Método para preparar composiciones farmacéuticas pretendidas para administración oral que comprenden uno o más ingredientes activos y las composiciones que comprenden los mismos.

Método para preparar una composición de ingrediente medicinal activo que comprende (a) un centro granular que consiste en granos de ingrediente activo,

aglomerados en presencia de aglutinante, y (b) una capa de recubrimiento de dicho centro granular que consiste en matriz grasa, composición en la que:

* el ingrediente activo representa un mínimo de 10%, preferiblemente 20% o también 30% en peso, respecto al peso de la composición del gránulo recubierto; el ingrediente activo representa un máximo de 48%, preferiblemente un máximo de 40%, el ingrediente activo representa preferiblemente de 20% a menos de 40%, respecto al peso de la composición del gránulo recubierto, más preferentemente el ingrediente activo representa de 30% a 40%, respecto al peso de la composición del gránulo recubierto;

* la matriz grasa representa más de 50% y hasta 85% en peso de la composición del gránulo recubierto, preferiblemente de 51% a 65%, comprendiendo opcionalmente la matriz grasa un adyuvante, elegido preferiblemente de agentes hidrofílicos, tensioactivos o mezclas de éstos, y representando el último menos de 10%, preferiblemente de 1% a 3% en peso, respecto al peso de la composición del gránulo recubierto;

* el aglutinante, preferiblemente un agente hidrofílico elegido de polímeros hidrofílicos o agentes de fusión en caliente, representa de 0,2% a 18% en peso, respecto al peso de la composición del gránulo recubierto, preferiblemente el aglutinante representa menos de 18% en peso para un agente de fusión en caliente o también preferiblemente el aglutinante representa menos de 10% en peso para un polímero hidrofílico;

* el diluyente, si es necesario, como material de relleno, representa un contenido de 0 a 39%, respecto al peso de la composición del gránulo recubierto;

* el lubricante, si es necesario, como agente de flujo, representa un contenido de 0 a 1,8%, respecto al peso de la composición del gránulo recubierto;

comprendiendo el método las etapas de:

E1) preparar el centro granular por pulverización de una disolución acuosa que comprende el aglutinante o por pulverización del aglutinante en el estado fundido en el ingrediente activo solo o como una mezcla con un diluyente y/o un lubricante;

E2) recubrir por pulverización, en los gránulos, dicha matriz grasa pre-fundida en una caldera de fusión a una temperatura aproximadamente 10 a 20°C por encima de su punto de fusión;

E3) enfriar la composición obtenida.

Método para preparar composiciones farmacéuticas pretendidas para administración oral que comprenden uno o más ingredientes activos y las composiciones que comprenden los mismos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un método para el recubrimiento por fusión en caliente de ingredientes farmacéuticos activos. Estos ingredientes activos se caracterizan por propiedades organolépticas o fisicoquímicas que se desea enmascarar. Así, los ingredientes farmacéuticos activos pueden tener propiedades organolépticas inaceptables (sabor, olor, color, apariencia), en particular su fuerte amargura. Estos ingredientes farmacéuticos activos pueden ser sensibles a la humedad y/o a la temperatura. Este método permite por lo tanto el enmascaramiento eficaz de propiedades organolépticas y/o fisicoquímicas no satisfactorias de ingredientes farmacéuticos activos, sin embargo sin ralentizar la disolución de dicho ingrediente activo. La invención también se refiere a los ingredientes medicinales activos resultantes con propiedades organolépticas o fisicoquímicas enmascaradas y a las composiciones que comprenden los mismos.

Técnica anterior y problema técnico

En el contexto del enmascaramiento del sabor de los ingredientes activos que tienen un sabor inaceptable, se han llevado a cabo muchos ensayos, usando tecnologías convencionales: granulación, recubrimiento en un lecho de aire fluidizado, etc. Los excipientes ensayados estaban compuestos por polímeros: principalmente derivados de celulosa (HPC, HPMC, EC) y derivados de ácido metacrílico (rango Eudragit) y por acetato de polivinilo. Estos ensayos habitualmente topan con un enmascaramiento insuficiente del sabor.

Además, también se han usado tecnologías más Innovadoras, tales como microencapsulación mediante un proceso de fase de CO2 supercrítico o mediante un método de coacervación sencillo o complejo. Se encuentran los mismos polímeros de enmascaramiento, mencionados anteriormente, así como otros excipientes menos convencionales tales como quitosán, alginatos o gelatina. Los principales inconvenientes encontrados en estas tecnologías son la ¡mplementaclón y la viabilidad Industrial.

En la misma estrategia, se han ensayado procesos de secado por pulverización y enfriamiento por pulverización.

La última tecnología, "enfriamiento por pulverización" descrita en WO/24/58137 consiste en fundir una matriz grasa e incorporar el ingrediente activo en ella. El último bien se disuelve o dispersa en la fase grasa, compuesta por ácidos grasos, por una mezcla o por ésteres de ácidos grasos, por alcohol graso o por ceras.

La mezcla fundida se transporta, mediante una bomba peristáltica, a una tobera de dos fluidos donde se atomiza en gotitas más o menos finas (según los parámetros aplicados). Las gotitas se enfrían finalmente con una corriente de aire frío en la cámara de atomización y se convierten en gránulos sólidos que contienen el ingrediente activo dispersado a lo largo de la matriz grasa.

Aunque este método de enfriamiento por pulverización hace posible obtener composiciones farmacéuticas con un enmascaramiento correcto del sabor mientras al mismo tiempo proporciona la disolución del ingrediente activo que no se ralentiza en un medio ácido, permanece, sin embargo, un problema no resuelto de estabilidad física al calor del producto obtenido. Asimismo, este método permanece incompatible con ingredientes activos que son sensibles al calor por naturaleza.

Además, en el contexto de este método de "enfriamiento por pulverización", la concentración del ingrediente activo de la composición está limitada por la viscosidad de la disolución o suspensión que se va a pulverizar, lo que reduce en gran medida el contenido de ingrediente activo de la composición del gránulo recubierto. Es posible obtener sólo composiciones con dosis bajas de ingrediente activo, es decir, composiciones que comprenden una cantidad de ingrediente activo que no supera el 3% en peso en la composición del gránulo recubierto.

Además, el uso del método de recubrimiento por fusión en caliente se ha descrito en W2/776. Este documento describe el uso de esta tecnología para recubrir ingredientes activos sensibles al calor en la forma de partículas sólidas que no se han pregranulado. Las cantidades de recubrimiento diana son bajas y no hacen posible enmascarar satisfactoriamente el sabor de ingredientes activos muy desagradables.

Asimismo, W9718798 describe composiciones farmacéuticas de liberación rápida adecuadas en particular para administración oral, que comprenden microcristales o microgránulos de agentes activos, un recubrimiento lipídico obtenido mediante un método de recubrimiento por fusión en caliente y un vehículo que comprende excipientes. La concentración de matriz grasa del recubrimiento es entre 1% y 25%, preferiblemente entre 5% y 2%. Este documento especifica que, con el fin de enmascarar el sabor desagradable de un ingrediente activo mientras al mismo tiempo se permite la liberación satisfactoria del agente activo, es necesario trabajar con niveles suficientemente bajos de matriz grasa. Esta condición es necesaria con el fin de no modificar las dimensiones de la capa de recubrimiento, lo que afectaría a la liberación del ingrediente activo. Sin embargo, las cantidades de

recubrimiento lipídico propuestas son bajas y no hacen posible enmascarar satisfactoriamente el sabor de ingredientes activos muy desagradables.

Como resultado, el uso del método de recubrimiento por fusión en caliente descrito en estos documentos no es adecuado para obtener un enmascaramiento suficientemente eficaz del sabor y del olor de un Ingrediente activo caracterizado por una fuerte amargura y un fuerte olor, en particular un enmascaramiento suficiente para permitir la ingestión del medicamento por un niño.

El solicitante ha descubierto ahora un método nuevo mejorado que hace posible resolver estos Inconvenientes. Resumen de la invención

El objetivo de la invención es proponer un método nuevo que resuelve al menos los Inconvenientes mencionados anteriormente.

El problema resuelto por este método de producción que comprende la formulación usando matrices grasas, es el del enmascaramiento del sabor de determinados ingredientes activos mientras al mismo tiempo se obtiene una liberación relativamente rápida del ingrediente activo in vitro (por ejemplo, una liberación mínima de 7% de ingrediente activo en 6 minutos).

Además, la concentración máxima de ingrediente activo que puede usarse en este método no está limitada; el producto resultante puede contener una dosis alta, es decir, es posible obtener composiciones que pueden comprender una cantidad de ingrediente activo que supera el 3% en peso en la composición del gránulo recubierto. Esto hace posible reducir de forma importante las dosis de productos que se van a administrar al paciente, en particular a niños pequeños o a personas mayores.

Según una ventaja adicional, este método hace posible obtener una dosificación alta del Ingrediente activo incluso cuando el último es sensible al calor. Además, se observa que los productos finales obtenidos presentan una estabilidad física satisfactoria, en particular bajo condiciones de almacenamiento sometidas a calor (a 3°C/65% RH).

Además y sorprendentemente, este método hace posible proporcionar determinados Ingredientes activos sensibles con protección frente a la humedad. Esto se debe a que la presencia de este recubrimiento lipídico parece hacer posible establecer una barrera frente a la humedad.

Según otra ventaja adicional, este método hace posible, gracias a la calidad del recubrimiento, inhibir el efecto anestésico y desagradable de determinadas moléculas activas que se sienten generalmente en la cavidad oral.

La invención propone por lo tanto un método para preparar una composición de ingrediente medicinal activo que comprende (a) un centro granular que consiste en granos de ingrediente activo, aglomerados en presencia de aglutinante, y (b) una capa de recubrimiento de dicho centro granular que consiste en matriz grasa, composición en

la que:

el ingrediente activo representa un mínimo de 1%, preferiblemente 2% o también 3% en peso, respecto al peso de la composición del gránulo recubierto; el Ingrediente activo representa un máximo de 48%, preferiblemente un máximo de 4%, el ingrediente activo preferiblemente representa de 2% a menos de 4%, respecto al peso de la composición del gránulo recubierto, más preferentemente el ingrediente activo representa de 3% a 4%, respecto al peso de la composición del gránulo recubierto;

la matriz grasa representa más de 5% y hasta 85% en peso de la composición... [Seguir leyendo]

1. Método para preparar una composición de ingrediente medicinal activo que comprende (a) un centro granular que consiste en granos de ingrediente activo, aglomerados en presencia de aglutinante, y (b) una capa de recubrimiento de dicho centro granular que consiste en matriz grasa, composición en la que:

el ingrediente activo representa un mínimo de 1%, preferiblemente 2% o también 3% en peso, respecto al peso de la composición del gránulo recubierto; el ingrediente activo representa un máximo de 48%, preferiblemente un máximo de 4%, el ingrediente activo representa preferiblemente de 2% a menos de 4%, respecto al peso de la composición del gránulo recubierto, más preferentemente el ingrediente activo representa de 3% a 4%, respecto al peso de la composición del gránulo recubierto;

la matriz grasa representa más de 5% y hasta 85% en peso de la composición del gránulo recubierto, preferiblemente de 51% a 65%, comprendiendo opcionalmente la matriz grasa un adyuvante, elegido preferiblemente de agentes hldroflllcos, tensioactivos o mezclas de éstos, y representando el último menos de 1%, preferiblemente de 1% a 3% en peso, respecto al peso de la composición del gránulo recubierto;

el aglutinante, preferiblemente un agente hidrofílico elegido de polímeros hidrofílicos o agentes de fusión en caliente, representa de ,2% a 18% en peso, respecto al peso de la composición del gránulo recubierto, preferiblemente el aglutinante representa menos de 18% en peso para un agente de fusión en callente o también preferiblemente el aglutinante representa menos de 1% en peso para un polímero hidrofílico;

el diluyente, si es necesario, como material de relleno, representa un contenido de a 39%, respecto al peso de la composición del gránulo recubierto;

el lubricante, si es necesario, como agente de flujo, representa un contenido de a 1,8%, respecto al peso de la composición del gránulo recubierto;

comprendiendo el método las etapas de:

E1) preparar el centro granular por pulverización de una disolución acuosa que comprende el aglutinante o por pulverización del aglutinante en el estado fundido en el ingrediente activo solo o como una mezcla con un diluyente

y/o un lubricante;

E2) recubrir por pulverización, en los gránulos, dicha matriz grasa pre-fundida en una caldera de fusión a una temperatura aproximadamente 1 a 2°C por encima de su punto de fusión;

E3) enfriar la composición obtenida.

2. Método para preparar una composición según la Reivindicación 2, en el que:

el ingrediente activo representa un mínimo de 1% y un máximo de 48%, preferiblemente de 2% a menos de 4% en peso de la composición del gránulo recubierto, y

la matriz grasa que comprende un adyuvante representa más de 5% en peso y hasta 85% en peso de la composición del gránulo recubierto.

3. Método para preparar una composición según la Reivindicación 2, en el que:

el Ingrediente activo representa de 3% a 4%, respecto al peso de la composición del gránulo recubierto, y

la matriz grasa representa de 51% hasta 65% en peso de la composición del gránulo recubierto.

4. Método según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en el que el tamaño de los gránulos recubiertos obtenidos al final de la etapa E3) es menos de 5 pm, preferiblemente menos de 355 pm, preferiblemente varía de 1 a 3 pm.

5. Método según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en el que el tamaño de partícula del producto final obtenido al final de la etapa E3) está distribuido según el intervalo siguiente:

menos de 15% en peso de los gránulos recubiertos son mayores de 5 pm;

más de 8% en peso, preferiblemente más de 9% en peso, de los gránulos recubiertos están entre 355 y 9 pm; y

menos de 2% en peso, preferiblemente menos de 5% en peso, de los gránulos recubiertos son menores de 9 pm.

6. Método según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en el que la disolución acuosa usada en la etapa E1 comprende, como aglutinante, un polímero hidrofílico elegido preferiblemente del grupo de derivados celulósicos (hidroxipropilcelulosa), povidona (polivinilpirrolidona), sacarosa, gomas, almidones, gelatina y macrogoles (polietilen

glicoles), que representa aproximadamente de 15% a 45%, preferiblemente de 2% a 4% en peso de dicha disolución acuosa.

7. Método según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que el aglutinante usado en la etapa E1 para la granulación es un agente de fusión en caliente elegido de macrogoles (PEGs), sucroésteres o también poloxámeros, y representa aproximadamente de ,2% a 2%, preferiblemente de 1% a 15% en peso, respecto a la cantidad de ingrediente activo que se va a granular en la etapa E1).

8. Método según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en el que la matriz grasa consiste en ácidos grasos saturados con cadenas basadas en carbono largas C14 a C22, preferiblemente C16 a C18, puros o como mezclas, y/o sus alcoholes grasos correspondientes.

9. Método según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, en el que la matriz grasa consiste en ácido esteárico, ácido palmítico, ácido mirístico, puros o como mezclas, y/o sus alcoholes grasos correspondientes.

1. Método según la Reivindicación 9, en el que la matriz grasa consiste en ácido esteárico.

11. Método según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 1, en el que la matriz grasa comprende un adyuvante elegido del grupo de tensioactivos (fosfolípido, polisorbato, lauril sulfato), excipientes hidrofílicos tales como sacarosa, polioles, celulosa, lactosa, sílice, fosfato de dicalcio, carbonatas, almidón, macrogoles y agentes que son solubles a pH ácido (derivados metacrílicos), puros o como mezclas.

12. Método según la Reivindicación 11, en el que el adyuvante como una mezcla con la matriz grasa es lecitina de soja.

13. Método según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, en el que dicha matriz grasa que recubre el centro granular consiste en ácido esteárico y en el que dicha matriz grasa comprende lecitina de soja como adyuvante.

14. Método según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13, en el que el porcentaje en peso del adyuvante añadido a la grasa en la etapa E2 es menos de 1% en peso, preferiblemente, menos de 5% en peso, preferiblemente varía de 1% a 3% en peso, respecto al peso de la composición final.

15. Método según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14, en el que el porcentaje en peso del aglutinante que constituye el recubrimiento del gránulo obtenido en la etapa E1 representa de 1% a 5% en peso, respecto al peso de la composición final, para un polímero hidrofílico y de ,2% a 18% para un agente de fusión en caliente.

16. Método según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15, en el que el ingrediente activo se elige del grupo que consiste en antibióticos tales como cefalosporinas y macrólidos, ventajosamente se elige de: pristinamicina, cefpodoxima, roxitromicina, espiramicina, rovamicina y levofloxacina, o del grupo que consiste en corticoides tales como prednisolona o metilprednisolona, o también del grupo que consiste en NSAID tales como ácido tiaprofénico, quetoprofeno, lisinato de quetoprofeno o ibuprofeno, o del grupo que consiste en analgésicos tales como paracetamol, o también del grupo que consiste en zopiclona, riluzol, zolpidem, clobazam, tiocolchicósido, hidroclouro de drotaverina o base, hidrocloruro de amodiaquina, diltiazem, levocetirizina, mizolastina, dronedarona, celivarona, dramamina, ramipril, ¡rbesartán, clopidogrel, leflunomida, nicorandil, acetil salicilato de lisina, citrato de magnesio, levotiroxina, valproato de sodio, rifampicina, artesunato y omeprazol.

17. Método según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 16, seguido de una etapa E4 de formulación de los gránulos recubiertos obtenidos en la etapa E3 con excipientes tales como diluyentes, materiales de relleno, modificadores de la viscosidad, agentes disgregantes, agentes efervescentes, colorantes, edulcorantes, agentes salivantes, saporíferos, tampones y agentes secuestrantes, agentes de flujo y lubricantes para la fabricación de una formulación oral en la forma de gránulos para sobres, gránulos para suspensión oral, o gránulos para comprimidos convencionales o para comprimidos orodispersables.

18. Composición de ingrediente medicinal activo que puede obtenerse según el método descrito en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17.

19. Composición farmacéutica que comprende la composición de ingrediente medicinal activo como se define en la Reivindicación 18 o preparada según el método de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17.

2. Composición según la Reivindicación 19, caracterizada porque está en la forma de sobres para suspensión oral; comprimidos para masticar, tragar o chupar; o comprimidos orodispersables o dispersables en agua; o polvo para tragar.

21. Uso de una composición de ingrediente medicinal activo como se define en la Reivindicación 18 o preparada según el método de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, para preparar una composición farmacéutica en la forma de sobres para suspensión oral, polvos para tragar, comprimidos para masticar, comprimidos para tragar, comprimidos para chupar, comprimidos orodispersables o comprimidos dispersables en agua, y que tiene un sabor enmascarado.