Método para producir un derivado de ácido nicotínico o una sal del mismo.

Un método para producir un derivado de ácido nicotínico representado por la fórmula (I) :



en la que cada uno de X1 yX2, que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalquilo o un grupo haloalcoxi; R es un grupo alquilo; y Hal es un átomo de cloro o un átomo de bromo; o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II) :

en la que X1, X2 y R son como se han definido anteriormente, o una sal del mismo, con un agente de halogenación.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2006/308318.

Solicitante: ISHIHARA SANGYO KAISHA, LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 3-15, EDOBORI 1-CHOME, NISHI-KU OSAKA-SHI, OSAKA 550-0002 JAPON.

Inventor/es: KANAMORI, FUMIO, NISHIMURA,SHIGEYUKI, HISAMOTO,MASASHI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D213/803 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Procesos de preparación.

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Método para producir un derivado de ácido nicotínico o una sal del mismo.

Fragmento de la descripción:

Método para producir un derivado de ácido nicotínico o una sal del mismo

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a un método para producir un derivado de ácido nicotínico o una sal del mismo, que es útil como intermedio para productos químicos farmacéuticos o agrícolas.

10 Técnica antecedente

Algunos de los derivados de ácido nicotínico representados por la fórmula (I) que se menciona más adelante y los compuestos representados por la fórmula (II) que se menciona más adelante como materiales de partida para la producción de los mismos, se incluyen en los compuestos representados por la fórmula (I) desvelada en el

documento EP-494770A. Sin embargo, en dicha publicación, no hay una divulgación específica de los compuestos respectivos o un método para su producción. Por otro lado, algunos de los compuestos representados por la fórmula

(III) que se menciona más adelante se desvelan como compuestos de la fórmula (VI) en el documento JP-A-6-41116 en las páginas 41 y 58 a 69. Se conoce un método adicional para la preparación de un derivado de ácido nicotínico de fórmula (I) a partir de SARGES A. y col. J. Med. Chem. 1990, 33, 1859-1895

Documento de Patente 1: EP-494770A Documento de Patente 2: JP-A-6-41116

Divulgación de la invención

Problema a resolver por la invención

Hasta ahora se conocían diversos métodos para la producción de derivados de ácido nicotínico, pero no son necesariamente eficaces para la producción de derivados de ácido nicotínico que tienen patrones de sustituyentes

específicos. Además, se desea un método para producir de manera eficaz de un derivado de ácido nicotínico representado por la fórmula (I) que se menciona más adelante, o una sal del mismo.

Medios para resolver el problema

Los presentes inventores han realizado un estudio para resolver el problema anterior y, como resultado, han descubierto un método para la producción de un derivado de ácido nicotínico representado por la fórmula formula (I) que se menciona más adelante, o una sal del mismo, en la que un compuesto representado por la fórmula (III) que se menciona más adelante, o una sal del mismo, se usa como material de partida, y han realizado la presente invención.

Concretamente, la presente invención proporciona un método para la producción de un derivado de ácido nicotínico representado por la fórmula (I) :

en la que cada uno de X1 yX2 que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,

45 un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalquilo o un grupo haloalcoxi; R es un grupo alquilo; y Hal es un átomo de cloro o un átomo de bromo; o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II) :

en la que X1, X2 y R son como se han definido anteriormente, o una sal del mismo, con un agente de halogenación.

50 Además, la presente invención proporciona el método para la producción del derivado de ácido nicotínico de la fórmula (I) anterior, o una sal del mismo, que comprende (i) una primera etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (III) : en la que cada uno de X1 yX2 que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalquilo o un grupo haloalcoxi; R' es un grupo alquilo; y Hal' es un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo; o una sal del mismo, con un alcóxido de metal alcalino

representado por la fórmula (IV) :

RO-M

en la que R es un grupo alquilo, y M es un átomo de metal alcalino, para obtener un compuesto representado por la 10 fórmula (II) :

en la que X1, X2 y R son como se han definido anteriormente, o una sal del mismo, y (ii) una segunda etapa de hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (II) , o una sal del mismo obtenida en la primera etapa, con el agente de halogenación, para obtener un derivado de ácido nicotínico representado por la fórmula (I) :

en la que X1, X2 y R son como se han definido anteriormente, y Hal es un átomo de cloro o un átomo de bromo, o una sal del mismo.

Además, el método de la presente invención pueden incluir un método para la producción de un ácido nicotínico 20 representado por la fórmula (V) :

en la que X1, X2, R y Hal son como se definen a continuación, o una sal del mismo, que comprende hidrolizar un derivado de ácido nicotínico representado por la fórmula (I) :

en la que cada uno de X1 yX2 que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalquilo o un grupo haloalcoxi; R es un grupo alquilo; y Hal es un átomo de cloro o un átomo de bromo; o una sal del mismo.

El átomo de halógeno, o el resto halógeno en el grupo haloalquilo o el grupo haloalcoxi, representado por X1 o X2 en 30 la fórmula (I) , (II) , (III) o (V) puede ser flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor, cloro o bromo.

El resto alquilo contenido en la fórmula (I) , (II) , (III) o (V) puede ser, por ejemplo, un alquilo C1-6 (tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o t-butilo) .

El resto alcoxi contenido en la fórmula c (I) , (II) , (III) o (V) puede ser, por ejemplo, un alcoxi C1-6 (tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi o t-butoxi) .

El compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) o (V) puede formar una sal junto con una sustancia ácida y puede formar, por ejemplo, una sal inorgánica, tal como un clorhidrato, un bromhidrato, un fosfato, un sulfato o un nitrato; o una sal orgánica, tal como un acetato, un p-toluenosulfonato, un metanosulfonato o un propanosulfonato. Además, el compuesto de la fórmula (V) puede formar una sal de metal alcalino o una sal de metal alcalinotérreo y puede

formar, por ejemplo, una sal sódica, una sal potásica, una sal magnésica o una sal cálcica.

Efectos de la invención

De acuerdo con la presente invención, será posible producir de manera eficaz un derivado de ácido nicotínico o su 10 sal útil como intermedio para productos químicos farmacéuticos o agrícolas.

Mejor modo de realizar la invención

A continuación, el método para la producción de un derivado de ácido nicotínico o su sal de la presente invención se

describirá en detalle con referencia al flujo de reacción. El derivado de ácido nicotínico de la fórmula (I) , o su sal, se produce haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) , o su sal, con un agente de halogenación que contiene un átomo de cloro o un átomo de bromo. Sin embargo, es eficaz para producirlo en dos etapas de reacción

En las fórmulas anteriores, X1, X2, Hal, Hal', R, R' y M son como se han definido anteriormente.

La reacción de la primera etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) , o su sal, con un alcóxido de metal alcalino representado por la fórmula (IV) para producir un compuesto de la fórmula (II) anterior, o su sal, se realiza preferiblemente en presencia de un disolvente a una temperatura de reacción de entre 0 a 150 ºC durante un 25 tiempo de reacción de entre 0, 1 a 24 horas. Aquí, el grupo alquilo representado por R' en el compuesto de la fórmula

(III) y el grupo alquilo representado por R en el alcóxido de metal alcalino representado por la fórmula (IV) pueden ser iguales o diferentes. Además, esta reacción puede realizarse a presión reducida.

El alcóxido de metal alcalino de la fórmula (IV) que se va a usar para la reacción de la primera etapa puede ser, por

ejemplo, metóxido sódico, etóxido sódico o metóxido potásico. Entre estos, se prefiere usar metóxido sódico. El alcóxido de metal alcalino se usa preferiblemente en una cantidad de entre 1, 0 a 5, 0 moles por mol del compuesto de la fórmula (III) o su sal.

El disolvente que se va a usar para la reacción de la primera etapa no se limita particularmente, siempre y cuando

no esté implicado en la reacción. Por ejemplo, pueden mencionarse un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método para producir un derivado de ácido nicotínico representado por la fórmula (I) :

en la que cada uno de X1 yX2, que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalquilo o un grupo haloalcoxi; R es un grupo alquilo; y Hal es un átomo de cloro o un átomo de bromo; o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II) :

en la que X1, X2 y R son como se han definido anteriormente, o una sal del mismo, con un agente de halogenación.

2. El método para producir un derivado de ácido nicotínico o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende (i) una primera etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (III) :

en la que cada uno de X1 yX2, que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalquilo o un grupo haloalcoxi; R' es un grupo alquilo; y Hal' es un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo; o una sal del mismo, con un alcóxido de metal alcalino representado por la fórmula (IV) :

RO-M

en la que R es un grupo alquilo, y M es un átomo de metal alcalino, para obtener un compuesto representado por la fórmula (II) :

en la que X1, X2 y R son como se han definido anteriormente, o una sal del mismo, y (ii) una segunda etapa de hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (II) o una sal del mismo obtenida en la primera etapa, con el agente de halogenación, para obtener un derivado de ácido nicotínico representado por la fórmula (I) :

en la que X1, X2 y R son como se han definido anteriormente, y Hal es un átomo de cloro o un átomo de bromo, o 30 una sal del mismo.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el alcóxido de metal alcalino de la fórmula (IV) es un metóxido de metal alcalino.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente de halogenación es cloro o bromo.

5. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende adicionalmente una etapa para producir un ácido nicotínico representado por la fórmula (V) :

en la que X1, X2, R y Hal son como se definen a continuación, o una sal del mismo, que comprende hidrolizar el derivado de ácido nicotínico representado por la fórmula (I) :

en la que cada uno de X1 yX2, que son independientes entre sí, es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalquilo o un grupo haloalcoxi; R es un grupo alquilo; y Hal es un 10 átomo de cloro o un átomo de bromo; o una sal del mismo.


 

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