Método para la determinación de estados deficitarios de factor XIII utilizando técnicas tromboelastográficas.

Método tromboelastográfico para determinar estados deficitarios de factor XIII mediante medición, evaluación y comparación de uno o varios de los parámetros TEG tiempo de reacción

(r), amplitud máxima (MA), tiempo hasta alcanzar la amplitud máxima (TMA) y ángulo alfa en presencia y ausencia de inhibidores de factor XIII.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12160723.

Solicitante: CSL BEHRING GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: EMIL-VON-BEHRING-STRASSE 76 35041 MARBURG ALEMANIA.

Inventor/es: KORTE, WOLFGANG, DR., METZNER, HUBERT, WRABETZ,ERHARDT.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION G — FISICA > METROLOGIA; ENSAYOS > INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION... > Investigación o análisis de materiales por métodos... > G01N33/49 (de sangre)
  • SECCION G — FISICA > METROLOGIA; ENSAYOS > INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION... > Investigación o análisis de materiales por métodos... > G01N33/86 (en los que interviene el tiempo de coagulación de la sangre)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS... > Procesos de medida, investigación o análisis en... > C12Q1/56 (en los que intervienen factores de coagulación de la sangre, p. ej. trombina, tromboplastina, fibrinógeno)

PDF original: ES-2525562_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Método para la determinación de estados deficitarios de factor XIII utilizando técnicas tromboelastográficas 1. Introducción La invención se refiere a un método para la determinación de estados deficitarios de factor XIII mediante medición, evaluación y comparación de uno o varios de los parámetros TEG tiempo de reacción (r) , amplitud máxima (MA) , tiempo hasta alcanzar la amplitud máxima (TMA) y ángulo alfa en presencia y ausencia de inhibidores de factor XIII.

2. Presentación del estado conocido de la técnica La trombelastografía (TEG) es un método de diagnóstico que examina de forma mecánica la formación o la disolución de coágulos en un sistema oscilante. En este caso, un recipiente (taza) se mueve de manera oscilante alrededor de una varilla de medición (Pin) (TEG convencional) , o bien el recipiente está fijo y el Pin se pone en movimientos de rotación oscilantes (ROTEG o bien ROTEM) . Se registran las fuerzas mecánicas que se manifiestan entre la copa y el Pin. Tan pronto como la sangre o el plasma pase a la coagulación, se produce una desviación de la señal de medición inicial. Ambas versiones se denominan en este documento TEG.

El TEG se utiliza para las pruebas de sangre o de plasma para determinar los parámetros relevantes para la coagulación (parámetros TEG) tales como el tiempo hasta alcanzar una primera formación de coágulos significativa con una amplitud de 2 mm (tiempo de coagulación o reacción r) , espacio de tiempo hasta alcanzar una potencia del coágulo de una amplitud de 20 mm (valor k) , la velocidad a la que se forma el coágulo (ángulo alfa) , las propiedades mecánicas del coágulo en el caso de una amplitud máxima (MA â?" siglas en alemán) o en cualquier otro momento deseado, el espacio de tiempo requerido hasta la MA (TMA) , o el espacio de tiempo hasta que la firmeza del coágulo, debido a la fibrinólisis, haya caído de nuevo a un determinado valor. Clínicamente, el TEG se utiliza, entre otros, para evaluar la coagulopatía, por ejemplo en la cirugía cardiaca, en trasplantes de hígado, cirugía abdominal mayor y como una prueba de noche casi en la gestión peri-operatoria de la coagulación como medida de diagnóstico (Kettner SC et al. 1999) , Anesth Analg; 89: 580-584; Shore Lesserson L et al. 1999) , Anesth Analg; 88: 312-319 et al, . Harding SA et al. (1997) , Br J Anaesth; 78: 175-179; Kettner SC, et al. (1998) Anesth Analg; 86: 691-695, Pivalizza EG et al. (1998) , J Cardiothorac Vasc Anesth; 12: 305-308, Mahla E et al, (2001) , Anest Analg; 92: 572-577; Calatzis AN et al. (1996) , Eur Surg Res; 28: S1 (89) , Mahla E et al. (2001) , Anesth Analg; 92 (3) : 572-577) . El TEG se encuentra a disposición, de forma complementaria, para el diagnóstico de coagulación estándar (entre otros, Quick, aPTT, número de trombocitos, AT III, fibrinógeno, dímeros D, tiempo de sangría) , que requiere mucho tiempo para la determinación de los valores, para una rápida orientación sobre las tendencias de sangría. Esto es especialmente importante si se manifiestan coagulopatías en el marco de intervenciones quirúrgicas extensivas o después de politraumatismo, ya que los trastornos de hemostasia graves pueden conducir rápidamente al desarrollo de lesiones tisulares secundarias y, a menudo, son resistentes frente a una terapia hemostática convencional sobre la base de un diagnóstico de coagulación estándar que requiere mucho tiempo.

Los parámetros TEG mencionados se ven afectados por una serie de factores que se denominarán en lo que sigue factores con relevancia trombelastográfica. Factores con relevancia trombelastográfica son, ante todo, los niveles de fibrinógeno, factor XIII y de plaquetas, así como componentes del sistema fibrinolítico tales como plasmina, activadores de plasmina e inhibidores de plasmina. Así, por ejemplo, el fibrinógeno se correlaciona como sustrato de la coagulación con la estabilidad del coágulo. Esto se puede demostrar de manera inequívoca en el trombelastograma. Además de ello, el factor XIII modula asimismo, a través de la reticulación de la fibrina formada a partir del fibrinógeno, las propiedades mecánicas del coágulo y limita su lisis (P. Lauer et al. (2002) , Thromb Haemost; 88:967-974) . Ambos efectos no son hasta ahora inequívocamente separables en la trombelastografía, ya que afectan por igual a las métricas claves de un trombelastograma. Tanto el fibrinógeno como el factor XIII influyen de forma significativa sobre los parámetros tiempo de coagulación (r) , firmeza máxima del coágulo, ángulo alfa como medida de la velocidad de la formación del coágulo y el tiempo de lisis del coágulo significativa (Nielsen VG et al. (2004) , Anesth Analg; 99: 120-123) . Dado que no necesariamente caen por igual el nivel de fibrinógeno y de factor XIII en estados deficitarios adquiridos tales como politraumatismo o cirugía mayor, no es hasta ahora posible una intervención terapéutica preestablecida de forma inequívoca a favor de uno u otro componente sobre la base de del trombelastograma. Por tanto, sería deseable disponer de un método que permitiera, en base al diagnóstico rápido de TEG, poder afirmar si una tendencia a la sangría se basa en una deficiencia de factor XIII y/o en una deficiencia de fibrinógeno.

El documento WO2004/092742 describe un procedimiento para la medición de una deficiencia de trombina. En

este caso se añade a las muestras heparina en calidad de anticoagulante indirecto de antitrombina.

El documento WO0107070 da a conocer un procedimiento para la medición de la actividad de factores de coagulación, añadiéndose a las muestra inhibidores frente a diversos factores de coagulación y midiéndose el 5 tiempo de coagulación. El método sirve descubrir estados hipercoagulativos.

El documento WO2004081579 da a conocer el uso de la tromboelastografía para vigilar diferentes parámetros tromboelastográficos en la inhibición de plaquetas.

El documento US 6.245.573 se ocupa de la influencia de iones de metales sobre la viscosidad y la actividad de coagulación de la sangre.

Craft et al. (American Society of Anesthesiologists, Filadelfia, PA, EE.UU nº 2003, 15 de octubre de 2003 , Resumen Nº 148) , Katori et al. (Anesthesia and Analgesia, tomo 99, Nº 6 (2004) describe una tromboelastografía modificada mediante batroxobina para la detección de una inhibición de las plaquetas inducida por eptifibatida.

Nielsen et al. (Acta Aneasthesiologica Scandinavia, tomo 49, Nº 2, páginas 222-231 (2005) se ocupa del papel del fibrinógeno en el caso de las mediciones tromboelastográficas. Se muestra una clara dependencia de la tromboelastografía de la concentración de fibrinógeno.

Estner (Disertación presentada el 23.4.2001 en la Universidad Técnica de München) investiga el papel de factor XIII en la formación del coágulo y la firmeza del coágulo antes y después de intervenciones quirúrgicas del corazón con ayuda de la tromoboelastografía.

Wilmer et al. (HÃmatoserologie 1, (2002) ) describe el uso de diversos métodos, entre ellos también el de la tromboelastografía para la determinación de la formación del coágulo y de la calidad del coágulo.

Tyler et al. (1969) examina la influencia de la reticulación de fibrina sobre parámetros tromboelastográficos.

3. Presentación del problema y su solución Las presentes investigaciones tuvieron por misión posibilitar, por medio de técnicas tromboelastográficas, una determinación del contenido de factor XIII, para permitir con ello una intervención terapéutica preestablecida por sustitución del factor que falta.

El problema se resolvió se desarrollándose un procedimiento para determinar estados deficitarios de factor XIII mediante medición, evaluación y comparación de uno... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Método tromboelastográfico para determinar estados deficitarios de factor XIII mediante medición, evaluación y comparación de uno o varios de los parámetros TEG tiempo de reacción (r) , amplitud máxima (MA) , tiempo hasta 5 alcanzar la amplitud máxima (TMA) y ángulo alfa en presencia y ausencia de inhibidores de factor XIII.

2. Método correspondiente a la reivindicación 1, en el que como inhibidores del factor XIII se emplean anticuerpos policlonales o monoclonales.

3. Método correspondiente a la reivindicación 1, en el que como inhibidores del factor XIII se emplean inhibidores peptídicos.

4. Método correspondiente a la reivindicaciones 1, en el que como inhibidores del factor XIII se emplean inhibidores de bajo peso molecular.