Método para la preparación de ciclopéptidos.

Un método para la preparación de un compuesto de fórmula general (1)**Fórmula**

o una sal del mismo,

a partir de un compuesto de fórmula general (2)**Fórmula**

que comprende un diol vecino, en donde R1 en compuestos (1) y (2) es C(O)R2, en donde R2 es alquilo C9-C21, alquenilo C9-C21, alcoxi C1-C10-fenilo, alcoxi C1-C10-naftilo o alcoxi C1-C10-terfenilo, que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula general (2) con un ácido borónico R5-B(OH)2 sustituido, que es ácido ciclohexilborónico o ácido 4-terc.-butilfenilborónico, para proporcionar un compuesto de fórmula general (3);**Fórmula**

Método para la preparación de ciclopéptidos Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos ciclopéptidos y a un método para preparar ciclopéptidos utilizando ácidos borónicos sustituidos.

Antecedentes de la invención Ciclopéptidos son polipéptidos, en los que los grupos amina y carboxilo terminales forman un enlace peptídico interno. Varios ciclopéptidos son conocidos por sus propiedades medicinales ventajosas. Un excelente ejemplo de esto es la clase de las equinocandinas que son antimicóticos potentes. Ciclopéptidos pueden ser compuestos de origen natural, 15 pero también se pueden obtener por síntesis total o por modificación genética sintética o de origen natural o precursores producidos; a esta última clase se la alude como ciclopéptidos semi-sintéticos. Ejemplos de equinocandinas útiles en medicina son los hexapéptidos cíclicos anidulafungina, caspofungina, cilofungina y micafungina que son útiles en el tratamiento de infecciones fúngicas, especialmente las provocadas por Aspergillus, Blastomyces, Candida, Coccidioides e Histoplasma. Anidulafungina, caspofungina y micafungina son todas ciclopéptidos semi-sintéticos que se pueden derivar de equinocandinas de origen natural tales como, por ejemplo, equinocandina B, pneumocandina A0 o pneumocandina B0.

Aunque la naturaleza puede proporcionar una parte sustancial de la estructura química compleja de ciclopéptidos semi sintéticos, y en muchos casos que tienen todos los centros quirales en la configuración requerida, las conversiones químicas subsiguientes en los derivados terapéuticamente activos, sin embargo, requieren a menudo estrategias sin precedentes. Habitualmente, las estructuras en cuestión son químicamente inestables y/o propensas a la racemización y simplemente no permiten la manipulación sintética de otro modo evidente enseñada en los libros de texto de química orgánica de síntesis. Esta inestabilidad química es aún más pronunciada en anidulafungina, caspofungina y micafungina, debido a la presencia del resto hemiaminal notoriamente frágil.

La preparación de caspofungina (1) a partir de pneumocandina B0 (2) , obtenida por fermentación, con R1 = C (O) (CH2) 8CH (CH3) CH2CH (CH3) CH2CH3) en ambos compuestos, puede servir como un ejemplo de la complejidad en Inicialmente, en el documento US 5.378.804 se describió un procedimiento que requiere cinco etapas y que tiene inconvenientes importantes en la ausencia de estereoselectividad y un rendimiento global de menos de 10%. La conversión de la funcionalidad amida en (2) en la amina como está presente en (1) requiere dos etapas, a saber, la deshidratación de la amida primaria para formar el nitrilo, seguido de reducción en la amina. La introducción del resto etilendiamina en la posición hemiaminal requería tres etapas. Un proceso mejorado se describió en el documento US

5.552.521 que requiere tres etapas en total, a saber, la reducción de la amida, seguida de la activación con tiofenol y el desplazamiento estereoselectivo de la función de tiofenol a introducir en el resto etilendiamina. Sin embargo, este procedimiento adolece de un bajo rendimiento global de no más de 25%. Una mejora adicional en el rendimiento se realizó en el documento US 5.936.062 que describe la protección intermedia, entre otros, de los grupos hidroxilo vecinos del resto homotirosina utilizando ácido fenilborónico. Se sugerieron dos estrategias sintéticas, la primera una que parte de la protección de ácido fenilborónico, seguida de reducción con borano y la activación con tiofenol, y la segunda partiendo de la activación de tiofenol, seguida de la protección de ácido fenilborónico y la reducción con borano. Ambas estrategias se completaron mediante la introducción del resto etilendiamina y se reseñaron rendimientos globales que oscilan entre 25-36%. En la primera estrategia, la secuencia de etapas reivindicada implicaba la presencia de un compuesto intermedio de éster diboronato. Una estrategia alternativa a esto se describió por W.R. Leonard et al.

(J. Org. Chem. 2007, 72, 2335-2343) que implica la formación inicial de una protección de éster mono-fenilboronato de los grupos hidroxilo vecinos, permitiendo la introducción inmediata del grupo de activación de tiofenol. Este último enfoque dio como resultado un rendimiento global de 45%.

Hoy en día no hay alternativas convenientes a las estrategias anteriores, por lo que sigue siendo un reto encontrar métodos químicos alternativos que permitan la conversión de ciclopéptidos de origen natural en ciclopéptidos semisintéticos. Estas estrategias se pueden utilizar como alternativa a métodos de la técnica anterior o, preferiblemente, para lograr un mayor rendimiento, una mayor pureza química, una mayor pureza óptica, menos corrientes de residuos o cualquiera o todo lo anterior.

Descripción detallada de la invención En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la preparación de un primer ciclopéptido que comprende un diol vecino de un segundo ciclopéptido que comprende un diol vecino, en el que el diol vecino está protegido con un derivado de ácido borónico. En el contexto de la presente invención, un diol vecino es un compuesto que porta al menos dos grupos funcionales hidroxilo que están unidos a átomos de carbono adyacentes. El uso de ácido etil- y fenil-borónico como un grupo protector para 1, 2-dioles es bien conocido, por ejemplo de Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York/Chichester/Brisbane/Toronto/Singapur, 2ª ed., 1991, ISBN 0-471-62301-6) . Además, el uso de ácido fenilborónico en la química de ciclopéptidos se ha descrito en el documento US 5.936.062. En la presente invención, se investigaron estrategias alternativas al uso de ácido fenilborónico con el fin de resolver varios problemas asociados con ácido fenilborónico tales como rendimientos sub-óptimos y la toxicidad del ácido fenilborónico que finalmente se libera en la corriente de residuos. Se encontró que los ácidos borónicos sustituidos distintos al ácido fenilborónico o al ácido naftilborónico son grupos protectores adecuados para dioles vecinos en ciclopéptidos. De manera notable, ácido ciclohexilborónico y ácido 4-terc. butilfenilborónico, ambos no mencionados en el libro de texto principal en la técnica por Greene y Wuts, descrito anteriormente.

La idoneidad de ácido ciclohexilborónico es particularmente sorprendente, ya que la persona experta buscaría preferiblemente compuestos alternativos que portan un cromóforo (tales como tolilo, naftilo o fenilo) , dado quecompuestos cromóforos facilitan en gran medida el análisis durante las actividades de investigación y producción. Ácido ciclohexilborónico no tiene un cromóforo de este tipo, convirtiéndolo así en una elección no evidente. Por otra parte, a nuestro leal entender, el ácido ciclohexilborónico no se sugiere en ningún medio en la técnica en cuestión.

En una primera realización se describe un método para la preparación de un compuesto de fórmula general (1) o una sal del mismo, que comprende las etapas de tratar un compuesto de fórmula general (2) , en donde R1 en los compuestos (1) y (2) es C (O) R2, en donde R2 es alquilo C9-C21, alquenilo C9-C21, alcoxi C1-C10-fenilo, alcoxi C1-C10naftilo o alcoxi C1-C10-terfenilo. Preferiblemente, R1 es C (O) (CH2) 8CH (CH3) CH2CH (CH3) CH2CH3 con un ácido borónico R5-B (OH) 2 sustituido, que es ácido ciclohexilborónico o ácido 4-terc. butilfenilborónico para proporcionar un compuesto de fórmula general (3) . En una siguiente etapa, el compuesto (3) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general R3-SH donde R3 es bencimidazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, metilimidazol-2-ilo, 4-metoxifenilo o fenilo para proporcionar un compuesto de fórmula general (4) .

La conversión anterior puede llevarse a cabo en una diversidad de disolventes que son inertes a las condiciones de reacción tales como alcanos (sustituidos) , éteres y bencenos sustituidos, por ejemplo acetonitrilo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, tolueno y similares. Temperaturas preferidas son de -100ºC a 30ºC, más preferiblemente de 50ºC a 0ºC, lo más preferiblemente de -20ºC a -5ºC. Posteriormente, el compuesto (4) se hidroliza para proporcionar un compuesto de fórmula general (5) que después se reduce para proporcionar un compuesto de fórmula general (6) ;

Finalmente, el compuesto (6) se convierte en dicho compuesto de fórmula general (1) por reacción con etilendiamina. En W.R. Leonard et al. (J. Org. Chem. 2007, 72, 2335-2343) la formación del éster mono-fenilboronato de los grupos hidroxilo vecinos requería, tal como se evidencia a partir de los detalles... [Seguir leyendo]

1. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula general (1)

o una sal del mismo, a partir de un compuesto de fórmula general (2)

que comprende un diol vecino, en donde R1 en compuestos (1) y (2) es C (O) R2, en donde R2 es alquilo C9-C21, alquenilo C9-C21, alcoxi C1-C10-fenilo, alcoxi C1-C10-naftilo o alcoxi C1-C10-terfenilo, que comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula general (2) con un ácido borónico R5-B (OH) 2 sustituido, que es ácido ciclohexilborónico o ácido 4-terc. butilfenilborónico, para proporcionar un compuesto de fórmula general (3) ;

(b) que subsiguientemente se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general R3-SH, en donde R3 es bencimidazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, 4-metoxifenilo o fenilo, para proporcionar un compuesto de fórmula general (4) ;

(c) que subsiguientemente se hidroliza para proporcionar un compuesto de fórmula general (5) ;

(d) que subsiguientemente se reduce para proporcionar un compuesto de fórmula general (6) ;

(e) que subsiguientemente se convierte en dicho compuesto de fórmula general (1) mediante reacción con etilendiamina.

2. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es C (O) (CH2) 8CH (CH3) CH2CH (CH3) CH2CH3.

3. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicho compuesto de fórmula general R3-SH es tiofenol.

4. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha reducción se lleva a cabo mediante reacción con borano.

5. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha relación, sobre una base molecular, de ácido borónico R5-B (OH) 2 sustituido, que es ácido ciclohexilborónico o ácido 415 terc. butilfenilborónico, a dicho compuesto de fórmula general (1) es de 1, 1 a 1, 5.

6. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicha reacción con un ácido borónico R5-B (OH) 2 sustituido, que es ácido ciclohexilborónico o ácido 4-terc. butilfenilborónico, se logró mediante y/o se combinó con una reacción con ácido fenilborónico.

7. Un compuesto de fórmula general (8)

en donde R1 es C (O) R2, en donde R2 es alquilo C9-C21, alquenilo C9-C21, alcoxi C1-C10-fenilo, alcoxi C1-C10-naftilo o alcoxi C1-C10-terfenilo, en donde R4 es OH o -SR3, en donde R3 es bencimidazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 1-metilimidazol2-ilo, 4-metoxifenilo o fenilo, en donde R5 es ciclohexilo, ciclohexilo sustituido o fenilo sustituido, y en donde X es O o H, H.

8. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R1 es C (O) (CH2) 8CH (CH3) CH2CH (CH) CH2CH3 y en donde R5 es ciclohexilo o 4-terc. butilfenilo.

9. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, en donde R4 es OH o -S-fenilo.