MÉTODO PARA LA DETERMINACIÓN DE IMPUREZAS EN UNA SAL DE LISINA DE AZTREONÁM AMORFA.

La presente invención describe un método para la determinación de impurezas en una sal de lisina de aztreonam amorfa que comprende las etapas de formación de una solución de muestra,

inyección de una muestra de la solución de sal de lisina de aztreonam en una columna de HPLC, elusión de la muestra inyectada como una mezcla y determinación de la cantidad de al menos una impureza

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/050088.

Solicitante: GILEAD SCIENCES, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 333, LAKESIDE DRIVER, FOSTER CITY CALIFORNIA 94404 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SZABO, CSABA, SINGER, CLAUDE, GYOLLAI,VIKTOR, BODI,ISTVAN.

Fecha de Solicitud: 1 de Julio de 2004.

Fecha de Publicación: 28 de Septiembre de 2011.

Fecha de Concesión: 16 de Septiembre de 2011.

Clasificación Internacional de Patentes:

B01D1/08 TECNICAS INDUSTRIALES DIVERSAS; TRANSPORTES. › B01 PROCEDIMIENTOS O APARATOS FISICOS O QUIMICOS EN GENERAL. › B01D SEPARACION (separación de sólidos por vía húmeda B03B, B03D, mesas o cribas neumáticas B03B, por vía seca B07; separación magnética o electrostática de materiales sólidos a partir de materiales sólidos o de fluidos, separación mediante campos eléctricos de alta tensión B03C; aparatos centrifugadores B04B; aparato de vórtice B04C; prensas en sí para exprimir los líquidos de las sustancias que los contienen B30B 9/02). › B01D 1/00 Evaporación (secado de materiales sólidos y objetos por evaporación de líquidos retenidos F26B). › de tubos cortos (B01D 1/12 tiene prioridad).
C07D417/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
G01N30/88 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 30/00 Investigación o análisis de materiales por separación en constituyentes utilizando la adsorción, la absorción o fenómenos similares o utilizando el intercambio iónico, p. ej. la cromatografía (G01N 3/00 - G01N 29/00 tienen prioridad). › Sistemas integrados de análisis, especialmente adaptados a este efecto, no cubiertos por uno solo de los grupos G01N 30/04 - G01N 30/86.

Clasificación PCT:

B01D1/08 B01D 1/00 […] › de tubos cortos (B01D 1/12 tiene prioridad).
B01D15/08 B01D […] › B01D 15/00 Procedimientos de separación que implican el tratamientos de líquidos con absorbentes sólidos; Aparatos para ello. › Adsorción selectiva, p. ej. cromatografía.
C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
G01N30/88 G01N 30/00 […] › Sistemas integrados de análisis, especialmente adaptados a este efecto, no cubiertos por uno solo de los grupos G01N 30/04 - G01N 30/86.

PDF original: ES-2351651_B2.pdf

Descripción:

Método para la determinación de impurezas en una sal de lisina de aztreonam amorfa.

Campo de la invención

La presente invención describe un método para la determinación de impurezas en una sal de lisina de aztreonam amorfa.

Antecedentes de la invención

El aztreonam es un antibiótico de monobactama descrito en la patente US 4.775.670, que se incorpora aquí mediante referencia, en su totalidad. El aztreonam tiene el nombre químico ácido (Z)-2-[[[(2-amino-4-tiazolil)[[(2S,-3S)-2-metil-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinil]carbamoil]metilen]amino]oxi]-2-metilpropiónico. El aztreonam también se conoce como ácido [3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-amino-4-tiazolil)[(l-carboxi-1-metiletoxi)imino]acetil]amino]-4-metil-2-oxo-1-azetidinsulfónico y ácido (2S,3S)-3-[[2-[2-amino-4-tiazolil)-(Z)-2-[(1-carboxi-1-metiletoxi)imino]acetil]amino]-4-metil-2-oxo-1-azetidin-1-sulfónico. El aztreonam tiene la estructura:

La patente US 4.775.670 describe un procedimiento para elaborar aztreonam y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Sin embargo, la patente US 4.775.670 no enseña cómo preparar sales de aztreonam con aminas o aminoácidos.

Los solicitantes encontraron dificultades no esperadas cuando trataban de preparar sales de aztreonam con aminas y aminoácidos mediante la disolución del ácido y la base en un disolvente y la precipitación de la sal. En la mayoría de los experimentos se obtenía un aceite, que era imposible de cristalizar y que se descomponía muy rápidamente.

Los solicitantes han descubierto métodos que permiten la preparación de una sal de L-lisina de aztreonam sólida estable.

Exposición sumaria de la invención

La presente invención describe un método para la determinación de impurezas en una sal de lisina de aztreonam amorfa que comprende las etapas de formación de una solución de muestra, inyección de una muestra de la solución de sal de lisina de aztreonam en una columna de HPLC, elusión de la muestra inyectada como una mezcla y determinación de la cantidad de al menos una impureza.

Descripción detallada de la invención

La presente invención, se refiere a un método para determinar el nivel de impurezas en una sal de lisina de aztreonam amorfa, que comprende las etapas de:

- formar una solución de muestra que comprende la sal de lisina de aztreonam en una primera solución tampón de fosfato monobásico a un pH inicial.

- inyectar una muestra de la solución de sal de lisina de aztreonam en una columna de HPLC.

- eluir la muestra inyectada con una mezcla que comprende una segunda solución tampón de fosfato monobásico.

- determinar una cantidad de al menos una impureza.

En este mismo sentido y según una realización preferida, en dicho método, inicialmente, la muestra se eluye con un eluyente que comprende aproximadamente 100 por cien en volumen de un eluyente (A), en donde el eluyente (A) comprende una solución tampón de KH₂PO₄ que tiene una concentración de aproximadamente 0,02 M y un pH ajustado hasta aproximadamente 3 con ácido fosfórico aproximadamente al 25 por ciento, en peso durante un primer período de tiempo, la cantidad de eluyente (A) se reduce y se añade al eluyente una cantidad de un eluyente de acetonitrilo (B); durante un segundo período de tiempo, la cantidad de eluyente (A) se reduce adicionalmente y la cantidad de eluyente (B) se incrementa, y durante un tercer período de tiempo, la cantidad de eluyente (A) se incrementa hasta aproximadamente 100 por cien, en volumen, y la cantidad de eluyente (B) se reduce hasta aproximadamente 0 por ciento, en volumen.

Ejemplos

El contenido de impurezas de la sal de lisina de aztreonam usando el método de HPLC se determina como sigue:

a. Una muestra de sal de lisina de aztreonam se disuelve en diluyente de solución tampón de KH₂PO₄ 0.02 M (pH ajustado hasta 2,0 con ácido fosfórico al 25% p/p),

b. La solución de muestra (alrededor de 10 μl) se inyecta en una columna de HPLC RP-18 de 3 μm de 100.0 mm x 4,0 mm,

c. Eluyendo en gradiente con una mezcla de solución tampón de KH₂PO₄ 0,02 M (pH ajustado aproximadamente hasta 3,0 con ácido fosfórico al 25% p/p) (A) y acetonitrilo (B) de acuerdo con el siguiente perfil:

Gradiente de HPLC

d. Las cantidades de cada impureza se midieron a una longitud de onda de 230 nm con un detector UV y un dispositivo de registro apropiado.

e. La cantidad de cada impureza se calculó en referencia a un patrón de trabajo de aztreonam a una concentración de 2,5 g/ml.

En el método anterior, el aztreonam tiene un tiempo de retención de aproximadamente 10,2 minutos.

El ensayo de sal de lisina de aztreonam usando el método de HPLC se determinó como sigue:

a. Disolviendo muestra de sal de lisina de aztreonam en una mezcla de solución tampón de KH₂PO₄ 0,02 M (pH ajustado hasta 3,0 con ácido fosfórico al 25% p/p) y diluyente de metanol (80:20).

b. Inyectando la solución de muestra (alrededor de 10 μl) en una columna de HPLC RP-18 de 3 μm de 50,0 mm x 4,6 mm.

c. Eluyendo isocráticamente a 1,5 ml/min con una mezcla de solución tampón de KH₂PO₄ 0,02 M (pH ajustado hasta 3,0 con ácido fosfórico al 25% p/p) y metano en una relación de 83:17% v/v.

d. Medida de las cantidades de cada impureza a una longitud de onda de 270 nm con un detector UV y un dispositivo de registro apropiado.

e. Cálculo del ensayo con referencia al patrón de trabajo de aztreonam a una concentración de 100 μg/ml.

En el método anterior, el aztreonam tiene un tiempo de retención de aproximadamente 2,3 minutos.

Habiendo descrito así la invención con referencia a modalidades preferidas particulares y habiéndola ilustrado con ejemplos, los expertos en la técnica pueden apreciar modificaciones de la invención como las descritas e ilustradas que no se apartan del espíritu y el alcance de la invención según se describe en la memoria descriptiva.

Reivindicaciones:

1. Método para determinar un nivel de impurezas en una sal de lisina de aztreonam amorfa, que comprende:

a. formar una solución de muestra que comprende la sal de lisina de aztreonam en una primera solución tampón de fosfato monobásico a un pH inicial;

b. inyectar una muestra de la solución de sal de lisina de aztreonam en una columna de UPLC;

c. eluir la muestra inyectada con una mezcla que comprende una segunda solución tampón de fosfato monobásico; y

d. determinar una cantidad de al menos una impureza.

2. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la muestra inyectada se eluye en gradiente.

3. Método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:

a. la muestra de sal de lisina de aztreonam se disuelve en una solución tampón de KH₂PO₄, que tiene una concentración de aproximadamente 0,02 M y un pH ajustado hasta aproximadamente 2 con ácido fosfórico aproximadamente al 25 por ciento en peso;

b. la muestra inyectada se eluye con una mezcla de solución tampón de KH₂PO₄ (A) y acetonitrilo (B), en donde la solución tampón (A) tiene una concentración de aproximadamente 0,02 M y un pH ajustado hasta aproximadamente 3 con ácido fosfórico aproximadamente al 25 por ciento en peso;

c. la cantidad de la al menos una impureza se mide a una longitud de onda de aproximadamente 230 nm con un detector UV; y

d. la cantidad de la impureza se determina mediante referencia a un patrón de trabajo de aztreonam a una concentración de aproximadamente 2,5 g/ml.

4. Método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:

a. inicialmente, la muestra se eluye con un eluyente que comprende aproximadamente 100 por cien en volumen de un eluyente (A), en donde el eluyente (A) comprende una solución tampón de KH₂PO₄ que tiene una concentración de aproximadamente 0,02 M y un pH ajustado hasta aproximadamente 3 con ácido fosfórico aproximadamente al 25 por ciento, en peso;

b. durante un primer periodo de tiempo, la cantidad de eluyente (A) se reduce y se añade al eluyente una cantidad de un eluyente de acetonitrilo (B);

c. durante un segundo período de tiempo, la cantidad de eluyente (A) se reduce adicionalmente y la cantidad de eluyente (B) se incrementa, y

d. durante un tercer período de tiempo, la cantidad de eluyente (A) se incrementa hasta aproximadamente 100 por cien, en volumen, y la cantidad de eluyente (B) se reduce hasta aproximadamente 0 por ciento, en volumen.

5. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la muestra inyectada se eluye isocráticamente.

6. Método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que:

a. la muestra de sal de lisina de aztreonam se disuelve en una mezcla de solución tampón de KH₂PO₄, que tiene una concentración de aproximadamente 0,02 M y un pH ajustado hasta aproximadamente 3 con ácido fosfórico aproximadamente al 25 por ciento, en peso, y metanol;

b. la muestra inyectada se eluye a aproximadamente 1,5 ml/min con una mezcla de una solución tampón de KH₂PO₄, que tiene una concentración de aproximadamente 0,02 M y un pH ajustado hasta aproximadamente 3 con ácido fosfórico aproximadamente al 3 por ciento en peso, y metanol en una relación en volumen de aproximadamente 83:17;

c. la cantidad del al menos una impureza se mide a una longitud de onda de aproximadamente 270 nm con un detector UV; y

d. la cantidad de la impureza se determina mediante referencia a un patrón de trabajo de aztreonam a una concentración de aproximadamente 100 μg/ml.

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