Método para detectar el cáncer de páncreas mediante el marcador serológico ULBP2.

Método para detectar el cáncer pancreático, que comprende las siguientes etapas:

detección: detectar al menos el nivel de una proteína 2 fijadora de UL16

(ULBP2), que tiene una analogía del 95% o más con una secuencia de aminoácidos SEQ ID No. 1, en una muestra de sangre obtenida de personas examinadas;

cálculo: calcular una concentración de ULBP2 empleando una curva de calibración estándar y comparar la concentración del ULBP2 con una concentración de control del ULBP2 en una muestra de sangre procedente de una persona sana.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12168401.

Solicitante: Chang Gung University (a university of Taiwan).

Nacionalidad solicitante: Taiwan, Provincia de China.

Dirección: 259, Wen-Hwa 1st Road Kwei-ShanTao-Yuan TAIWAN.

Inventor/es: YU,JAU-SONG, CHANG,YA-TING, WU,CHIH-CHING, SHYR,YI-MING, CHANG,YU-SUN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION G — FISICA > METROLOGIA; ENSAYOS > INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION... > Investigación o análisis de materiales por métodos... > G01N33/574 (para el cáncer)

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Fragmento de la descripción:

Método para detectar el cáncer de páncreas mediante el marcador serológico ULBP2

Ã?MBITO DE LA PRESENTE INVENCIÓN

Las formas de ejecución se refieren a un marcador serológico para detectar el cáncer de páncreas y a un método para usar el marcador serológico, en particular a un marcador serológico de gran sensibilidad y especificidad para detectar el cáncer de páncreas y a un método para usar el marcador serológico.

ANTECEDENTES DE LA PRESENTE INVENCIÓN

El cáncer de páncreas está clasificado en Estados Unidos y en Taiwan como el cuarto y décimo respectivamente en cuanto a mortalidad por cáncer y en estos años muestra una tendencia de mortalidad creciente. Como el páncreas se halla anatómicamente en un lugar más profundo y los síntomas aparentes de cáncer pancreático son tardíos, menos del 8% de los pacientes de cáncer de páncreas son diagnosticados en fase localizada y pueden ser curados quirúrgicamente. Más del 50% de los pacientes diagnosticados de cáncer de páncreas han presentado metástasis a distancia y su tasa de supervivencia a los 5 años ha sido inferior al 5%.

Bünger S y otros (J Cancer Res Clin Oncol. 137 (3) :375-89. Epub 31 dic. 2010. Serum biomarkers for improved diagnostic of pancreatic cancer: a current overview [biomarcadores serológicos para un mejor diagnóstico del cáncer de páncreas: perspectiva actual]) hicieron un resumen de los biomarcadores serológicos con potencial detector del cáncer de páncreas. Los autores repasaron 1180 artículos relevantes y seleccionaron 43 documentos de la base de datos PUBMED, en los cuales se comparaba y evaluaba el rendimiento diagnóstico de 41 marcadores serológicos individuales para detectar el cáncer pancreático. Este análisis reveló métodos para detectar el cáncer pancreático en una muestra de sangre obtenida de una persona examinada, empleando marcadores serológicos individuales tales como MIC-1, PAM4, OPN, HSP27, TPS, TSGF, CAM17.1, PF4 y CEACAM1, los cuales dieron valores superiores de rendimiento diagnóstico. Como la mayoría de estos marcadores serológicos se probaron en un pequeño grupo de muestras se necesitan más estudios de validación normalizados, haciendo ensayos múltiples en grandes grupo (s) de muestras multicéntricas, a fin de verificar su utilidad en el ámbito clínico. Dado que ninguno de estos 43 artículos mencionaba el ULBP2 (el marcador serológico en la presente invención) como un marcador serológico para detectar el cáncer de páncreas, se puede considerar que la presente invención aporta un biomarcador serológico alternativo para la detección del cáncer pancreático.

Onda y otros (Biochem Biophys Res Commun. 2001 Jul 13; 285 (2) :235-43. A novel secreted tumor antigen with a glycosylphosphatidylinositol-anchored structure ubiquitously expressed in human cancers [Nuevo antígeno tumoral secretado, con una estructura anclada en glicosilfosfatidilinositol, expresado ubicuamente en cánceres humanos]) reportaron que el ALCAN (que es un sinónimo de ULBP2) sería una diana potencial para el diagnóstico del cáncer porque su ARNm se pudo detectar en líneas celulares de diversos tipos de cáncer humano (pulmonar, de mama, de colon, de próstata, neuroblastoma, glioma, leucemia, linfoma de células T y condrosarcoma) , aunque no (o apenas) en varios órganos normales. Sin embargo los niveles de expresión y secreción de ALCAN varían drásticamente en líneas celulares distintas y, lo que es más importante, este artículo no establece ninguna relación entre el ALCAN y el cáncer de páncreas.

La patente WO 2011/050328 A2 (fecha de publicación: 28.04.2011. ASSESSMENT OF SOLID TUMOR BURDEN [Estimación de la carga tumoral sólida]) reveló un método para el cálculo del volumen de tumores sólidos basado en la medición de los niveles de expresión de uno o ambos ligandos activadores (ligandos NKG2D) del receptor de las células asesinas naturales (NK) en células de sangre periférica de muestras obtenidas de una persona examinada (reivindicación 1) y denominados ULBP2 como ejemplo de ligando NKG2D (reivindicación 2) , tomando el cáncer de páncreas como un ejemplo de una lista de docenas de tipos de tumores sólidos (reivindicación 4) . No obstante este artículo solo aportaba datos experimentales y ejemplos respecto a tres ligandos NKG2D (MICA, MICB y ULBP1) (reivindicación 3) , utilizando muestras de pacientes con 4 tipos de cánceres (glioblastoma multiforme, carcinoma hepatocelular, cáncer de próstata o cáncer de mama) (reivindicación 5) . Por lo tanto las reivindicaciones 2 y 4 solo representan dos “listas de preferencias” independientes que contienen una variedad de biomarcadores y tipos de cáncer, y no se revela la combinación particular de ULBP2 y cáncer pancreático de forma practicable. Además este artículo se centra en la medición de los niveles de ligando NKG2D en células de sangre periférica de muestras que pueden diferir de las de la presente invención (es decir, las muestras de suero) . Este artículo tampoco revela la sobreexpresión de cualquiera de los ligandos NKG2D en células procedentes de cualquiera de las muestras de tejido analizadas.

Wrobel y otros (Scand J Immunol. 2007 Ago-Sept; 66 (2-3) :320-8. Lysis of a broad range of epithelial tumour cells by human gamma delta T cells: involvement of NKG2D ligands and T-cell receptor-versus NKG2D-dependent recognition [Lisis de una amplia gama de células tumorales epiteliales mediante células T gamma delta humanas: participación de los ligandos NKG2D y receptores de células T frente al reconocimiento dependiente de NKG2D]) demostraron la expresión superficial de ligandos NKG2D (MICA/B y ULBP-1-3) en varias líneas celulares cancerosas epiteliales, incluyendo las líneas celulares de tumores pancreáticos PancTu1 y Pt45-P1. La liberación proteolítica de

ULBP2 de la superficie de las celulares tumorales también se menciona en la parte descriptiva de este artículo. Sin embargo este artículo se centra en investigación del papel de los ligandos NKG2D en la inmunoterapia del cáncer basada en células T, empleando el modelo de cultivo celular y no cita en absoluto los aspectos diagnósticos.

Los métodos actuales de diagnóstico del cáncer pancreático están basados principalmente en procedimientos de obtención de imágenes, tales como el sonar o la tomografía abdominal computada de alta resolución, que a veces se pueden combinar con una endoscopia invasiva o una colangiopancreatografía magnética nuclear para aumentar la eficacia de la detección. No obstante el volumen del cáncer pancreático en la fase inicial es demasiado pequeño para ser descubierto por métodos de imagen, lo cual dificulta en gran medida su detección. Con el desarrollo de la diagnosis molecular y de la biología tumoral hay un marcador serológico, el antígeno carbohidrato 19-9 (CA 19-9) , que se usa ampliamente para detectar el cáncer de páncreas. Sin embargo, según los conocimientos actuales, el CA 19-9 tiene ciertas desventajas en la detección del cáncer pancreático, tales como una sensibilidad y especificidad insuficientes y la incapacidad de detectar el cáncer de páncreas en su fase inicial. Por lo tanto el desarrollo de otros marcadores serológicos con el fin de superar los antedichos inconvenientes del CA 19-9 e incrementar la eficacia de la detección será un proyecto importante para mejorar el tratamiento del cáncer pancreático. Ello se logra según el contenido de la reivindicación 1.

RESUMEN DE LA PRESENTE INVENCIÓN

Según un aspecto de una forma de ejecución de la presente invención se proporciona un marcador serológico para detectar un cáncer pancreático con gran sensibilidad y especificidad, que comprende al menos una proteína 2 fijadora de UL16 (ULBP2) . La expresión del... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Método para detectar el cáncer pancreático, que comprende las siguientes etapas:

detección: detectar al menos el nivel de una proteína 2 fijadora de UL16 (ULBP2) , que tiene una analogía del 95% o más con una secuencia de aminoácidos SEQ ID No. 1, en una muestra de sangre obtenida de personas examinadas; cálculo: calcular una concentración de ULBP2 empleando una curva de calibración estándar y comparar la concentración del ULBP2 con una concentración de control del ULBP2 en una muestra de sangre procedente de una persona sana.

2. El método según la reivindicación 1, en que el ULBP2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID No. 1.

3. El método según la reivindicación 1, en que la etapa de detección incluye al menos otro marcador serológico 15 para detectar un cáncer pancreático.

4. El método según la reivindicación 3, en que el otro marcador serológico es el antígeno carbohidrato 19-9 (CA 19-9) .

5. El método según la reivindicación 1, en que la muestra de sangre es de sangre entera, de suero o de plasma sanguíneo.

6. El método según la reivindicación 1, en que el marcador serológico se aplica en un inmunoensayo basado en microesferas, en un ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) tipo sándwich, en un ensayo basado en 25 espectrometría de masas o en un inmunoensayo basado en espectrometría de masas.

7. El método según la reivindicación 2, en que el marcador serológico se aplica en un inmunoensayo basado en microesferas, en un ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) tipo sándwich, en un ensayo basado en espectrometría de masas o en un inmunoensayo basado en espectrometría de masas.

8. El método según la reivindicación 3, en que el marcador serológico se aplica en un inmunoensayo basado en microesferas, en un ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) tipo sándwich, en un ensayo basado en espectrometría de masas o en un inmunoensayo basado en espectrometría de masas.

9. El método según la reivindicación 4, en que el marcador serológico se aplica en un inmunoensayo basado en microesferas, en un ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) tipo sándwich, en un ensayo basado en espectrometría de masas o en un inmunoensayo basado en espectrometría de masas.