MÉTODO PARA LA FABRICACIÓN DE ESCITALOPRAM.

Un método para la resolución de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo a partir de una mezcla racémica o no racémica de enantiómeros en sus enantiómeros aislados,

dicho método comprende la etapa de cristalización fraccionada del 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)benzonitrilo como una sal con el (+)-(S,S) o (-)-(R,R)-enantiómero del ácido O,O'-di-p-toluil-tartárico en un sistema de disolventes en el cual 1-propanol constituye al menos el 50% del sistema de disolventes

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/DK2008/050222.

Solicitante: H. LUNDBECK A/S.

Nacionalidad solicitante: Dinamarca.

Dirección: OTTILIAVEJ 9 2500 VALBY-COPENHAGEN DINAMARCA.

Inventor/es: DE FAVERI,CARLA, DANCER,ROBERT JAMES, HUBER,Florian Anton Martin.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 10 de Septiembre de 2008.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C253/34 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 253/00 Preparación de nitrilos de ácidos carboxílicos (de cianógeno o sus compuestos C01C 3/00). › Separación; Purificación.
  • C07D307/87 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Benzo [c] furanos; Benzo [c] furanos hidrogenados.

Clasificación PCT:

  • C07C253/34 C07C 253/00 […] › Separación; Purificación.
  • C07C255/53 C07C […] › C07C 255/00 Nitrilos de ácidos carboxílicos (cianógeno o sus compuestos C01C 3/00). › que contienen grupos ciano y grupos hidroxi unidos a la estructura carbonada.
  • C07D307/87 C07D 307/00 […] › Benzo [c] furanos; Benzo [c] furanos hidrogenados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2368294_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

La invención presente se refiere a un método para la fabricación del antidepresivo bien conocido escitalopram. Antecedentes de la invención Escitalopram es un fármaco antidepresivo bien conocido que tiene la siguiente estructura: Es un inhibidor de la recaptación de serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT), selectivo, centralmente activo que en consecuencia tiene actividad antidepresiva. El escitalopram y su actividad farmacéutica se describen en el documento de patente de los Estados Unidos Nº 4.943.590. Se describen dos métodos para la preparación del escitalopram. En uno de ellos 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo se somete a cristalización fraccionada como una sal con el ácido (+)-O,O' di-p-toluil-(S,S) tartárico en 2-propanol. El producto cristalino producido de esta forma consiste en pequeños cristales que se filtran muy lentamente y tienden a retener las aguas de cristalización. La eliminación insuficiente de las aguas de cristalización da un producto con una baja pureza enantiomérica y por lo tanto, son necesarias purificaciones adicionales. Las purificaciones gastan tiempo y disolventes. Estos problemas son más evidentes a escala industrial. Los documentos de patente internacional WO 2006/106531 y WO 2007/012954 describen también métodos de fabricación del escitalopram que comprende la cristalización fraccionada de una sal de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo con el ácido (+)-O,O'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico en un disolvente orgánico. El documento de patente internacional WO 2006/106531 especifica metanol, etanol, 2-propanol, butanol, acetonitrilo y acetona como disolventes posibles mientras que el documento de patente internacional WO 2007/012954 solo especifica 2-propanol. Compendio de la invención Actualmente se ha encontrado que la resolución del 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)benzonitrilo por cristalización fraccionada del 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)benzonitrilo como una sal con el ácido (+)-(S,S)- o (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluil-tartárico en un sistema de disolventes que comprende 1-propanol en donde se usa no más de 0,5 moles del ácido (+)-(S,S) o (-)-(R,R)-O,O'- di-p-toluil-tartárico por mol de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo da como resultado un producto cristalino en el que los cristales son más grandes y de una forma diferente que los de 2-propanol. Este proceso ha demostrado ser un método sólido y estable para producir cristales con buenas propiedades de filtración. Esto se traduce en muchas mejores propiedades de drenaje y tiempos reducidos de filtración que tienen un importante impacto en la 2   producción a gran escala. Tiempos de filtración típicos para un lote de escala industrial son de unas pocas horas o menos. Este método de resolución es útil para la fabricación del escitalopram. Descripción detallada de la invención Un aspecto de la invención presente es proporcionar un método para la resolución de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como una mezcla racémica o no racémica en sus enantiómeros aislados, dicho método comprende el paso de la cristalización fraccionada de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como una sal con el enantiómero del ácido (+)-(S,S) o (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluiltartárico en un sistema de disolventes en el cual el1-propanol, constituye al menos el 50% del sistema de disolventes. En una realización particular se usa no más de 1 mol, mas particularmente no más de 0,5 moles, del enantiómero del ácido (+)-(S,S) o (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluil-tartárico por mol de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3- (hidroximetil)-benzonitrilo En una realización se usa el ácido (+)-O,O'-di-p-toluil-(S,S)-tartárico. En otra realización se usa el ácido (-)-O,O'-di-ptoluil-(R,R)-tartárico. En una realización particular el 1-propanol constituye al menos el 75%, por lo menos el 90% o al menos el 95% del sistema de disolventes y en una realización más particular el 1-propanol es el único disolvente. En otra realización el sistema de disolventes comprende uno o más codisolventes orgánicos, especialmente seleccionados del grupo que consiste en tolueno, éter dietílico, acetato de etilo, diclorometano y acetonitrilo, más en particular tolueno. En una realización más particular la cantidad de codisolvente está en el intervalo de 0-20% (v/v) del sistema de disolventes, tal como 0-5%, 0-10%, 0,5-8%, 1-5% o 1,5-3%. En todavía otra realización el sistema de disolventes comprende agua. En una realización más particular la cantidad de agua está en el intervalo de 0-8% (v/v) del sistema de disolventes, tal como 0,05-5%, 0,1-3% o 0,15-2%. En todavía otra realización el sistema de disolventes comprende un ácido no quiral, que es capaz de protonar el 4-[4- (dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo pero no precipita el 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo como una sal en las presentes condiciones. En una realización particular el ácido no quiral está seleccionado del grupo que consiste en ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido metanosulfónico, más particularmente ácido acético. En una realización más particular la cantidad de ácido no quiral está en el intervalo de 0-0,5 equivalentes respecto a la cantidad de 4-[4- (dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, tal como 0-0,4 equivalentes. En una realización adicional el sistema de disolventes junto con el 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3- (hidroximetil)-benzonitrilo disuelto y el ácido (+)-(S,S) o (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluil-tartárico se enfría desde una primera temperatura en el intervalo de 20° C a la temperatura de reflujo para el sistema de disolventes, particularmente de 25° C a 70° C, más particularmente 30° C a 50° C, a una segunda temperatura en el intervalo de 0° C a 40° C, sobre todo de 10° C a 30° C, más particularmente 15° C a 25° C. En una realización particular la diferencia entre la primera y la segunda temperatura está en el intervalo de 5° C a 50° C, sobre todo de 10° C a 40° C, más particularmente 15° C a 30° C. En una realización particular la mezcla de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, el ácido (+)-(S,S) o (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluil-tartárico y el sistema de disolventes se mantiene a la primera temperatura durante un período en el intervalo de 0-4 horas antes de la refrigeración, más particularmente 0,5-3 horas y más particularmente 1-2 horas. En otra realización particular la mezcla de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, el ácido (+)-(S,S) o (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluil-tartárico y el sistema de disolventes se siembra con cristales de la sal deseada a la primera temperatura o durante el enfriamiento. Normalmente la cantidad de cristales de semilla está en el intervalo de 0,4-0,8 g de cristales de siembra /kg de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)benzonitrilo, más generalmente en el intervalo de 0,45-0,7 g/kg, generalmente en el intervalo de 0,5-0,6 g/kg. 3   En una realización igualmente determinada el enfriamiento se realiza dentro de las 8 horas, especialmente en 4 horas, más en particular en 2 horas. En otro realización igualmente particular la sal precipitada se separa de las aguas madres dentro de las 8 horas posteriores al inicio de la precipitación, más particularmente dentro de las 4 horas. En todavía otra realización igualmente particular la sal separada se lava dentro de las 4 horas, más particularmente dentro de las 2 horas. En todavía una realización más, la sal separada es suspendida de nuevo o recristalizada una o más veces en un sistema de disolventes que comprende 1-propanol o etanol por calentamiento a una temperatura en el intervalo de 30° C a la temperatura de reflujo para el disolvente, más particularmente 40° C a 60 ° C, seguido de enfriamiento a una temperatura en el intervalo de 0° C a 40 ° C, especialmente de 10° C a 30 ° C, más particularmente de 15° C a 25° C. En una realización particular el 1-propanol o etanol es el principal componente del sistema de disolventes. En una realización más particular el 1-propanol o etanol constituye por lo menos el 50% del sistema de disolventes, tal como al menos el 75%, al menos el 90% o 95% y en una realización más particular el 1-propanol o etanol es el único disolvente. En una realización particular el principal componente del sistema disolvente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método para la resolución de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo a partir de una mezcla racémica o no racémica de enantiómeros en sus enantiómeros aislados, dicho método comprende la etapa de cristalización fraccionada del 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)benzonitrilo como una sal con el (+)-(S,S) o (-)-(R,R)-enantiómero del ácido O,O'-di-p-toluil-tartárico en un sistema de disolventes en el cual 1-propanol constituye al menos el 50% del sistema de disolventes. 2. Un método según la reivindicación 1, caracterizado porque no se usa más de 1 mol del enantiómero (+)-(S,S) o (-)-(R,R) del ácido O,O'-di-p-toluil-tartárico por mol del 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)benzonitrilo. 3. Un método según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque se usa el ácido (+)-O,O'-di-p-toluil-(S,S)tartárico. 4. Un método según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque se usa el ácido (-)-O,O'-di-p-toluil-(R,R)tartárico. 5. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el sistema de disolventes comprende uno o más codisolventes orgánicos. 6. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el sistema de disolventes comprende agua. 7. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el sistema de disolventes comprende un ácido no quiral que es capaz de protonar al 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3- (hidroximetil)-benzonitrilo pero no precipitar al 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)benzonitrilo como una sal en las presentes condiciones. 8. Un método según la reivindicación 7, caracterizado porque el ácido no quiral está seleccionado del grupo formado por ácidos orgánicos. 9. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque el sistema de disolventes junto con el 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo disuelto y el ácido(+)-(S,S) o (-)- (R,R)-O,O'-di-p-toluil-tartárico se enfrían desde una primera temperatura en el intervalo de 20° C a la temperatura de reflujo para el sistema de disolventes a una segunda temperatura en el intervalo de 0° C a 40° C. 10. Un método según la reivindicación 9, caracterizado porque la mezcla de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, el ácido(+)-(S,S) o (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluil-tartárico y el sistema de disolventes se mantiene a la primera temperatura durante un período en el intervalo de 0-4 horas antes de la refrigeración. 11. Un método según la reivindicación 9 o 10, caracterizado porque la mezcla de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo, el ácido (+)-(S,S) o (-)-(R,R)-O,O'-di-p-toluil-tartárico y el sistema de disolventes es sembrado con cristales de la sal deseada a la primera temperatura o durante el enfriamiento. 12. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 9-11, caracterizado porque el enfriamiento se realiza dentro de 8 horas. 13. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque la sal precipitada se separa de las aguas madres dentro de las 8 horas después del inicio de la precipitación. 14. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque la sal separada es lavada dentro de las 4 horas después de su formación. 15. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque la sal separada es resuspendida o recristalizada una o más veces en un sistema de disolventes que comprende 1-propanol o etanol por calentamiento a una temperatura en el intervalo de 30° C a la temperatura de reflujo del disolvente. 13   16. Un método para la fabricación del escitalopram que comprende el método de cualquiera de las reivindicaciones 1-15. 17. Un método según la reivindicación 16, que comprende además una transformación estereoselectiva de uno de los enantiómeros aislados del 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-(hidroximetil)-benzonitrilo en escitalopram. 18. Un método según la reivindicación 17, en donde el S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3- (hidroximetil)-benzonitrilo es estereoselectivamente transformado en escitalopram. 19. Un método según la reivindicación 18, en donde el S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3- (hidroximetil)-benzonitrilo se hace reaccionar con un derivado reactivo ácido tal como un cloruro de ácido o anhídrido de ácido en presencia de una base. 14

 

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