5,19 ± ,2 grados 2-Theta, 6,17 ± ,2 grados 2-Theta; 6,44 ± ,2 grados 2-theta; 14,36 ± ,2 grados 2-Theta; y 26,9 ± ,2 grados 2-Theta, cuando se mide usando radiación Cu-Ka. En un aspecto, el difractograma de polvo de rayos X comprende un pico a 6,44 ± ,2 grados 2-Theta y uno o más de los siguientes picos: ,19 ± ,2 grados 2-Theta; 6,17 ± ,2 grados 2-Theta; 14,36 ± ,2 grados 2-Theta; y 26,9 ± ,2 grados 2-Theta cuando se mide usando radiación Cu-Ka. En otro aspecto, el difractograma de polvo de rayos X comprende picos en 6,44 ± ,2 grados 2-Theta y 6,17 ± ,2 grados 2-Theta y uno o más de los siguientes picos: 5,19 ± ,2 grados 2- Theta; 14,36 ± ,2 grados 2-Theta; y 26,9 ± ,2 grados 2-Theta, cuando se mide usando radiación Cu-Ka. En un aspecto adicional, el difractograma de polvo de rayos X comprende picos en 6,44 ± ,2 grados 2-Theta; 6,17 ± ,2 grados 2-Theta; y 26,9 ± ,2 grados 2-Theta y uno o más de los siguientes picos: 5,19 ± ,2 grados 2-Theta y 14,36 ± ,2 grados 2-Theta, cuando se mide usando radiación Cu-Ka. En todavía otro aspecto, el difractograma de polvo de rayos X comprende picos en 5,19 ± ,2 grados 2-Theta; 6,17 ± ,2 grados 2-Theta; 6,44 ± ,2 grados 2-Theta; 14,36 ± ,2 grados 2-Theta; y 26,9 ± ,2 grados 2-Theta, y uno o más de los siguientes picos:... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método para preparar un complejo ácido de fórmula (la)

en donde R es alquilo C1-C8, que comprende los pasos de:

i) poner en contacto un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en presencia de una base y un solvente;

en donde Hal representa Br, Cl o I;

ii) poner en contacto el compuesto resultante de fórmula (I)

con un ácido RCOOH; y opcionalmente

iii) recuperar el complejo ácido resultante de fórmula (Ia).

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el solvente es un alcohol que tiene un punto de ebullición por encima de 1° C.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el solvente es n-butanol.

4. El método de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde la base es una amina terciaria.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la base es trialquilamina.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la base es trietilamina.

7. El método de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en donde el paso opcional de recuperar el complejo ácido resultante de fórmula (la) comprende:

a) cristalizar el complejo de fórmula (la); y

b) recuperar el complejo cristalizado de fórmula (la).

8. Un método para preparar un compuesto de fórmula (I)

(O

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a partir de un compuesto de fórmula (la)

(la)

en donde R es alquilo Ci-C8, que comprende los pasos de:

i) convertir un complejo ácido de fórmula (la) en el compuesto correspondiente de fórmula (I) ya sea:

secando el complejo a una temperatura comprendida en el intervalo de 7° C a 9° C; o, disolviendo el complejo de fórmula (la) en un solvente seleccionado de la lista consistente de 1-butanol; 1- pentanol; 1-propanol; 2-butanol; 2-butanona; 2-pentanona; 3-pentanona; acetona; acetonitrilo; butironitrilo; clorobenceno; ciclohexano; diclorometano; di-isopropil-amina; dimetil-sulfóxido; EGDE; etanol; acetato de etilo; glicol de etileno; heptano; ¡PrOH; acetato de isopropilo; metanol; acetato de metilo; metil etil cetona; metil isopropil cetona; metil terc-butil éter; n-butil-acetato; pentanol; propanitrilo; piridina; sec-butanol; tetrahidrofurano; tetrahidropirano; tolueno; trietilamina; agua; xileno; y mezclas de los mismos, incluyendo 6:4 N-metil-pirrolidona: agua; 1:1 N-metil-pirrolidona: agua; 9:1 1-2 diclorometano: N-metilpirrolidona; 7:3 1-2 diclorometano: acetato de isopropilo.

ii) poner en contacto el compuesto resultante de fórmula (I) con un agente decolorante; y opcionalmente III) recuperar el compuesto purificado de fórmula (I).

9. Un método para preparar un compuesto de fórmula (I)

(I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a partir de un compuesto de fórmula (la)

(la)

en donde R es alquilo C-i-Cs, que comprende los pasos de:

i) poner en contacto un complejo ácido de fórmula (la) con un agente decolorante en un solvente;

¡i) convertir el complejo ácido resultante de fórmula (la) en el compuesto correspondiente de fórmula (I) ya

sea:

secando el complejo a una temperatura comprendida en el intervalo de 7° C a 9° C; o, disolviendo el complejo de fórmula (la) en un solvente seleccionado de la lista consistente de 1-butanol; 1- pentanol; 1-propanol; 2-butanol; 2-butanona; 2-pentanona; 3-pentanona; acetona; acetonitrilo; butironitrilo; clorobenceno; ciclohexano; diclorometano; di-isopropil-amina; dimetil-sulfóxido; EGDE; etanol; acetato de etilo; glicol de etileno; heptano; iPrOH; acetato de isopropilo; metanol; acetato de metilo; metil etil cetona; metil isopropil cetona; metil terc-butil éter; n-butil-acetato; pentanol; propanitrilo; piridina; sec-butanol; tetrahidrofurano; tetrahidropirano; tolueno; trietilamina; agua; xileno; y mezclas de los mismos, incluyendo 6:4 N-metil-pirrolidona: agua; 1:1 N-metil-pirrolidona: agua; 9:1 1-2 diclorometano: N-metilpirrolidona; 7:3 1-2 diclorometano: acetato de isopropilo.

iii) recuperar el compuesto purificado de fórmula (I)

1. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el compuesto purificado de fórmula (I) tiene una pureza de más del 98%.

11. El método de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, en donde el compuesto de fórmula (I) tiene una pureza de más del 99%.

12. El método de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, en donde el paso de convertir el complejo ácido de fórmula (la) en el compuesto de fórmula (I) se lleva a cabo secando el complejo a una temperatura comprendida en el intervalo de 7° C a 9° C.

13. El método de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, en donde el paso de convertir el complejo ácido de fórmula (la) en el compuesto de fórmula (I) se lleva a cabo disolviendo el complejo de fórmula (la) en un solvente seleccionado de la lista consistente de 1-butanol; 1-pentanol; 1-propanol; 2-butanol; 2-butanona; 2-pentanona; 3-pentanona; acetona; acetonitrilo; butironitrilo; clorobenceno; ciclohexano; diclorometano; di-isopropil-amina; dimetil-sulfóxido; EGDE; etanol; acetato de etilo; glicol de etileno; heptano; iPrOH; acetato de isopropilo; metanol; acetato de metilo; metil etil cetona; metil isopropil cetona; metil terc-butil éter; n-butil-acetato; pentanol; propanitrilo; piridina; sec-

butanol; tetrahidrofurano; tetrahidropirano; tolueno; trietilamina; agua; xileno; y mezclas de los mismos, incluyendo 6:4 N-metil-pirrolidona: agua; 1:1 N-metil-pirrolidona: agua; 9:1 1-2 diclorometano: N-metilpirrolidona; 7:3 1-2 didorometano: acetato de isopropilo.

14. El método de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, en donde el paso de poner en contacto el compuesto de fórmula (I) o el complejo ácido de fórmula (la) con un agente decolorante se lleva a cabo en un solvente seleccionado de la lista consistente de diclorometano, metanol, etanol o cualquier solvente capaz de solubilizar el compuesto (I) o cualquier mezcla binaria o ternaria de los mismos.

15. El método de acuerdo con las reivindicaciones 8 a 14, en donde el agente decolorante es un carbón activado.

16. El método de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 15, comprendiendo además el paso de:

i) reaccionar el compuesto purificado de fórmula (I) con un ácido para obtener una sal de adición ácida del compuesto de fórmula (I).

17. El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la sal de adición ácida del compuesto de fórmula (I) es una sal de adición monoácida.

18. Un complejo ácido cristalino de fórmula (la):

(la)

en donde R representa metilo, caracterizado por un difractograma de polvo de rayos X que comprende uno o más de los picos siguientes: 5,19 ± ,2 grados 2-Theta, 6,17 ± ,2 grados 2-Theta; 6,44 ± ,2 grados 2-theta; 14,36 ± ,2 grados 2-Theta; y 26,9 ± ,2 grados 2-Theta, cuando se mide usando radiación Cu-Ka.