Método para la producción de matrices compactas bioadhesivas.

Método para la preparación de una matriz compacta bioadhesiva,

que comprende las etapas de:

- preparar una mezcla uniforme de polvos que comprende al menos una alquilcelulosa o una hidroxialquilcelulosa y un polímero policarboxílico reticulado hinchable en agua, no soluble en agua;

- preparar unidades comprimidas o compactas a partir de dicha mezcla de polvos mediante compresión directa,

- someter las unidades comprimidas o compactas así obtenidas a calentamiento a una temperatura en el intervalo de 90-250ºC, preferiblemente de 90-160ºC, durante un tiempo de 1-60 minutos, preferiblemente de 1-30 minutos.

Método para la producción de matrices compactas bioadhesivas Campo de la aplicación

La presente invención se refiere al campo de la industria química en general, y en particular al campo de la industria farmacéutica.

En particular, la invención se refiere a un método para la producción de matrices compactas, que pueden ser comprimidos o dispositivos que pueden usarse para la liberación de sustancias activas, caracterizados por una liberación prolongada, y a las matrices compactas así obtenidas. Más en particular, la invención se refiere a un método para la preparación de matrices compactas, que pueden constituir comprimidos o dispositivos para la liberación de sustancias activas, que proporcionan una etapa de compresión directa de componentes específicos y una etapa de tratamiento térmico.

Técnica anterior

Durante aproximadamente 4 años, la investigación farmacéutica ha estudiado y desarrollado nuevos sistemas para modificar y controlar la liberación de sustancias activas a organismos vivos.

Las modificaciones tienden a prolongar la liberación (liberación extendida o prolongada) de los fármacos en el organismo, con el fin de reducir la frecuencia de administración y posiblemente controlar la tasa de liberación de las sustancias activas (liberación controlada, CR), tratando de obtener una cinética de liberación de orden cero, es decir independiente de la dosis del fármaco cargada en la forma de dosificación (Extended Release and Targeted Drug Delivery System, en Remington The Science and Practice of Pharmacy 21a edición, capítulo 47 páginas 939-936).

Otras modificaciones pretenden hacer que la liberación del fármaco se produzca en una zona específica del organismo, en función de estímulos específicos (pH, temperatura, actividades enzimáticas, fuerza iónica) (Morishita M. et al. J Drug Deliv Sci Technol 16(1 ):19-24, 26) o tras un determinado periodo de tiempo o con intervalos de tiempo preestablecidos (liberación retardada o pulsátil) Gazzaniga et al. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 68(1 ):11-18, 28).

En particular, en las formas de administración oral, la liberación prolongada de un fármaco puede obtenerse a través del uso de polímeros adecuados, usados en pequeñas cantidades como película de recubrimiento o en mayores cantidades con el fin de formar sistemas de matriz. En ambos casos, la composición de la película o matriz puede influir en la liberación de las sustancias activas, y en muchos casos la tasa de liberación puede diseñarse por tanto de antemano y verificada a través de estudios de disolución "in vitro" apropiados (Kanjickal DG, Lopina ST. Modeling of drug release from polymeric delivery systems - A review. Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 21(5):345-386), 24).

Las películas pueden emplearse directamente en el recubrimiento de comprimidos o en el recubrimiento de gránulos o microgránulos que pueden administrarse o bien como tal o bien tras encapsulación o conversión en comprimidos.

Los polímeros usados para formar las matrices controlan la liberación de los fármacos a través de sus diferentes velocidades de disolución o erosión, o a través de la difusión de la sustancia activa en la matriz, que en el caso de polímeros hidrófilos pueden hincharse y gelificarse y erosionarse más o menos fácilmente (Brazel CS, Peppas NA. Mechanisms of solute and drug transport in relaxing, swellable, hydrophilic glassy polymers. Polymer 4(12):3383- 3398, 1999).

Hay sistemas más "sintéticos" denominados sistemas de administración de fármacos (DDS) o dispositivos que pueden obtenerse a través de procedimientos industriales más complejos y caros (Hilt JZ, Peppas NA, International Journal of Pharmaceutics 36(1-2): 15-23, 25). El prototipo de DDS son los denominados sistemas "osmóticos" que utilizan membranas semipermeables y la presión osmótica generada en el interior de estas membranas para prolongar la liberación del fármaco. La liberación del fármaco en disolución o en suspensión se produce a través de los microorificios producidos por medio de un rayo láser sobre la superficie del comprimido, a velocidad constante según una cinética de liberación de orden cero (documentos US 4.16.2; WO 3/75894 A1). Tales sistemas pueden conducir al inconveniente de la liberación masiva de toda la dosis cargada, fenómeno conocido como "dosis de descarga", con efectos tóxicos relacionados para el organismo, vinculados con el tipo de sustancia activa transportada. Desde este punto de vista, las formas "microgranuladas" ofrecen más garantías, también en la etapa de control de calidad de la producción industrial.

Los sistemas de matriz utilizan sistemas hidrófobos o no dispersables en agua como etilcelulosa o polímeros hidrófilos que pueden hincharse en presencia de fluidos acuosos tales como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, que en función de su peso molecular y grado de sustitución también pueden formar geles que no son muy erosionables.

Estos sistemas de matriz se producen en general a través de un procedimiento de granulación o "microgranulación",

tanto para obtener una homogeneización mejorada de los componentes como para evitar los fenómenos de segregación en la mezcla de polvos y durante su compresión, y para hacer posible la formación de una matriz que controla de manera eficaz la liberación del fármaco. Tales procedimientos pueden desarrollarse en condiciones en húmedo (granulación en húmedo, secado por pulverización) o condiciones en seco (granulación en seco o compactación con rodillos y extrusión por fusión en callente) (Oral Solid Dosage Forms, in Remington The Science and Practlce of Pharmacy 21a edición, capítulo 45, páginas 889-928).

Naturalmente, se consideran los procedimientos industriales que Implican una etapa de granulación poco económica, y por tanto las industrias tienden a emplear procedimientos de compresión directa, también gracias a los excipientes desarrollados y puestos en el mercado para este fin (Gohel MC, Jogani PD. Journal of Pharmacy and Pharmaceutlcal Sciences 8(1 ):76-93, 25; Goto K, et al. Drug Development and Industrial Pharmacy 25(8)869-878, 1999; Mlchoel A, et al. Pharmaceutlcal Development and Technology 7(1 )79-87, 22).

La mayoría de los sistemas de CR en el mercado (Colombo et al. Swelllng matrices for controlled drug delivery: gel- layer behavlour, mechanisms and optlmal performance. Pharm Sel Technol Today 3(6), 2) controlan la liberación de los fármacos a través de matrices basándose en el uso de polímeros hidrófilos (Peppas NA et al. Hydrogels in pharmaceutical formulations. European Journal of Pharmaceutlcs and Blopharmaceutics 5(1)27-46, 2).

Tal como se ha comentado, en general los sistemas que controlan de manera eficaz la liberación de sustancias activas a través de una matriz polimérica se obtienen a través de un procedimiento de granulación en húmedo (documento EP 1 681 51 A1; patente US 5.549.913).

De hecho, no hay muchos ejemplos de liberación controlada a través de matrices poliméricas obtenidas mediante compresión directa. Por ejemplo, M.E. Pina y colaboradores notificaron (Pharmaceutical Development and Technology 11 (2):213-228, 26) una liberación modificada para ibuprofeno, un fármaco que no es muy soluble en agua, a través de una matriz, obtenida a través de compresión directa, compuesta principalmente por el polímero hidrófilo que se hincha en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en medio acuoso. Peppas y Siepmann (Advanced Drug Delivery Reviews 48(2-3): 139-157, 21) han revisado detenidamente el modelado de la liberación de fármacos desde matrices compuestas por HPMC.

E Crowley y colaboradores (International Journal of Pharmaceutics 269(2):59-522, 24) notifican una liberación modificada para guaifenesina, fármaco soluble en agua, a través de una matriz, obtenida a través de compresión directa, compuesta por el polímero hidrófobo, etilcelulosa.

Los procedimientos para obtener matrices para CR que implican tratamientos térmicos merecen una mención particular, especialmente la tecnología emergente de la extrusión de polímeros termoplásticos conocida como extrusión por fusión en caliente (HME), que genera matrices monolíticas que pueden utilizarse para obtener granulados o, directamente, formas geométricas regulares que pueden usarse como "comprimidos".

Este método implica la fusión del polímero, en presencia de posibles adyuvantes de procedimiento, por medio de un calentamiento hasta una temperatura 1-6°C mayor que la transición vitrea (Tg) de los polímeros amorfos o la temperatura de fusión de los polímeros semicristalinos. Una masa fundida de ese tipo, tras haber adquirido una viscosidad adecuada, se fuerza... [Seguir leyendo]

1. Método para la preparación de una matriz compacta bioadhesiva, que comprende las etapas de:

- preparar una mezcla uniforme de polvos que comprende al menos una alquilcelulosa o una hidroxialquilcelulosa y un polímero policarboxílico reticulado hinchable en agua, no soluble en agua;

- preparar unidades comprimidas o compactas a partir de dicha mezcla de polvos mediante compresión 5 directa,

- someter las unidades comprimidas o compactas así obtenidas a calentamiento a una temperatura en el intervalo d.

9. 250º C, preferiblemente d.

9. 160º C, durante un tiempo de 1-60 minutos, preferiblemente de 1-30 minutos.

2. Método según la reivindicación 1, para la preparación de unidades comprimidas bioadhesivas, que contiene 10 al menos una sustancia activa y adaptadas para una liberación controlada o prolongada de dicha al menos una sustancia activa, en el que dicha mezcla de polvos uniforme también comprende al menos una sustancia activa.

3. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha mezcla de polvos uniforme comprende además un diluyente, seleccionado de lactosa monohidratada o anhidra, en cualquier forma física amoría o cristalina, y 15 celulosa microcristalina o mezclas de la misma, opcionalmente también formada previamente, en particular un compuesto secado por pulverización que contiene el 75% de alfa-lactosa monohidratada y el 25% de celulosa microcristalina.

4. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha alquilcelulosa se selecciona del grupo que comprende metilcelulosa y etilcelulosa y dicha hidroxialquilcelulosa se selecciona 20 del grupo que comprende hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa.

5. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho polímero policarboxílico reticulado hinchable en agua, no soluble en agua es policarbófilo.

6. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha mezcla de polvos uniforme 25 comprende además uno o más componentes seleccionado de crospovidona, povidona, copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hipromelosa, poli (alcohol vinílico) , poli (acetato-ftalato de vinilo) , ciclodextrina, polímeros de metacrilato, triacetato de glicerilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, fosfato de dioctilo, polietilenglicol, poli (óxidos de etileno) , carboximetilcelulosa cálcica, 30 carboximetilcelulosa sódica, inulina, quitosano, goma guar, goma xantana, goma tragacanto, carbómero, carragenanos, ácido algínico, poloxámero, poliésteres alifáticos, acetato-butirato de celulosa, lactato de quitosano, pectina, poli (etileno-co-acetato de vinilo) , polietileno, poli (acetato de vinilo-co-ácido metacrílico) , cera de carnauba, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, palmitato de ascorbilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino y soja hidrogenado, monoestearato de glicerilo, d-ï?¡-tocoferol (vitamina E) , 35 succinato de vitamina E, vitamina E y TPGS, metilparabeno, estearato de butilo, alcohol estearílico, monopalmitato de sacarosa (sucroéster) , ésteres de glicerol y ésteres de PEG, alquil éteres de polioxietileno, palmitoestearato de glicerilo, aceite mineral, aceite de ricino.

7. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha mezcla de polvos uniforme comprende al menos una sustancia activa, un compuesto secado por pulverización que contiene el 75% de 40 alfa-lactosa monohidratada y el 25% de celulosa microcristalina, etilcelulosa y policarbófilo.

8. Método según la reivindicación 7, en el que el policarbófilo constituye el 5-35%, preferiblemente el 10-25%, en peso del peso total de dicha mezcla de polvos.

9. Método según la reivindicación 8, en el que la etilcelulosa y el compuesto secado por pulverización que contiene el 75% de alfa-lactosa monohidratada y el 25% de celulosa microcristalina están presentes en 45 dicha mezcla de polvos en una razón en peso que varía entre 1:2 y 2:1 y preferiblemente entre 0, 8:1 y 1, 2:1, y constituyen en conjunto e.

4. 49%, preferiblemente e.

6. 80%, en peso del peso total de dicha mezcla de polvos, y la etilcelulosa está presente en una razón en peso con el policarbófilo que varía entre 1:5 y 5:1.

10. Método según la reivindicación 8 ó 9, en el que dicha al menos una sustancia activa está contenida en 50 dicha mezcla de polvos en una cantidad que varía entre 0, 001 ppm y el 50% en peso del peso total de la mezcla.

11. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha unidad comprimida es un comprimido farmacéutico y dicha sustancia activa es una sustancia farmacológicamente activa.

12. Comprimido bioadhesivo que comprende al menos una alquilcelulosa o una hidroxialquilcelulosa y un polímero policarboxílico reticulado hinchable en agua, no soluble en agua, constituido preferiblemente por policarbófilo, que puede obtenerse con el método según la reivindicación 1.

13. Comprimido bioadhesivo según la reivindicación 12, que comprende además al menos una sustancia activa y adaptado para una liberación controlada o prolongada de dicha al menos una sustancia activa, que puede 5 obtenerse con el método según la reivindicación 2.

14. Comprimido bioadhesivo según la reivindicación 13, caracterizado porque tiene una liberación controlada y una cinética de liberación de la sustancia activa sustancialmente de orden cero en una disolución acuosa a valores de pH en el intervalo de 4-8.

15. Comprimido según la reivindicación 13 ó 14, en el que dicha al menos una alquilcelulosa es etilcelulosa y 10 dicho polímero policarboxílico reticulado hinchable en agua, no soluble en agua es policarbófilo, que comprende además un diluyente, seleccionado de lactosa monohidratada o anhidra, en cualquier forma física amoría o cristalina, y celulosa microcristalina o mezclas de la misma, opcionalmente también formada previamente, en particular un compuesto secado por pulverización que contiene el 75% de alfa-lactosa monohidratada y el 25% de celulosa microcristalina. 15