Método para identificar un sujeto susceptible de desarrollar insuficiencia cardíaca determinando el nivel de galectina-3 o trombospondina-2.

Método para identificar un sujeto susceptible de desarrollar daño de órgano diana hipertensivo o complicaciones de insuficiencia cardíaca,

que comprende:

(a) determinar en una muestra biológica procedente de dicho sujeto el nivel de un marcador no miocítico seleccionado del grupo que consiste en galectina-3 y trombospondina-2;

(b) comparar el nivel de dicho marcador con un nivel estándar, y

(c) determinar el riesgo de desarrollar daño de órgano diana hipertensivo o complicaciones de insuficiencia cardíaca si el nivel de dicho marcador es elevado en comparación con el nivel estándar.

Método para identificar un sujeto susceptible de desarrollar insuficiencia cardíaca determinando el nivel de galectina- 3 o trombospondina-2.

La presente invención se refiere a un método para identificar un sujeto susceptible de desarrollar daño de órgano diana hipertensivo, tal como insuficiencia cardíaca congestiva.

La insuficiencia cardíaca (HF) congestiva es un síndrome clínico común pero grave y complejo, especialmente entre personas ancianas, caracterizado por una función contráctil cardíaca disminuida y menor tolerancia al ejercicio, dando como resultado un deterioro gradual del paciente que conduce a menudo a mortalidad cardiovascular. De este modo, un gran número de pacientes muere en uno a cinco años después del diagnóstico. Sin embargo, aunque un número importante de pacientes evoluciona para desarrollar complicaciones potencialmente mortales, otros pueden permanecer estables durante períodos prolongados.

Puesto que la identificación temprana de pacientes susceptibles de desarrollar daño de órgano diana hipertensivo, tal como insuficiencia cardíaca, puede prevenir la progresión rápida, sería preferible ser capaces de identificar aquellos pacientes en los que es probable que se produzca la insuficiencia cardíaca antes de que lo haga realmente. Además, sería preferible ser capaces de identificar aquellos pacientes que sufren insuficiencia cardíaca que son susceptibles de desarrollar complicaciones graves.

Los métodos actuales pueden descartar de forma fiable la Insuficiencia cardíaca, pero no pueden demostrar creíblemente la existencia de insuficiencia cardíaca, ni pueden predecir el resultado de insuficiencia cardíaca consolidada, o requieren un equipo caro y personal entrenado específicamente para hacerlo.

Por lo tanto, existe la necesidad de un método simple y fiable para predecir la probabilidad del comienzo de insuficiencia cardíaca, y para predecir el resultado de la insuficiencia cardíaca ya consolidada.

El objeto de la presente invención es proporcionar un método mediante el cual se pueden identificar pacientes que son particularmente susceptibles de desarrollar daño de órgano diana hipertensivo, tal como insuficiencia cardíaca, o que son particularmente susceptibles de desarrollar complicaciones de la insuficiencia cardíaca. Después de la identificación, estos pacientes se pueden tratar, por ejemplo, antes de que se produzca la insuficiencia cardíaca o sus complicaciones, lo que sería de gran importancia clínica.

Esto se logra mediante la invención proporcionando un método para Identificar un sujeto susceptible de desarrollar daño de órgano diana hipertensivo, que comprende las etapas de:

(a) obtener una muestra biológica de dicho sujeto;

(b) determinar el nivel de al menos un marcador no miocítico en dicha muestra;

(c) comparar el nivel de dicho marcador con un nivel estándar y

(d) determinar si el nivel del marcador es indicativo de un riesgo de desarrollar daño de órgano diana hipertensivo.

En la investigación que condujo a la presente invención, se identificaron marcadores específicos, que se pueden usar para predecir qué corazones hipertrofiados son propensos a la insuficiencia.

Finalmente, se sabe que la hipertensión provoca hipertrofia cardíaca, que es uno de los factores de riesgo más importantes para la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, no todos los corazones hipertrofiados fallarán en última instancia. Estas observaciones sugieren que, durante la progresión desde hipertrofia cardíaca compensada hasta la insuficiencia, se reclutan mecanismos adicionales, además de aquellos que provocan la hipertrofia. Aunque estudios recientes han dado a conocer muchos cambios moleculares y celulares que subyacen a la hipertrofia cardíaca (Lorell BH et al., Circulation 102: 470-479, 2000; Panidis et al., J Am Coll Cardiol. 3: 1309-1320, 1984), los factores adicionales que contribuyen a la insuficiencia cardíaca han permanecido inciertos hasta ahora.

Por ejemplo, Boluyt y colaboradores han documentado el aumento de genes que codifican componentes de la matriz extracelular (ECM) en ratas espontáneamente hipertensas (SHR) con insuficiencia cardíaca (Boluyt et al., Cardiovasc Res. 46: 239-249, 2000; Hypertension 30: 1362-1368, 1997; Cardiovasc Res. 30: 836-840, 1995; Eur Heart J. 16 suppl. N: 19-30, 1995). Sin embargo, no está claro si la sobreexpresión de estos genes precedió al síndrome clínico evidente de insuficiencia cardíaca, o si su sobreexpresión fue más bien una consecuencia de un proceso consolidado de insuficiencia activa.

También se han empleado otros varios enfoques no sesgados para identificar mecanismos específicos para insuficiencia cardíaca (Korstin S et al., Circ Res. 92: 715-724, 2003; Hein S et al., Circulation 107: 984-991, 2003). Además, estudios recientes han sugerido que se activan específicamente mecanismos inmunitarios en corazones

con insuficiencia (Vasan RS et al., Circulation 107:1486-1491, 2003).

Sin embargo, estos estudios previos comparan a menudo un miocardio de etapa final y tratado con fármacos con un miocardio normal. Por lo tanto, las diferencias obtenidas pueden ser secundarias a la insuficiencia y su tratamiento, y tales estudios no identifican así los factores que pueden conducir a la insuficiencia de un corazón hipertrofiado compensado, que se pueden usar como un marcador para identificar pacientes en riesgo.

En la investigación que condujo a la presente invención, se comparó el perfil de expresión génica de un gran número de genes procedentes de corazones hipertrofiados con insuficiencia, con corazones hipertrofiados que permanecieron compensados. De este modo, se identificaron genes que se expresaron diferencialmente en corazones hipertrofiados con insuficiencia frente a corazones hipertrofiados compensados. En particular, la presente invención, se basa en el hallazgo de que genes no miocíticos particulares son expresados anormalmente en tejido cardíaco enfermo (Ejemplo 1 y 2).

Según la presente invención, se hace uso de marcadores no miocíticos. Esto es, marcadores que derivan de células distintas de miocitos cardíacos. Esto tiene la ventaja de que el método de la invención sonda otros procesos distintos de los cambios miocíticos conocidos que se producen en miocitos estresados. Esto abre la oportunidad no sólo de diagnosticar insuficiencia cardíaca, sino también de monitorizar continuamente pacientes con insuficiencia cardíaca conocida, es decir, monitorizar si se producen procesos no miocíticos adversos (por ejemplo inflamación, cicatrización, etc.) que pueden presagiar sucesos adversos importantes.

Según el método de la presente invención, se toma una muestra biológica de un paciente individual. Subsiguientemente, se mide el nivel de uno o más marcadores en dicha muestra mediante técnicas bien conocidas. Típicamente, el nivel se compara con un nivel estándar para determinar si el nivel del marcador es indicativo del potencial del individuo para desarrollar insuficiencia cardíaca. El nivel estándar se basa en el nivel de dicho marcador en sujetos sanos. Si el nivel del marcador es elevado en comparación con el nivel estándar, el sujeto es susceptible de desarrollar CHF o desarrollar complicaciones de insuficiencia cardíaca.

La muestra biológica puede ser cualquier muestra de fluido corporal, tal como sangre, plasma, suero, orina, etc., o muestra de tejido, tal como una biopsia cardíaca. Según una realización preferida de la invención, sin embargo, la muestra biológica es una muestra de plasma derivada de sangre periférica. Las muestras de sangre periférica se pueden tomar fácilmente de los pacientes, y no necesitan procedimientos invasivos complejos tales como cateterización. La muestra biológica se puede procesar según técnicas bien conocidas para preparar la muestra para el ensayo.

Según una realización preferida de la invención el marcador es una proteína. El nivel de proteínas se puede determinar fácilmente por métodos simples y fiables, tales como métodos inmunológicos que usan anticuerpos específicos contra las proteínas.

Preferiblemente, la proteína es galectina-3, puesto que se ha demostrado que el nivel de galectina-3 se expresa temprana y específicamente en corazones propensos a la insuficiencia.

Según otra realización preferida de la invención, la proteína es trombospondina-2. Se ha demostrado que el aumento de la expresión cardíaca de TSP2 identifica a aquellos corazones hipertrofiados que son propensos a desarrollar insuficiencia cardíaca evidente.

El nivel de los marcadores se puede determinar mediante cualquier método adecuado bien conocido. Preferiblemente, el nivel del marcador se mide mediante un... [Seguir leyendo]

1. Método para identificar un sujeto susceptible de desarrollar daño de órgano diana hipertenslvo o complicaciones de insuficiencia cardíaca, que comprende:

(a) determinar en una muestra biológica procedente de dicho sujeto el nivel de un marcador no miocítico

seleccionado del grupo que consiste en galectina-3 y trombospondina-2;

(b) comparar el nivel de dicho marcador con un nivel estándar, y

(c) determinar el riesgo de desarrollar daño de órgano diana hipertensivo o complicaciones de insuficiencia cardíaca si el nivel de dicho marcador es elevado en comparación con el nivel estándar.

2. Método según la reivindicación 1, en el que la muestra biológica es una muestra de plasma o suero derivada de 10 sangre periférica.

3. Método según las reivindicaciones 1 o 2, en el que el nivel del marcador se mide mediante un ensayo inmunosorbente.

4. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en el que el marcador es galectina-3.

5. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en el que el marcador es trombospondina-2.

6. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en el que el daño de órgano diana hipertensivo es

insuficiencia cardíaca.