Método para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano que padece un cáncer al tratamiento con un antagonista del receptor NK1.

Método para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano que padece un cáncer al tratamiento con un antagonista del receptor NK1

, que permite agrupar a los sujetos en respondedores y no respondedores, así como al kit o dispositivo que comprende los elementos necesarios para llevar a cabo dicho método, y su uso. Este método predictivo permite optimizar el tratamiento con estos antagonistas, por ejemplo, en lo referente a dosis de uso de los mismos o asociación con otros agentes antitumorales.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201330174.

Solicitante: SERVICIO ANDALUZ DE SALUD.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: SALINAS MARTÍN,MANUEL VICENTE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen antígenos... > A61K39/395 (Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS... > Procesos de medida, investigación o análisis en... > C12Q1/68 (en los que intervienen ácidos nucleicos)

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Fragmento de la descripción:

Método para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano que padece un cáncer al tratamiento con un antagonista del receptor NK1.

SECTOR DE LA TÉCNICA.

La presente invención se encuentra dentro del campo de la medicina, la farmacia y la biología molecular, y más concretamente en el campo de la oncología. Específicamente, está relacionada con un método para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano que padece un cáncer al tratamiento con un antagonista del receptor NK1, que permite agrupar a los sujetos en respondedores y no respondedores, asi como al kit o dispositivo que comprende los elementos necesarios para llevar a cabo dicho método, y su uso.

ESTADO DE LA TÉCNICA.

Los receptores NK1 (receptores de la Neurokinina 1 o neuropeptídicos de la Sustancia P y de las taquicininas), están ampliamente distribuidos en las células del organismo. Actualmente se conocen numerosos procesos biológicos en cuya regulación están involucrados los receptores NK1. Los receptores NK1 son receptores del tipo de los receptores acoplados a la proteína G.

Como otros receptores, los receptores NK1 tienen sus propios agonistas naturales. El más selectivo de éstos es la Sustancia P. La Sustancia P (SP) es un undecapéptido de origen natural, que pertenece a la familia de las taquicininas, es producido en los mamíferos y su secuencia fue descrita por Veber et al., (US 4,680,283). La familia de las taquicininas también incluye otros péptidos como Neurokinina A, Neurokinina B, Neuropéptido K, Neuropéptido Gamma y Hemokinina I, entre otros. La implicación de la SP y de otras taquicininas en la etiopatogenia de diversas enfermedades ha sido ampliamente referida en la bibliografía científica. En este sentido, la acción de las taquicininas se ha relacionado con la etiopatogenia de enfermedades del sistema nervioso humano como la Enfermedad de Alzheimer, la Esclerosis Múltiple, la Enfermedad de Parkinson, la ansiedad y la depresión (Barker R. et al., 1996; Kramer MS, et al., 1998). También se ha constatado la implicación de las taquicininas en la etiopatogenia de diversas enfermedades con componente inflamatorio como la artritis reumatoide, el asma, la rinitis alérgica, las enfermedades inflamatorias intestinales como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn (Maggi CA, et al., 1993).

En este sentido, la industria farmacéutica ha desarrollado antagonistas no peptídicos de los receptores NK1 como medicamentos para el tratamiento de diversos desórdenes del sistema nervioso central

como la depresión, la psicosis y la ansiedad (WO 95/16679, WO 95/18124, WO 95/23798 y WO 01/77100). Se ha descrito que el uso de antagonistas selectivos del receptor NK1 es útil en el tratamiento de las náuseas y el vómito inducido por quimioterápicos antineoplásicos, así como en el tratamiento de ciertas formas de incontinencia urinaria (Quartara L. et al., 1998; Doi T. et al., 1999).

En un trabajo publicado en 2003 (Giardina G, et al., 2003) y en otro publicado en 2010 (Huang SC, et al., 2010) se hace una revisión de las patentes más recientes sobre antagonistas de receptores NK1. Se describen las moléculas de los más importantes fabricantes mundiales con indicación de sus posibles aplicaciones entre las que cabe destacar: antidepresivo, antinflamatorio, ansiolítico, antiemético, tratamiento de la colitis ulcerosa y otros.

Se ha publicado que el uso de diversos antagonistas de la SP para inhibir la proliferación de carcinoma de células pulmonares (Orosz A, et al., 1995; Bunn PA Jr. et al., 1994).

Es conocido que los astrocitos del sistema nervioso central expresan receptores funcionales para varios neurotransmisores incluidos los receptores NKl(Palma C. et al., 2000). En los tumores cerebrales, las células gliales malignas derivadas de astrocitos desencadenan bajo la acción de las taquicininas y por mediación de los receptores NK1, la secreción de mediadores que aumentan su velocidad de proliferación. Consecuentemente, los antagonistas selectivos del NK1 pueden ser muy útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de gliomas malignos.

En la patente EP 773026 (Pfizer) se hace referencia a la utilización de antagonistas no peptídicos del receptor NK1 para el tratamiento de cánceres en mamíferos. Particularmente en el tratamiento de pequeños carcinomas pulmonares, APUDOMAS (tumores de células enterocromafines que se localizan de modo predominante en la mucosa del tubo digestivo. Sus siglas significan "Amine Precursos Uptake and Decarboxylation", utilización y decarboxilación de los precursores de aminas).

Por otro lado, en la patente WO 2001001922 se describe el uso de antagonistas de receptores NK1 para el tratamiento de adenocarcinomas y muy específicamente los carcinomas prostáticos.

Diversos estudios con antagonistas específicos de los receptores de la neurokinina como el CP-96341- 1 (Pfizer), MEN 11467, SR 48968 (Sanofi) y MEN 11420 (Nepadutant) han demostrado la eficacia de los mismos en el bloqueo de la proliferación celular (Singh D et al., 2000; y Bigioni M. et al., 2005).

Se ha descrito que los antagonistas no peptídicos de receptores NK1 inducen apoptosis (muerte celular) en las células cancerosas de diversos tumores como el carcinoma de estómago, el carcinoma de colon (Rosso M, et al., 2008) , el melanoma (Muñoz M, et al., 2010) o el carcinoma de pulmón (Muñoz M, 2012).

La patente ES 2246687 reivindica la utilización de los antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la SP en la elaboración de una composición farmacéutica para la producción de apoptosis en células tumorales cancerosas de mamíferos. La solicitud de patente española P201101311 (PCT/ES2012/070865) reivindica el uso de agentes modificadores del microambiente peritumoral, en concreto los antagonistas de los receptores NK1, para el tratamiento del cáncer. Por otro lado, la solicitud de patente W02012020162 describe el uso de anticuerpos o fragmentos de los mismos, frente a los receptores NK1, NK2 y/o NK3, útiles en el tratamiento del cáncer, mediante la producción de apoptosis de las células tumorales.

Actualmente son de uso común en la práctica clínica diversos fármacos dirigidos para antagonizar los efectos de ciertos receptores de membrana con objeto de tratar el cáncer. Los ejemplos más representativos son el uso de anticuerpos monoclonales contra el receptor Her2 para el tratamiento del cáncer de mama y estómago, el uso de fármacos inhibidores de la Tirosín Kinasa para el tratamiento del cáncer del Pulmón y el uso de anticuerpos monoclonales dirigidos contra el receptor EGFR (Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico) para el tratamiento del cáncer de colon, entre otros. En todos estos casos se conoce la existencia de marcadores biológicos predictivos de la respuesta a dichos tratamientos. Por ejemplo, en el caso del cáncer de mama, es conocido que, en humanos, el anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor Her-2 sólo es efectivo si existe una sobrexpresión de dicho receptor observada mediante la realización de un estudio inmunohistoquímico o una amplificación del gen observada mediante mareaje de dicho gen con sondas específicas que se pueden visualizar, por métodos de hibridación in situ En el caso del tratamiento del cáncer de pulmón con fármacos inhibidores de la Tirosín Kinasa, se sabe que estos fármacos sólo son efectivos si existe una mutación del gen que codifica el receptor EGFR, que condicionan una alteración en la estructura del mismo, que condiciona, a su vez que dicho receptor se encuentre constitucionalmente y permanentemente activado, mientras que si no existe dicha mutación en este gen, los mencionados fármacos no son efectivos en el tratamiento del cáncer de pulmón. En el caso del cáncer de colon, se sabe... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1.- Un método in vi tro para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano al tratamiento con un antagonista del receptor NK1, en el que el sujeto padece un cáncer, que comprende usar, como un indicador, los niveles de expresión del receptor NK1.

2.- El método in vi tro según la reivindicación 1, en el que se usa como indicador la expresión del receptor NK1, o del ARNm que codifica para el receptor NK1.

3.- El método in vitro según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que comprendedetectar los niveles de expresión del receptor NK1 o del ARNm que codifica para el receptor NK1 en una muestra aislada que comprende células tumorales de un sujeto humano que padece un cáncer.

4.- El método in vitro según la reivindicación 3, en el que el resultado es indicativo de una respuesta positiva si los niveles de expresión del receptor NK1, o del ARNm que codifica para el receptor NK1, están sobreexpresados en comparación con una muestra de referencia y/o un control que expresa unos niveles indicativos de falta de respuesta.

- El método in vitro según la reivindicación 4, en el que la sobreexpresión se define como un nivel de expresión del receptor NK1, o del ARNm que codifica para el receptor NK1, aumentado en más del 20% de las células de la muestra biológica aislada.

6.- El método in vitro según cualquiera de las reivindicaciones 4-5, en el que la sobreexpresión se define como un nivel de expresión del receptor NK1, o del ARNm que codifica para el receptor NK1, aumentado en más del:

a) 30%

b) 40%

c) 50%

d) 60%

e) 70%, o del

f) 80%

de las células de la muestra biológica aislada.

7.- El método in vitro según cualquiera de las reivindicaciones 3-6, en el que además se determina la presencia o no de mutaciones en el gen K-ras en las células tumorales de la muestra aislada, siendo el

resultado indicativo de una respuesta positiva si las células cancerosas no presentan mutación en el gen K-ras.

8 - El método in vi tro según cualquiera de las reivindicaciones 3-7, en el que además se determina la presencia o no de la proteína ERK en las células tumorales de la muestra aislada, siendo el resultado indicativo de una respuesta positiva si las células cancerosas presentan la proteína ERK o el ARNm que la codifica.

9 - El método in vitro según cualquiera de las reivindicaciones 3-8, en el que además se determina la presencia o no de la proteína MEK en las células tumorales de la muestra aislada, siendo el resultado indicativo de una respuesta positiva si las células cancerosas presentan la proteína MEK o el ARNm que la codifica.

- El método in vitro según cualquiera de las reivindicaciones 3-9, en el que además se determina la presencia o no de la proteína AKT en las células tumorales de la muestra aislada, siendo el resultado indicativo de una respuesta positiva si las células cancerosas presentan la proteína AKT o el ARNm que la codifica.

11.- El método in vitro según cualquiera de las reivindicaciones 3-10, en el que además se determina la presencia o no de la forma truncada del receptor NK1 en las células tumorales de la muestra aislada, siendo el resultado indicativo de una respuesta positiva si las células cancerosas presentan la forma truncada del receptor NK1.

12.- El método in vitro según cualquiera de las reivindicaciones 3-11, en el que además se determina si las células tumorales de la muestra aislada presentan una forma constitutivamemente activada del receptor NK1, siendo el resultado indicativo de una respuesta positiva si las células cancerosas presentan una forma constitutivamemente activada del receptor NK1.

13.- El método in vitro según la reivindicación anterior, donde la determinación de si las células tumorales de la muestra aisladapresentan una forma constitutivamemente activada del receptor NK1 o no, se realiza exponiendo las células a la sustancia P, considerando que las células presentan una forma constitutivamemente activada del receptor NK1 si presentan escasa respuesta proliferativa ante la exposición a la sustancia P.

14. El método in vitro según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la detección

a. de los niveles de expresión del receptor NK1, o del ARNm que codifica para el receptor

NK1, o

b. de la presencia o no de mutaciones en el gen K-ras,

c. de la presencia de la proteína ERK, o del ARNm que la codifica,

d. de la presencia de la proteína MEK, o del ARNm que la codifica,

e. de la presencia de la proteína AKT, o del ARNm que la codifica, o

f. de la presencia o no de la forma truncada del receptor NK1, se realiza por

i. un procedimiento de perfil genético, tal como una micromatriz, y/o

ii. un procedimiento que comprende PCR, tal como una PCR en tiempo real; y/o

iii. transferencia Northern, y/o

iv. un procedimiento inmunohistoquímico.

15.- El método in vitro según cualquiera de las reivindicaciones 3-14, en el que la muestra biológica aislada es un tejido reciente, tejido embebido en parafina o ARN extraído de un tejido de un paciente con cáncer.

16.- El método in vitro según cualquiera de las reivindicaciones 3-15, que se lleva a cabo in vitro usando una muestra aislada originaria del sujeto humano, y en el que en el momento de tomar la muestra del sujeto humano, el sujeto humano no ha sido tratado con un antagonista del receptor NK1.

17 - El método in vitro según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la detección de los niveles de expresión de los genes se realiza mediante Q-RT-PCR.

18 - El método in vitro según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la detección de los niveles de proteínas NK1, ERK, MEK, AKT y/o el receptor truncado de NK1, se realiza mediante técnicas inmmunológicas.

19.- El método según la reivindicación 18, donde las técnicas inmunológicas están basadas en reacciones de precipitación, basadas en reacciones de aglutinación, inmunomarcación, radioinmunoanálisis y técnicas radioinmunométricas, ELISA (Enzime Linked ImmunoadSorbent Assay), o en cualquiera de sus combinaciones.

20.- El método in vitro según cualquiera de las reivindicaciones 18-19, donde las técnicas inmunológicas comprenden el inmunomarcaje.

21.- El método in vitro según la reivindicación 20, donde el inmunomarcaje se selecciona de entre inmunomarcaje con anticuerpos conjugados a enzimas, inmunomarcaje con anticuerpos conjugados a fluorocromos, o citometría.

22.- El método in vitro según cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en el que el cáncer se selecciona de entre los siguientes: carcinoma gástrico, preferentemente adenocarcinoma gástrico; carcinoma de colon, preferentemente adenocarcinoma de colon; carcinoma de páncreas, preferentemente adenocarcinoma de páncreas; carcinoma renal, preferentemente carcinoma renal de células claras; carcinoma de mama, preferentemente adenocarcinoma de mama; carcinoma de ovario, preferentemente adenocarcinoma de ovario; carcinoma de endometrio; carcinoma de cérvix uterino; carcinoma de pulmón, preferentemente carcinoma de pulmón de célula no pequeña y/o carcinoma de pulmón de células pequeñas; carcinoma de tiroides, preferentemente carcinoma de tiroides papilar y/o carcinoma folicular de tiroides; carcinoma de vejiga, preferentemente carinoma transicional de vejiga de la orina; carcinoma de próstata; cáncer de estirpe glial del sistema nervioso central (glioma); sarcomas, preferentemente fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno y sarcoma de Edwing; melanoma; cánceres embrionarios, preferentemente neuroblastoma; y cánceres hematológicos, preferentemente leucemias de estirpe B o de estirpe T, linfomas no Hodgkin, preferentemente de estirpe B o de estirpe T, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin y mieloma múltiple.

23.- El método in vitro según cualquiera de las reivindicaciones 1-22, donde los antagonistas del receptor NK1 son antagonistas no peptídicos.

24.- El método in vitro según la reivindicación 23, donde los antagonistas no peptídicos se seleccionan de entre: Aprepitant, Vestipitant, Casopitant, Vofopitant, Ezlopitant, Lanepitant, LY-686017, L- 733,060, L-732,138, L-703,606, WIN 62,577, CP-122721, , TAK-637, y R673, CP-100263, WIN 51708, CP-96345, L-760735, , CP-122721, L-758298, L-741671, L-742694, CP-99994, T-2328, o cualquiera de sus combinaciones.

25.- El método in vitro según cualquiera de las reivindicaciones 1-22, donde los antagonistas del receptor NK1 son antagonistas peptídicos.

26.- El método in vi tro según la reivindicación 25, donde los antagonistas peptídicos se seleccionan de entre anticuerpos o fragmentos de los mismos, dirigidos contra el receptor NK1.

27.- Un método in vi tro para clasificar un sujeto humano que padece de cáncer en uno de dos grupos, en el que el grupo 1 comprende los sujetos identificables mediante el método según cualquiera de las reivindicaciones 1-26, y en el que el grupo 2 representa el resto de sujetos.

28 - El uso de una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor NKlen la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un sujeto humano del grupo 1 identificable mediante el método in vitro de la reivindicación 27.

29 - El uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 28, donde los antagonistas del receptor NK1 son antagonistas no peptídicos.

- El uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 29, donde los antagonistas no peptídicos se seleccionan de entre: Aprepitant, Vestipitant, Casopitant, Vofopitant, Ezlopitant, Lanepitant, LY-686017, L-733,060, L-732,138, L-703,606, WIN 62,577, CP-122721, , TAK-637, y R673, CP-100263, WIN 51708, CP-96345, L-760735, , CP-122721, L-758298, L-741671, L-742694, CP-99994, T-2328, o cualquiera de sus combinaciones.

31.- El uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 28, donde los antagonistas del receptor NK1 son antagonistas peptídicos.

32.- El uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 31, donde los antagonistas peptídicos se seleccionan de entre anticuerpos o fragmentos de los mismos dirigidos contra el receptor NK1.

33.- Un kit o dispositivo que comprende los elementos necesarios para analizar:

a) el nivel de expresión del receptor NK1,

b) la presencia de mutación en el gen K-ras,

c) el nivel de expresión de la proteína ERK,

d) el nivel de expresión de la proteína AKT,

e) la presencia o no de la forma truncada del receptor NK1,

f) la presencia del receptor NK1 constitutivamente activado

en las células cancerosas de la muestra biológica según se definen en el método de cualquiera de las reivindicaciones 3-27.

34.- El kit o dispositivo según la reivindicación anterior, que comprende al menos un anticuerpo que 5 se selecciona de entre:

a) un anticierpo anti-NKl,

b) un anticuerpo anti-ERK,

c) un anticuerpo anti-MEK y/o

d) un anticuerpo anti- AKT.

35.- El kit o dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 33-34, donde el anticuerpo es monoclonal.

36.- El kit o dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 33-35, donde el anticuerpo se 15 encuentra marcado con un flúor ocromo.

37 - El kit o dispositivo según la reivindicación anterior, donde el fluorocromo se selecciona de la lista que comprende: Fluoresceína (FITC), Tetrametilrodamina y derivados, Ficoeritrina (PE), PerCP, Cy5, Texas, aloficocianina, o cualquiera de sus combinaciones.

38.- El uso del kit o dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 33-37, para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano a un antagonista del receptor NK1, en el que el sujeto padece un cáncer.

LISTADO DE SECUENCIAS

<110> Servicio Andaluz de Salud (SAS)

<120> Método para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano que padece un cáncer al tratamiento con un antagonista del receptor NK1

<130> P-06160

<160> 20

<170> BiSSAP 1.2

<210> 1

<211> 321

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<223> NK1

<400> 1

Val Val Asn Phe Thr Tyr Ala Val His Asn Glu Trp Tyr Tyr Gly Leu 15 10 15

Phe Tyr Cys Lys Phe His Asn Phe Phe Pro lie Ala Ala Val Phe Ala 20 25 30

Ser lie Tyr Ser Met Thr Ala Val Ala Phe Asp Arg Tyr Met Ala lie 35 40 45

Ile

His

Pro

Leu

Gln

Pro

Arg

Leu

Ser

Ala

Thr

Ala

Thr

Lys

Val

Val

Ile

Cys

Val

Ile

Trp

Val

Leu

Ala

Leu

Leu

Leu

Ala

Phe

Pro

Gln

Gly

70

75

80

Tyr

Tyr

Ser

Thr

Thr

Glu

Thr

Met

Pro

Ser

Arg

Val

Val

Cys

Met

Ile

85

90

95

Glu

Trp

Pro

Glu

His

Pro

Asn

Lys

Ile

Tyr

Glu

Lys

Val

Tyr

His

Ile

100

105

110

Cys

Val

Thr

Val

Leu

Ile

Tyr

Phe

Leu

Pro

Leu

Leu

Val

Ile

Gly

Tyr

115

120

125

Ala

Tyr

Thr

Val

Val

Gly

Ile

Thr

Leu

Trp

Ala

Ser

Glu

Ile

Pro

Gly

130

135

140

Q.

LO

<

Ser

Ser

Asp

Arg

Tyr

His

Glu

Gln

Val

Ser

Ala

Lys

Arg

Lys

Val

145

150

155

160

Val

Lys

Met

Met

Ile

Val

Val

Val

Cys

Thr

Phe

Ala

Ile

Cys

Trp

Leu

165

170

175

Pro

Phe

His

Ile

Phe

Phe

Leu

Leu

Pro

Tyr

Ile

Asn

Pro

Asp

Leu

Tyr

180

185

190

Leu

Lys

Lys

Phe

Ile

Gln

Gln

Val

Tyr

Leu

Ala

Ile

Met

Trp

Leu

Ala

195

200

205

Met

Ser

Ser

Thr

Met

Tyr

Asn

Pro

Ile

Ile

Tyr

Cys

Cys

Leu

Asn

Asp

210

215

220

Arg

Phe

Arg

Leu

Gly

Phe

Lys

His

Ala

Phe

Arg

Cys

Cys

Pro

Phe

Ile

225

230

235

240

Ser

Ala

Gly

Asp

Tyr

Glu

Gly

Leu

Glu

Met

Lys

Ser

Thr

Arg

Tyr

Leu

245

250

255

Gln

Thr

Gln

Gly

Ser

Val

Tyr

Lys

Val

Ser

Arg

Leu

Glu

Thr

Thr

Ile

260

265

270

Ser

Thr

Val

Val

Gly

Ala

His

Glu

Glu

Glu

Pro

Glu

Asp

Gly

Pro

Lys

275

280

285

Ala

Thr

Pro

Ser

Ser

Leu

Asp

Leu

Thr

Ser

Asn

Cys

Ser

Ser

Arg

Ser

290

295

300

Q_

LO

<

Ser

Lys

Thr

Met

Thr

Glu

Ser

Phe

Ser

Phe

Ser

Ser

Asn

Val

Leu

305

310

315

320

Ser

<210> 2 <211> 1732 <212> DNA <213> Homo sapiens

<220>

<221> source <222> 1..1732

<223> /organism="Homo sapiens"

/note="NK1"

/mol_type="unassigned DNA"

<400> 2

agctgagcaa cccgaaccga gaggtgcccg cgaaactgca ggcggcggca gcggcagcaa 60

aagagaagga aaaatctcca gctggatacg aagctccaga atcctggcca taggctcaga 120

acttttacag gtcgcgctgc aatgggcccc cacttcgctc ctaagtcctc acgcagcaca 180

gggctttgcc tttccctgcg gaggaaggag aaataggagt tgcaggcagc agcaggtgca 240

taaatgcggg ggatctcttg cttcctagaa ctgtgaccgg tggaatttct ttcccttttt 300

cagtttaccg caagagagat gctgtctcca gacttctgaa ctcaaacgtc tcctgaagct 360

tgaaagtgga ggaattcaga gccaccgcgg gcaggcgggc agtgcatcca gaagcgttta 420

tattctgagc gccagttcag ctttcaaaaa gagtgctgcc cagaaaaagc cttccaccct 480

cctgtctggc tttagaagga ccctgagccc caggcgccag ccacaggact ctgctgcaga 540

ggggggttgt gtacagatag tagggcttta ccgcctagct tcgaaatgga taacgtcctc 600

ccggtggact cagacctctc cccaaacatc tccactaaca cctcggaacc caatcagttc 660

gtgcaaccag cctggcaaat tgtcctttgg gcagctgcct acacggtcat tgtggtgacc 720

tctgtggtgg gcaacgtggt agtgatgtgg atcatcttag cccacaaaag aatgaggaca 780

gtgacgaact attttctggt gaacctggcc ttcgcggagg cctccatggc tgcattcaat 840

acagtggtga acttcaccta tgctgtccac aacgaatggt actacggcct gttctactgc 900

aagttccaca acttctttcc catcgccgct gtcttcgcca gtatctactc catgacggct 960

gtggcctttg ataggtacat ggccatcata catcccctcc agccccggct gtcagccaca 1020

gccaccaaag tggtcatctg tgtcatctgg gtcctggctc tcctgctggc cttcccccag 1080

ggctactact caaccacaga gaccatgccc agcagagtcg tgtgcatgat cgaatggcca 1140

gagcatccga acaagattta tgagaaagtg taccacatct gtgtgactgt gctgatctac 1200

ttcctccccc tgctggtgat tggctatgca tacaccgtag tgggaatcac actatgggcc 1260

agtgagatcc ccggggactc ctctgaccgc taccacgagc aagtctctgc caagcgcaag 1320

gtggtcaaaa tgatgattgt cgtggtgtgc accttcgcca tctgctggct gcccttccac 1380

atcttcttcc tcctgcccta catcaaccca gatctctacc tgaagaagtt tatccagcag 1440

gtctacctgg ccatcatgtg gctggccatg agctccacca tgtacaaccc catcatctac 1500

tgctgcctca atgacaggtg aggatcccaa ccccatgagc tctccagggg ccacaagacc 1560

atctacatac acagtggcca agcggccatc ctaaatgagt aaacccagct gtgagacaag 1620

agggacaagt ggggactgca gctaacttat catcacacaa ctcagcctgg ctgattatca 1680

ccatccagga atgggagccc ggagtggact gattttcttt ttttcttttc ca 1732

<210> 3

<211> 366

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<223> ERK1

<400> 3

Pro

Arg

Arg

Thr

Glu

Gly

Val

Gly

Pro

Gly

Val

Pro

Gly

Glu

Val

Glu

Met

Val

Lys

Gly

Gln

Pro

Phe

Asp

Val

Gly

Pro

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ctgtgccctg tccacggtgc ctcctgcatg tcctgctgcc ctgagctgtc ccgagctagg 180

tgacagcgta ccacgctgcc accatgaatg aggtgtctgt catcaaagaa ggctggctcc 240

acaagcgtgg tgaatacatc aagacctgga ggccacggta cttcctgctg aagagcgacg 300

gctccttcat tgggtacaag gagaggcccg aggcccctga tcagactcta ccccccttaa 360

acaacttctc cgtagcagaa tgccagctga tgaagaccga gaggccgcga cccaacacct 420

ttgtcatacg ctgcctgcag tggaccacag tcatcgagag gaccttccac gtggattctc 480

cagacgagag ggaggagtgg atgcgggcca tccagatggt cgccaacagc ctcaagcagc 540

gggccccagg cgaggacccc atggactaca agtgtggctc ccccagtgac tcctccacga 600

ctgaggagat ggaagtggcg gtcagcaagg cacgggctaa agtgaccatg aatgacttcg 660

actatctcaa actccttggc aagggaacct ttggcaaagt catcctggtg cgggagaagg 720

ccactggccg ctactacgcc atgaagatcc tgcggaagga agtcatcatt gccaaggatg 780

aagtcgctca cacagtcacc gagagccggg tcctccagaa caccaggcac ccgttcctca 840

ctgcgctgaa gtatgccttc cagacccacg accgcctgtg ctttgtgatg gagtatgcca 900

acgggggtga gctgttcttc cacctgtccc gggagcgtgt cttcacagag gagcgggccc 960

ggttttatgg tgcagagatt gtctcggctc ttgagtactt gcactcgcgg gacgtggtat 1020

accgcgacat caagctggaa aacctcatgc tggacaaaga tggccacatc aagatcactg 1080

actttggcct ctgcaaagag ggcatcagtg acggggccac catgaaaacc ttctgtggga 1140

ccccggagta cctggcgcct gaggtgctgg aggacaatga ctatggccgg gccgtggact 1200

ggtgggggct gggtgtggtc atgtacgaga tgatgtgcgg ccgcctgccc ttctacaacc 1260

aggaccacga gcgcctcttc gagctcatcc tcatggaaga gatccgcttc ccgcgcacgc 1320

tcagccccga ggccaagtcc ctgcttgctg ggctgcttaa gaaggacccc aagcagaggc 1380

ttggtggggg gcccagcgat gccaaggagg tcatggagca caggttcttc ctcagcatca 1440

actggcagga cgtggtccag aagaagctcc tgccaccctt caaacctcag gtcacgtccg 1500

aggtcgacac aaggtacttc gatgatgaat ttaccgccca gtccatcaca atcacacccc 1560

ctgaccgcta tgacagcctg ggcttactgg agctggacca gcggacccac ttcccccagt 1620

tctcctactc ggctttccga gaagagaaag acctgctgat gtctttgttt gtgtctttga 1680

ttctcttcag tgatttttca tctttaaaga gccattcttt ttcttctaat ttcattttgc 1740

taagtttctc ttctttgaag aaataaaatc catgatggaa gagatggtgg catctgtata 1800

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