Método de fabricación de un complejo de rutenio.

Un método para preparar el compuesto M[tetraclorobis(1H-indazol)rutenato (III)],

donde M es un catión de metalalcalino, que comprende las etapas de,

hacer reaccionar, en una disolución acuosa o una mezcla de una disolución acuosa y un primer disolvente que seasoluble en agua, trans-[tetraclorobis(1H-indazol)rutenato (III)] de indazolio con una sal inorgánica de dicho catión Mde metal alcalino, para formar el compuesto M[tetraclorobis(1H-indazol)rutenato (iii)] y una sal inorgánica de indazol;y retirar dicho indazol de dicho M[tetraclorobis(1H-indazol)rutenato (III)] por medio de extracción con un segundodisolvente orgánico que está seleccionado entre el grupo; hidrocarburos halogenados; hidrocarburos alifáticos;disolventes aromáticos y disolventes de éter.

Método de fabricación de un complejo de rutenio

Campo de la invención De manera general, la presente invención se refiere a síntesis química, y particularmente se refiere a un método de preparación de una sal de metal alcalino de trans-[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ].

Antecedentes de la invención Se conoce un número de compuestos de rutenato en la técnica que son útiles como compuestos antitumorales. Véase por ejemplo la patente de EE.UU. Nº. 4.843.069, la publicación PCT Nº. WO 9736595 y la Publicación de Solicitud US Nº. 2005032801. En particular, se ha comprobado que los compuestos trans-[tetraclorobis (1H

indazol) rutenato (III) ] de sodio (KP1339) y trans-[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] de indazolio (KP1099) de sal de compleja de rutenio son altamente potentes en la inducción de apoptosis en un amplio espectro de células cancerígenas. Véase por ejemplo, J. Cancer. Res. Clin. Oncol., 131 (2) : 101-10 (2005) .

El documento WO 02/059135 describe composiciones que contienen un complejo de rutenio y un heterociclo, un método para la producción de los mismos, una sustancia farmacéutica que contiene dichas composiciones y un estuche.

Los métodos existentes de preparación de trans-[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] de sodio (KP1339) en la técnica son incómodos. Por ejemplo, W. Peti y col., Eur. J. Inorg. Chem. 1999, 1551-1555 describe el siguiente esquema de síntesis.

En este método, debido a la solubilidad limitada de la sal de cloruro de tetrametilamonio, en la segunda etapa se 30 requieren grandes volúmenes de disolvente. La eficacia del proceso es baja. Es necesario un proceso de síntesis alternativo mejorado.

Sumario de la invención La presente invención proporciona un método eficaz y apropiado para proporcionar una sal de metal alcalino de trans-[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ].

Específicamente, la presente invención proporciona un método para preparar el compuesto M-trans[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ], donde M es un catión de metal alcalino, comprendiendo el método las etapas 40 de: (1) hacer reaccionar, en una disolución acuosa o una mezcla de agua y un primer disolvente orgánico que es soluble en agua, trans-[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] de indazolio, con una sal inorgánica de dicho catión M de metal alcalino, para formar el compuesto M-trans-[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] y una sal inorgánica de indazol; y (2) someter a extracción dicho indazol a partir de dicho M-trans-[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] con un segundo disolvente orgánico que está seleccionado entre el grupo: hidrocarburos halogenados; hidrocarburos 45 alifáticos; disolventes aromáticos; y disolventes de éter.

Las ventajas anteriores y otras y las características de la invención, y la manera como se logran, resultarán más evidentes tras la consideración de la siguiente descripción detallada de la invención tomada junto con los ejemplos adjuntos, que ilustran las realizaciones ejemplares.

Descripción detallada de la invención Se proporciona un método para preparar el compuesto M-trans-[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ], donde M es un catión de metal alcalino. Generalmente, el método comprende las etapas de hacer reaccionar, en una disolución 5 acuosa opcionalmente mezclada con un primer disolvente orgánico que es soluble en agua, trans-[tetraclorobis (1Hindazol) rutenato (III) ] de indazolio con una sal inorgánica de dicho catión M de metal alcalino, para formar el compuesto M-trans-[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] y una sal inorgánica de indazol; y retirar dicho indazol de dicho M-trans-[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] por medio de extracción con un segundo disolvente orgánico que está seleccionado entre el grupo: hidrocarburos halogenados; hidrocarburos alifáticos; disolventes aromáticos; y

disolvente de éter.

Trans-[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] de indazolio es un compuesto conocido divulgado en, por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº. 4.843.069, la publicación PCT Nº. WO 9736595 y la publicación de Solicitud de US Nº. 2005032801. Por ejemplo, se puede obtener haciendo reaccionar cloruro de rutenio con un exceso de indazol para dar indazolio-trans-[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ].

De este modo, en el método de la presente invención, se hace reaccionar indazolio-trans-[tetraclorobis (1Hindazol) rutenato (III) ] con una sal inorgánica de un catión M de metal alcalino en una disolución acuosa opcionalmente mezclada con un disolvente orgánico soluble en agua. Por ejemplo, el compuesto indazolio-trans20 [tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] se puede disolver en primer lugar en una disolución acuosa opcionalmente mezclada con un disolvente orgánico soluble en agua, y posteriormente se añade al mismo la sal inorgánica de un catión M de metal alcalino. Alternativamente, se pueden mezclar el compuesto indazolio-trans-[tetraclorobis (1Hindazol) rutenato (III) ] y la sal inorgánica de un catión M de metal alcalino, y se pueden disolver en una disolución acuosa opcionalmente mezclada con un disolvente orgánico soluble en agua. También alternativamente, la sal

inorgánica de un catión M de metal alcalino se puede disolver en primer lugar en una disolución acuosa opcionalmente mezclada con un disolvente orgánico soluble en agua, y se usa la mezcla resultante para disolver el compuesto indazolio-trans-[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ].

Preferentemente, el compuesto indazolio-trans-[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] y la sal inorgánica de un catión M de metal alcalino se mezclan y se disuelven en agua, preferentemente en una mezcla de agua y un disolvente orgánico soluble en agua. Preferentemente, el disolvente orgánico soluble en agua se puede mezclar completamente con agua sin separación de fases. Debe ser posible que la mezcla de una disolución acuosa o agua con el disolvente orgánico soluble en agua disuelva el compuesto de indazolio-trans-[tetraclorobis (1Hindazol) rutentao (III) ]. Además, el disolvente orgánico no se debería coordinar sustancialmente con el rutenio.

Ejemplos de disolventes orgánicos solubles en agua apropiados incluyen, pero sin limitarse a, THF, acetona, dioxano, alcohol soluble en agua (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, 2-propanol) , acetonitrilo, piridina, DMF, DMSO y similares, y sus mezclas. Preferentemente, se usan THF y/o acetona. Cuando se mezcla una disolución acuosa o agua con un disolvente orgánico soluble en agua, la proporción de volumen con respecto a volumen de la disolución acuosa o agua con respecto a disolvente (v/v) puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 50:1 a aproximadamente 1:10, de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:5, y preferentemente de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:1. La proporción entre el compuesto indazolio-trans-[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] y el líquido total (disolución acuosa opcionalmente mezclada con un disolvente orgánico) (p/v) puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:500, preferentemente de aproximadamente 1:90 -1:200.

El catión M de metal alcalino puede ser un ión de metal alcalino, pero preferentemente es un catión de sodio o potasio. La sal inorgánica puede ser una sal de sulfato, acetato, hidrógeno carbonato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, formiato y similares. Preferentemente, la sal inorgánica no tiene una afinidad sustancial para coordinarse a rutenio. En una realización preferida, la sal inorgánica es dihidrogenofosfato de sodio (NaH2PO4) o uno de sus solvatos.

La proporción molar entre el compuesto de indazolio-trans-[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] y la sal inorgánica puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:50, preferentemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5, y de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1, 1 o 1:1, 2.

Una vez que se ha completado la reacción entre el compuesto de indazolio-trans-[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] y la sal inorgánica, se retira el indazolio por medio de extracción con otro disolvente orgánico que no sea sustancialmente soluble en agua (el "disolvente de extracción de indazol") . Es decir, este disolvente de extracción de indazol no es sustancialmente miscible con agua, e indazol es sustancialmente soluble en este disolvente orgánico. Además, debe ser posible que el disolvente orgánico insoluble forme una fase separada del disolvente orgánico 60 soluble en agua usado en la reacción descrita anteriormente. Ejemplos de disolvente de extracción de indazol incluyen, pero sin limitarse a, hidrocarburos halogenados tales como tetraclorometano,... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar el compuesto M[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ], donde M es un catión de metal alcalino, que comprende las etapas de,

hacer reaccionar, en una disolución acuosa o una mezcla de una disolución acuosa y un primer disolvente que sea soluble en agua, trans-[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] de indazolio con una sal inorgánica de dicho catión M de metal alcalino, para formar el compuesto M[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (iii) ] y una sal inorgánica de indazol; y retirar dicho indazol de dicho M[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] por medio de extracción con un segundo disolvente orgánico que está seleccionado entre el grupo; hidrocarburos halogenados; hidrocarburos alifáticos;

disolventes aromáticos y disolventes de éter.

2. Un método para preparar el compuesto M[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ], donde M es un catión de metal alcalino, que comprende:

disolver trans-[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] de indazolio en una disolución acuosa o una mezcla de una disolución acuosa y un primer disolvente orgánico que sea soluble en agua; hacer reaccionar dicho trans[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] de indazolio con una sal inorgánica de dicho catión M de metal alcalino para formar el compuesto M[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] y una sal inorgánica de indazol; y someter a extracción dicho indazol a partir de dicho M[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] con un segundo disolvente orgánico que está seleccionado entre el grupo: hidrocarburos halogenados; hidrocarburos alifáticos; disolventes aromáticos y disolventes de éter.

3. El método de la reivindicación 2, donde M es sodio, y dicha sal de sodio de dicho catión M de metal alcalino es dihidrogenofosfato de sodio. 25

4. Un método de preparación del compuesto trans[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] de sodio, que comprende las etapas de, hacer reaccionar, en una disolución acuosa opcionalmente mezclada con un primer disolvente orgánico que sea soluble en agua, trans-[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] de indazolio con una sal inorgánica de sodio, para formar el compuesto trans[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] de sodio y una sal inorgánica de indazol; y retirar dicho indazol de dicho trans-[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] de sodio por medio de extracción con un segundo disolvente orgánico que está seleccionado entre el grupo: hidrocarburos halogenados; hidrocarburos alifáticos; disolventes aromáticos y disolventes de éter.

5. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el segundo disolvente orgánico está seleccionado entre el grupo: tetraclorometano, cloroformo, diclorometano, dicloroetano, n-hexano, n-pentano, nheptano, petroléter, ciclohexano, ciclopentano, benceno, tolueno, dietiléter, diisopropiléter y MTBE.

6. Un método de preparación del compuesto trans-[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] de sodio, que comprende 40 las etapas de:

(1) hacer reaccionar, en una disolución acuosa opcionalmente mezclada con un primer disolvente orgánico escogido entre acetona o THF o una de sus mezclas, trans-[tetraclorobis1H-indazol) rutenato (III) ] de indazolio con NaH2PO4, para formar el compuesto trans (tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] de sodio y una sal de 45 dihidrofosfato de indazol;

(2) retirar dicho indazol de dicho trans[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] de sodio por medio de extracción con CH2Cl2;

(3) someter a extracción el trans[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] de sodio resultante de la etapa (2) con acetato de etilo bajo saturación con NaCl; y

(4) precipitar el trans[tetraclorobis (1H-indazol) rutenato (III) ] de sodio procedente de la etapa (3) por medio de adición de éter dietílico.