Método de preparación de compuestos de amida de dihidroindeno, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y el uso como inhibidor de proteína quinasas.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en donde:

R1 es un grupo amino cíclico saturado, el cual puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 R1a; R1a es H, halógeno, ciano, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo, cianoalquilo, ORa, SRa, NRbRc, NRbC(O)Rd, NRbS(O)2Rd, C(O)NRbRc, C(O)Rd, C(O)ORa, S(O)2Rd, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados del grupo ciano, halógeno, ORa, SRa, NRbRc, NRb(CO)Rd, NRbS(O)2Rd, C(O)NRbRc, S(O)2NRbRc, C(O)Rd, C(O)ORa, S(O)2Rd, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o dos grupos R1a tomados junto con los átomos unidos a ellos pueden formar un cicloalquilo o un heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros en el anillo, y pueden ser sustituidos opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de ciano, halógeno, ORa, SRa, NRbRc, NRb(CO)Rd, NRbS(O)2Rd, C(O)NRbRc15 , S(O)2NRbRc, C(O)Rd, C(O)ORa, S(O)2Rd, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

R2 es H, halógeno, grupo ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6;

o dos grupos R2 tomados junto con los átomos unidos a éstos pueden formar un cicloalquilo y heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros en el anillo, y puede ser opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de ciano, halógeno, ORa, SRa, NRbRc, NRb(CO)Rd, NRbS(O)2Rd, C(O)NRbRc, S(O)2NRbRc, C(O)Rd, C(O)ORa, S(O)2Rd, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6; R3 es H, halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, o heterocicloalquilo;

o dos grupos R3 tomados junto con los átomos unidos a ellos pueden formar un cicloalquilo y heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros en el anillo y pueden ser opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1- 6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6;

W-X es un enlace de amida;

Y es heteroarilo, el cual puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 R4;

Z es heterocicloalquilo o heteroarilo, el cual puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 R5;

R4 y R5 son seleccionados independientemente de halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1- 6, haloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, NRb(CO)Rd, C(O)NRbRc, NRbS(O)2Rd, S(O)2NRbRc, C(O)Rd, C(O)ORa, S(O)2Rd35 , cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo.

Método de preparación de compuestos de amida de dihidroindeno, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y el uso como inhibidor de proteína quinasas.

La presente invención se refiere a una clase novedosa de compuestos de amida de dihidroindeno o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, sus métodos de preparación, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, los métodos para su uso en la prevención o el tratamiento de las enfermedades asociadas con las actividades anormales de proteína quinasas, especialmente para las enfermedades asociadas con las actividades anormales de Abl, Bcr-Abl, c-Kit y PDGFR, y su uso para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de dichas enfermedades.

Antecedentes de la invención

Las proteína quinasas son las enzimas que transfieren un grupo fosfato desde un nucleósido trifosfato a ciertos residuos de serina, treonina o tirosina. La fosforilación de la proteína provoca la activación de vías de transducción de señales, las cuales juegan papeles cruciales en varios procesos biológicos, incluyendo el crecimiento celular, el metabolismo, la diferenciación y la muerte. Se sabe que las señales anormales provocadas por actividades anormales o inapropiadas de proteína quinasas están relacionadas con una cantidad de enfermedades, incluyendo cáncer, inflamación, enfermedades autoinmunes, enfermedades metabólicas, infección, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades cardiovasculares, etc. Por lo tanto, las proteína quinasas son objetivos atractivos para el desarrollo de fármacos (Cohén, Not Rev. Drug Discovery 22, 1, 39).

El gen abl y el gen bcr son genes normales localizados en los cromosomas 9 y 22, respectivamente. Se crean dos genes de fusión mediante la translocación recíproca entre estos dos genes: el gen bcr-abl localizado en el cromosoma 22q- y el gen abl-bcr localizado en el cromosoma 9q+. La proteína de 21 kD (p21Bcr-Abl) es codificada por el gen bcr-abl en el cromosoma Filadelfia. La parte Abl de la proteína Bcr-Abl que comprende la tirosina quinasa Abl está estrictamente regulada en el prototipo c-Abl pero continuamente activada en la proteína de fusión Bcr-Abl, lo cual se traduce en trastornos del crecimiento celular. La proteína Bcr-Abl puede encontrarse en el 95% de los pacientes con leucemia mielógena crónica (CML por sus siglas en inglés) y en el 1 - 25% de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda (ALL por sus siglas en inglés). El imatinib, cuyo nombre comercial es Gleevec, es un inhibidor de tirosina quinasa Bcr-Abl y ha sido probado clínicamente como una formulación efectiva para el tratamiento de la CML. (Druker et al. N. Engl. J. Med. 26, 355, 248). Sin embargo, a pesar del tratamiento continuo usando Imatinib, algunos pacientes con CML son recurrentes en la fase terminal o la fase de crisis blástlca debido a la resistencia al fármaco. La base molecular de la resistencia al fármaco es que surgen mutantes resistentes al Imatinib en el dominio de quinasa de la proteína Bcr-Abl. A la fecha, se han reportado más de 22 mutantes y los más comunes son M244V, G25E, Q252H, Y253H, E255K, E255V, P311L, T351I, F317L, F359V, V3791, L387M, H396P, H396R y etc. (Nardl, et al. Curr. Opln. Hematol. 24, 11, 35).

El c-Kit (CD117, receptor del factor de célula madre), codificado por el proto-oncogén c-Kit, es una clase de receptor del factor de crecimiento con actividad de tirosina quinasa. Puede ser activado después de la unión con el factor de célula madre (SCF por sus siglas en Inglés). Las mutaciones en el c-KIt resultan en la activación continua de la función de la tirosina quinasa del c-Kit, que provoca adlclonalmente la actividad de la tirosina quinasa Independiente en los ligandos, la autofosforilación del c-Kit, y la desregulaclón de la proliferación celular. Las sobreexpresión y mutaciones del c-Kit se encuentran en la mayoría de los tumores estromales gastrointestinales (GIST por sus siglas en inglés). Los tumores estromales gastrointestinales son una serie de tumores mesenqulmales que surgen de los precursores de las células de tejido del tracto gastrointestinal. Se presentan principalmente en la población de mediana edad y de edad avanzada. Alrededor del 7% de los tumores se producen en el estómago, 2-3% de los tumores se producen en el intestino delgado y menos del 1% de los tumores se producen en el esófago, colon y recto. Como es bien sabido por todos, los tumores estromales gastrointestinales son resistentes a la quimioterapia clásica pero pueden tratarse efectivamente mediante la Inhibición del c-KIt utilizando Imatinib, lo que sugiere que el c-Kit juega un papel vital en la patogénesis de estas enfermedades (Joensuu et al. N. Engl. J. Med. 21, 344, 152). El c-Kit es sobreexpresado y muta en otros diversos cánceres humanos Igualmente, Incluyendo el tumor por mastocitos, neuroblastoma, tumor de células germinales, melanoma, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de mama, ooforoma y leucemia mieloide aguda (véase Edling et al. Int. J. Blochem. Cell Blol. 27, 39, 1995; Lennartsson et al. Curr. Cáncer Drug Targets, 26, 6, 65).

Además de su papel en los cánceres, el SCF/c-KIt está relacionado también con enfermedades autoinmunes o inflamatorias. El SCF es expresado por diferentes células estructurales e inflamatorias en los pasajes respiratorios. Se activan una cantidad de vías mediante la combinación de SCF y c-Kit, Incluyendo las vías que involucran la quinasa fosfoinositida-3 (PI3 por sus siglas en Inglés), la gamma fosfolipasa C (PLC por sus siglas en inglés), la proteína quinasa Src, la quinasa Janus (JAK por sus siglas en inglés) / los transductores de señal y los activadores de transcripción (STAT por sus siglas en Inglés) y proteína quinasa activada por mitógeno (MAP por sus siglas en Inglés). La supresión de la vía SCF / c-KIt puede disminuir dramáticamente el nivel de hlstamina, reducir la

penetración de mastocitos y granulocitos eosinófilos, y disminuir la liberación de interleucina (IL)-4 y la sobrerreactividad de los pasajes respiratorios. Por lo tanto, SCF/c-Kit es un objetivo potencial de tratamiento, que puede controlar el número de mastocitos y de granulocitos eosinófilos, y puede controlar la activación de enfermedades autoinmunes o inflamatorias, incluyendo dermatitis, artritis reumatoide, rinitis alérgica, asma, 5 espondilitis anquilosante, psoriasis y enfermedad de Crohn (véase Reber et al. Eur. J. Pharmacol. 26, 533, 327; Paniagua et al. Nat. Clin. Prac. Rheum. 27, 3, 19).

Los receptores del factor de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFR por sus siglas en inglés), tales como PDGFR-a y PDGFR-p, son receptores de tirosina quinasa transmembrana, cuyos ligandos están formados por dos cadenas A (PDGF-A), o dos cadenas B (PDGF-B), o un heterodímero de una cadena Ay una cadena B (PDGF-AB). 1 Los receptores del factor de crecimiento derivados de plaquetas se dimerizan después de la unión de los ligandos, seguido por la activación de su tirosina quinasa y la señalización en dirección 3. Los estudios in vivo con animales sobre los PDGF y los PDGFR revelaron que la señalización de PDGFR-a juega un papel en el desarrollo de la gastrulación, la cresta neural craneal y cardiaca, las gónadas, pulmones, Intestino, piel, el sistema nervioso central y los huesos. En forma similar, también se ha revelado el papel de la señalización de PDGFR-p en la angiogénesis y 15 la hematopoyesis temprana. La señalización del factor de crecimiento derivado de plaquetas está asociada con una cantidad de enfermedades. La activación autocrina de la vía de señalización del factor de crecimiento se relaciona con algunas gliomatosis cerebri, enfermedades mleloprollferatlvas, tumores, mieloma múltiple, y sarcoma incluyendo dermatoflbrosarcoma protuberans. La señalización del factor de crecimiento de paracrino generalmente se encuentra en el cáncer epitelial. Inicia la inhalación de la matriz allí dentro, y puede participar en la transición 2 epltellal-mesenquimal y por lo tanto afectar al desarrollo del tumor, angiogénesis, invasión y metástasis. Los factores de crecimiento derivados por plaquetas conducen a cambios patológicos orgánicos de enfermedad vascular, tales como ateromatosis, arteriostenosis, hipertensión pulmonar, enfermedad de la retina, y hepatofibrosis incluyendo fibrosis pulmonar intersticial, hepatocirrosis, esclerosis, glomeruloesclerosis y fibrosis de miocardio (véase Andrae et al. Gene Dev. 28, 22, 1276). Por lo tanto, la supresión de PDGFR puede prevenir y tratar las enfermedades arriba 25 mencionadas. Adlcionalmente, la supresión del PDGFR puede también tratar una variedad de enfermedades

autoinmunes o Inflamatorias incluyendo la diabetes, particularmente la diabetes... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

Fórmula I

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

R1 es un grupo amlno cíclico saturado, el cual puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 R1a;

R1a es H, halógeno, daño, alquilo C-i-6, hidroxialqullo C1-6, haloalquilo, cianoalquilo, ORa, SRa, NRbRc, NRbC()Rd, NRbS()2Rd, C()NRbRc, C()Rd, C()Ra, S()2Rd, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, arilo, heteroarllo, clcloalquilo o heterocicloalqullo, en donde dicho alquilo C-i-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, heteroarllo, clcloalquilo y heterocicloalqullo pueden ser opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados del grupo daño, halógeno, ORa, SRa, NRbRc, NRb(CO)Rd, NRbS()2Rd, C()NRbRc, S(O)2NRbR, C()Rd, C()Ra, S()2Rd, haloalquilo C-i-6, hidroxialqullo Ci.6, cianoalquilo Ci.6, arilo, heteroarilo, clcloalquilo y heterocicloalqullo;

o dos grupos R1a tomados junto con los átomos unidos a ellos pueden formar un clcloalquilo o un heterocicloalqullo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros en el anillo, y pueden ser sustituidos opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de ciano, halógeno, ORa, SRa, NRbRc, NRb(CO)Rd, NRbS()2Rd, C()NRbRc, S()2NRbRc, C()Rd, C()Ra, S()2Rd, haloalquilo C-i-6, hidroxialquilo C-i-6, cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2.e, arilo, heteroarilo, clcloalquilo y heterocicloalquilo;

R2 es H, halógeno, grupo ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo C-i-e, hidroxialqullo C-i-e, haloalquilo Ci.6, cianoalquilo C-i-e, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6;

o dos grupos R2 tomados junto con los átomos unidos a éstos pueden formar un cicloalquilo y heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros en el anillo, y puede ser opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de ciano, halógeno, ORa, SRa, NRbRc, NRb(CO)Rd, NRbS()2Rd, C()NRbRc, S()2NRbRc, C()Rd, C()Ra, S()2Rd, haloalquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci.6, cianoalquilo Ci.6, alquenilo C2.6, y alquinilo C2.6;

R3 es H, halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo Ci-e, hidroxialqullo Ci.e, haloalquilo Cve, cianoalquilo C-i-e, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, o heterocicloalquilo;

o dos grupos R3 tomados junto con los átomos unidos a ellos pueden formar un clcloalquilo y heterocicloalqullo de 5, 6 o 7 miembros en el anillo y pueden ser opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 grupos Independientemente seleccionados de halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo Cve, haloalquilo Cve, hidroxialqullo Cve, cianoalquilo Ci. 6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6;

W-X es un enlace de amida;

Y es heteroarilo, el cual puede ser opcionalmente sustituido por 1,2 o 3 R4;

Z es heterocicloalquilo o heteroarilo, el cual puede ser opcionalmente sustituido por 1,2 o 3 R5;

R4 y R5 son seleccionados independientemente de halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo Cve, hidroxialqullo Ci. e, haloalquilo Ci_6, cianoalquilo Ci_6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, NRb(CO)Rd, C()NRbRc, NRbS()2Rd, S()2NRbRc, C()Rd, C()Ra, S()2R , cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;

o dos grupos R4 o dos grupos R5 tomados junto con los átomos unidos a ellos respectivamente pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros en el anillo, y puede ser sustituidos opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo Ci.e, haloalquilo Ci.e, hidroxialquilo C-ue, cianoalquilo Ci-e, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6;

Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, cianoalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;

o los grupos Rb y Rc tomados junto con el átomo de nitrógeno unido a ellos pueden formar un heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros en el anillo, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos Independientemente seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, hidroxialquilo C1.6, cianoalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;

n es un entero de cero a cuatro;

m es un entero de cero a dos.

2. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la Fórmula II:

en donde:

R1 es como se define en la reivindicación 1.

3. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde:

R1 es un grupo amino cíclico saturado, el cual puede ser seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, morfolinilo, cada grupo puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 de R1a;

R1a es H, halógeno, ciano, alquilo C1.6, hidroxialquilo C-i-e, haloalquilo, cianoalquilo, ORa, SRa, NRbRc, NRbC()Rd, NRbS()2Rd, C()NRbRc, C()Rd, C()Ra, S()2Rd, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde dicho alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados del grupo ciano, halógeno, ORa, SRa, NRbRc, NRb(CO)Rd, NRbS()2Rd, C()NRbRc, S()2NRbRc, C()Rd, C()Ra, S()2Rd, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1.6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

o dos grupos R1a tomados junto con los átomos unidos a ellos pueden formar un cicloalquilo o un heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros en el anillo, y pueden ser sustituidos opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de ciano, halógeno, ORa, SRa, NRbRc, NRb(CO)Rd, NRbS()2Rd, C()NRbRc, S()2NRbRc, C()Rd, C()ORa, S()2Rd, haloalquilo C1.6, hidroxialquilo C1.6, cianoalquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

Y se selecciona de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, pirazolilo, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 R4;

Z se selecciona de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, pirazolilo, oxazolilo azotico, pirindol, pirrol-pirimidilo, pirazolo-piridilo, pirazolo-pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, piperazinilo o morfolinilo, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 R5;

R4 y R5 son seleccionados independientemente de halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo C1-6, hidroxialquilo C-i. 6, haloalquilo Ci_6, cianoalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo 2-6, NRb(CO)Rd, C()NRbRc, NRbS()2Rd, S()2NRbRc, C()Rd, C()Ra, S()2R , cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;

o dos grupos R4 o dos grupos R5 tomados junto con los átomos unidos a ellos respectivamente, pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros en el anillo, y puede ser sustituidos opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo C1.6, haloalquilo Ci.6, hidroxialquilo Ci.6, cianoalquilo C1.6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6;

Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo C-i-6, cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo;

o Rb y Rc tomados junto con el átomo de nitrógeno unido a ellos respectivamente, pueden formar un heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros en el anillo, y puede ser opclonalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, hidroxialquilo Ci.6, cianoalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo.

4. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que tiene Fórmula lia:

Fórmula lia

en donde:

R6 y R7 son seleccionados independientemente de H, halógeno, ciano, alquilo C1.6, hidroxialquilo C1.6, haloalquilo C-i. 6, cianoalquilo Ci-e, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6;

o R6 y R7 tomados juntos con los átomos unido a ellos respectivamente, pueden formar un anillo carbocíclico o heterociclo de 5, 6 o 7 miembros en el anillo, y puede ser sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci_6, haloalquilo C1-6, cianoalquilo Cve, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6;

R8 es H, alquilo Cve, hidroxialquilo C2-6, haloalquilo C2.6, haloalquilo C1.6, C()NRbRc, C()Rd, C(OjORa, S()2Rd, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde dicho alquilo C1.6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, ORa, SRa y NRbRc;

Y se selecciona de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, pirazolilo, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 R4;

Z se selecciona de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, pirazolilo, oxazolilo ázoe, pirindol, pirrolo-pirimidilo, pirazolo-piridilo, pirazolo-pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, piperazinilo o morfolinilo, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 R5;

R4 y R5 son seleccionados independientemente de halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo Ci.6, hidroxialquilo Ci_ 6, haloalquilo Ci.6, cianoalquilo Ci_6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, NRb(CO)Rd, C()NRbRc, NRbS()2Rd, S()2NRbRc, C()Rd, C()Ra, S()2R, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;

o dos grupos R4 o dos grupos R5 tomados junto con los átomos unidos a ellos respectivamente, pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros en el anillo, y puede ser sustituidos opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci.6, hidroxialquilo C1.6, cianoalquilo Ci.6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6,

Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, hidroxialquilo Ci.6, cianoalquilo C1.6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo;

o Rb y Rc tomados junto con el átomo de nitrógeno unido a ellos respectivamente, pueden formar un heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros en el anillo, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, hidroxialquilo Ci.6, cianoalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo;

p es un entero de uno a dos.

5. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, que tiene Fórmula llb:

R9 y R1 son seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, hidroxialquilo C2-6, haloalquilo C2-6, haloalquilo Ci_ 6, C()NRbRc, C()Rd, C()Ra, S()2Rd, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, pueden ser sustituidos opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc;

o R9 y R1 tomados juntos con el átomo unido a ellos pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros en el anillo, y pueden ser sustituidos opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, grupo ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

R11 es H, halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6¡

Y se selecciona de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo o pirazolilo, y puede ser sustituido por 1,2, o 3 R4;

Z se selecciona de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, pirazolilo, oxazolilo ázoe, pirindol, pirrolo-pirimidilo, pirazolo-piridilo, pirazolo-pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, piperazinilo o morfolinilo, y puede ser opcionalmente sustituido por 1,2 o 3 R5;

R4 y R5 son seleccionados independientemente de halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo C1-6, hidroxialquilo Ci_ e, haloalquilo C1-6, cianoalquilo 1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, NRb(CO)Rd, C()NRbRc, NRbS()2Rd, S()2NRbRc, C()Rd, C()Ra, S()2R , cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;

o dos grupos R4 o dos grupos R5 tomados junto con los átomos unidos a ellos respectivamente, pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros en el anillo, y puede ser sustituidos opcionalmente por 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, ORa, SRa, NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6;

Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo;

o Rb y Rc tomados junto con el átomo de nitrógeno unido a ellos respectivamente, pueden formar un heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros en el anillo, y puede ser opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo;

q es un entero de cero a tres.

6. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en donde dicho compuesto se selecciona de:

Fórmula llb

en donde:

1-((4-Metilpiperazin-1-il)-N-(4-metil-3-[(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino] fenil)-2,3- dihidro-1 H-inden-5-carboxamida;

tert-Butil 4- {5-[{(4-metil-3-[(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]fenil}amino)carbon¡l)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il}piperazin-1 - carboxilate;

N-(4-Metil-3-[(4-p¡ridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]fenil)-1 -piperazin-1 -il-2, 3- d¡h¡dro-1H-¡nden-5-carboxam¡da;

1 -((4-Etilpiperazin-1 -il)-N-(4-metil-3-[(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]fenil)-2,3- d¡h¡dro-1H-¡nden-5-carboxam¡da;

1-((4-lsopropilpiperaz¡n-1-il)-N-(4-metil-3-[(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il)am¡no]fenil)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-carboxamida;

1 -[4-(2-Hidroxietil)piperazin-1 -il]-N-(4-metil-3-[(4-pir¡d¡n-3-ilpirimidin-2 -¡l)amino]fen¡l)-2,3-d¡hidro-1H-¡nden-5-carboxa- mida;

1 -[4-Acetilpiperazin-1 -il)-N-(4-metil-3-[(4-pir¡din-3-¡lpir¡m¡din-2-il)amino] fenil)-2,3- d¡h¡dro-1H-¡nden-5-carboxam¡da;

N-[3-(4,S-Bipirimidi n-2-ilamino)-4-metilfen¡l]-1 -(4-metilpiperazi n-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-carboxamida;

1-[((3S)-3-(Dimet¡lamino) pirrolidin-1 -il] -N-{4-met¡l-3- [(4-piridin-3-¡lpirim¡d¡n-2-il) amino] fenil}-2,3-dihidro-1 H-inden-5- carboxamida;

1-[((3R)-3- (Dimetilamino)pirrolidin-l-il] -N- {4-metil-3- [(4-piridin-3-ilp¡rimidin-2-il) amino]fenil} -2,3-dihidro-1H-inden-5- carboxamida;

(1 S)-1 -(4-Metilpiperazi n-1 -il)-N-(4-metil-3-[(4-piridin-3-ilpir¡midi n-2-il)amino]fenil)-2,3-di hidro-1 H-inden-5-carboxamida;

(1 R)-1 -(4-Metilpi perazi n-1 -il)-N-(4-metil-3-[(4-piridin-3-¡lpir¡midi n-2-il) amino]fenil) -2,3-dihidro-1H-inden-5-carboxami- da;

(1S)-N-[3-(4,5-Bipirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil]-1-(4-metilpiperazin-1 -il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-carboxamida; (1R)-N-[3-(4,5-Bipirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil]-1-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-carboxamida;

(1 S)-1 -(4-Metilpi perazin-1-il)-N-(4-metil-3-[(4-piridin-4-ilpirimidin-2-il)amino]fenil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-carboxamida;

y

Sulfato de (1 S)-1 (4-Metilpiperazin-1-il)-N-(4-metil-3-[(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino]fenil)-2,3-dihidro-1 H-inden-5- carboxamida.

7. Una composición farmacéutica, en la que dicha composición farmacéutica comprende el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, así como al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en un método para regular la actividad de la proteína quinasa, en el que dicho método Incluye la exposición de dichas proteína qulnasas al compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en el que dichas proteína quinasas son, en particular seleccionadas de Abl, Bcr-Abl, c-Kit, PDGFR y, en el que dichas proteína quinasas son, en particular, las qulnasas mutantes seleccionadas de quinasas Abl mutadas, qulnasas Bcr-Abl mutadas, quinasas c-KIt mutadas, y qulnasas PDGFR mutadas.

9. El compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos, en el que dichas enfermedades o trastornos están asociados con la actividad de la proteína quinasa o anormalidad de la proliferación celular.

1. El compuesto para uso de la reivindicación 9, en el que dichas enfermedades o trastornos asociados con las proteína qulnasas se seleccionan de cáncer, Inflamación, enfermedad autolnmune, enfermedad metabólica, infección, enfermedad del sistema nervioso central, y enfermedad cardiovascular. 11

11. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que dichas enfermedades o trastornos asociados con la anormalidad de proliferación celular son una variedad de tipos de cáncer, en el que dichas enfermedades o trastornos son especialmente seleccionados de leucemia, enfermedades mleloprollferativas, hematosls, tumores del estroma gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de estómago, ooforoma, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de riñón, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, neuroblastoma, tumor de

mastocitos, encefaloma, tumor de células germinales, melanoma, tumor maligno, o sarcoma, tal como dermatoflbrosarcoma protuberans.

12. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que dichas enfermedades o trastornos se seleccionan a partir de enfermedades autoinmunes o enfermedades inflamatorias.

13. El compuesto para uso de la reivindicación 12, en el que dichas enfermedades o trastornos se seleccionan de

diabetes, dermatitis, artritis reumatoide, rinitis alérgica, asma, espondilitis anquilosante, soriasis, y la enfermedad de Crohn.

14. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que dichas enfermedades o trastornos se seleccionan de angiogénesis o enfermedades por fibrosis.

15. El compuesto para uso de la reivindicación 14, en el que dichas enfermedades o trastornos se seleccionan de

ateromatosis, hemadostenosis, hipertensión pulmonar, enfermedad de la retina, fibrosis intersticial pulmonar, cirrosis hepática, esclerosis, glomeruloesclerosis, y fibrosis miocárdica.