Método y composición para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma.

Una solución oftálmica acuosa para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma

, que comprende como ingrediente activo un análogo de la PGF2α, en la que la citada solución oftálmica acuosa contiene tensioactivo no iónico, agente estabilizante y sustancialmente ningún conservante, en un envase que consiste esencialmente en polietileno fabricado por el método de moldeo por soplado-extrusión.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2009/060211.

Solicitante: SANTEN PHARMACEUTICAL CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 9-19, SHIMOSHINJO 3-CHOME HIGASHIYODOGAWA-KU OSAKA-SHI OSAKA 533-8651 JAPON.

Inventor/es: LEHMUSSAARI, KARI, REUNAMAKI, TIMO, OKSALA, OLLI, PELLINEN,PERTTI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/18 (Aminas; Compuestos de amonio cuaternario)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/10 (Alcoholes; Fenoles; Sus sales)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/26 (Hidratos de carbono)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/08 (Soluciones)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5575 (teniendo un ciclo ciclopentano, p. ej. prostaglandina E 2 , prostaglandina F 2-alpha )

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Método y composición para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma.
Método y composición para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma.

Fragmento de la descripción:

Método y composición para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma Campo técnico de la invención

La presente Invención se refiere a una composición oftálmica acuosa sin conservantes que contiene análogos de la prostaglandina PGF2a (en lo sucesivo análogos de la PGF2a) para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma, a un método para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma administrando la citada composición a un paciente que necesite dicho tratamiento y a un método para incrementar la solubilidad acuosa y mejorar la estabilidad de análogos de la PGF2a en una composición acuosa.

Antecedentes de la invención

Se han usado ampliamente análogos de la PGF2a para el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular debido a su eficacia en disminuir la presión infraocular y a sus bajos efectos secundarios sistémicos. Los análogos de la PGF2a incluyen todos los análogos conocidos de la PGF2a, por ejemplo, tafluprost, latanoprost, isopropilunoprostona, travoprost, bimatoprost y los análogos indicados en las patentes de Estados Unidos 5.886.35, 5.87.892 y 6.96.783.

El tafluprost es el éster isopropílico fluorado de la PGF2a, un análogo de nueva generación, que es un potente agente hipotensor ocular (documento EP 85 926).

La concentración de los análogos de la PGF2a usados para el tratamiento del glaucoma es muy baja. Por ejemplo, se ha encontrado que una concentración eficaz de tafluprost de ,5 a ,5% (peso/volumen) (p/v), preferiblemente de aproximadamente ,15%, en una composición oftálmica es suficiente para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma. Sin embargo, como sustancias lipófilas, los análogos de la PGF2a, como el tafluprost, son susceptibles de ser absorbidos a frascos o envases resinosos (de plástico) usados comúnmente para almacenar soluciones oftálmicas y, por lo tanto, puede disminuir aún más la concentración del fármaco, ya de por sí baja, en la solución oftálmica.

Conservantes

En composiciones oftálmicas tradicionalmente se han usado conservantes que presentan un efecto antimicrobiano suficiente sobre bacterias y hongos. Además de esto, es necesario que los conservantes sean estables y que homogeneicen y estabilicen la composición ¡nteractuando con los ingredientes, por ejemplo, dispersando homogéneamente o disolviendo los ingredientes en el excipiente o base (véanse los documentos EP 969 846, EP 1 916 2 y EP 1 547 599). Actualmente los conservantes usados más comúnmente en soluciones oftálmicas disponibles comercialmente son cloruro de benzalconio (BAK) y otras sales de amonio cuaternario. Otros conservantes farmacéuticamente aceptables para soluciones oftálmicas son, por ejemplo, ácido bórico-poliol-cloruro de cinc (documento EP 1 115 46) o compuestos de óxido de cloro (documento EP 1 95 453), gluconato de clorhexidina, cloruro de bencetonio, ácido sórbico, sorbato potásico, p-hidroxibenzoato de etilo y p-hidroxibenzoato de butilo.

Sin embargo, también se sabe que los conservantes son la etiología principal de trastornos de la queratoconjuntivits y, por seguridad, se prefiere que la concentración de un conservante, como el cloruro de benzalconio (BAK), sea la más baja posible. También se han desarrollado soluciones oftálmicas sin conservantes.

Por otro lado, el BAK contribuye a la prevención de la degradación de prostaglandinas y a la inhibición de la absorción de prostaglandinas a las paredes resinosas de los envases. La absorción de tafluprost y de otros análogos de la PGF2a a las paredes resinosas de los envases ha sido un problema, especialmente en envases fabricados de polietileno. Debido a sus propiedades, como suficiente flexibilidad y blandura, buena facilidad de fabricación y aceptación por los usuarios, el polietileno es el material de elección preferido para envases de composiciones oftálmicas, especialmente en forma de dosis unitarias.

Además, la absorción de análogos de la PGF2a a las paredes resinosas de los envases depende del área de la superficie de las paredes del envase. Una preparación de dosis unitaria contiene una cantidad muy pequeña de composición oftálmica y el área de la superficie de contacto de la preparación con el envase es muy grande. Por lo

tanto, la absorción de análogos de la PGF2a a las paredes del envase es un problema grave en preparaciones de

dosis unitarias.

Por lo tanto, antes de la presente invención ha sido imposible en la práctica preparar soluciones oftálmicas estables sin conservantes que contengan análogos de la PGF2a y que puedan ser envasadas y almacenadas en envases que consisten esencialmente en polietileno. De acuerdo con el documento EP 111728, composiciones acuosas de prostaglandinas envasadas en envases de polipropileno son más estables que las envasadas en envases de

polietileno. Basándose en los resultados de estabilidad de la citada publicación, los expertos no han sido

estimulados a elegir polietileno aunque es probable que lo rechacen como material de envases, especialmente para todos los compuestos muy lipófilos, como los análogos de la PGF2a.También son posibles copolímeros de polipropileno-polletlleno que comprenden polietileno como componente menor aunque no aluden a polietileno como material único o como componente principal de la resina (documento EP 1 829 545).

Además, casi todos los análogos de la PGF2a son prácticamente insolubles en agua. Por lo tanto es necesario resolver también el problema de solubilidad en agua para formular análogos de la PGF2a en soluciones oftálmicas, especialmente para preparaciones de dosis unitarias. En los documentos EP 1 321 144 y US 27/248697, se añade un tensloactlvo no iónico a la solución oftálmica para evitar que un derivado de la prostaglandina sea adsorbido a un envase resinoso. Otros intentos para compensar las dificultades en formular análogos muy lipófilos de prostaglandlnas en agua se han descrito, por ejemplo, en los documentos EP 969 846, EP 1 666 43, EP 1 11 728 y WO 27/42262, pero no mencionan ninguna composición sin conservantes.

Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar una solución oftálmica acuosa que comprende análogos de la PGF2a y sustancialmente sin conservantes, en la que se evita la absorción de análogos de la PGF2a a los envases resinosos que consisten esencialmente en polietileno y en la que los citados análogos permanecen solubles, estables y blodlsponibles en una preparación sin conservantes. La solución oftálmica acuosa de acuerdo con la Invención proporciona una ventaja clínica significativa porque es actualmente una necesidad clínica no satisfecha de gotas oculares de prostaglandina sin conservantes para pacientes de glaucoma.

Compendio de la invención

La presente Invención se refiere a una solución oftálmica acuosa para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma, que comprende como Ingrediente activo un análogo de la PGF2a, solución que contiene un tensloactlvo no Iónico y un agente estabilizante y sustancialmente ningún conservante, en un envase que consiste esencialmente en polietileno.

La presente invención se refiere también a un método para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma, método que comprende administrar a un paciente que necesite el citado tratamiento una solución oftálmica acuosa que comprende como ingrediente activo un análogo de la PGF2a, en el que la solución oftálmica contiene un tensloactlvo no iónico, un agente estabilizante y sustancialmente ningún conservante.

También, la presente invención se refiere al uso de análogos de la PGF2a para fabricar una solución oftálmica acuosa para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma, en el que la citada solución contiene un tensioactivo no iónico, un agente estabilizante... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una solución oftálmica acuosa para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma, que comprende como ingrediente activo un análogo de la PGF2a, en la que la citada solución oftálmica acuosa contiene tensioactlvo no iónico, agente estabilizante y sustancialmente ningún conservante, en un envase que consiste esencialmente en polietileno fabricado por el método de moldeo por soplado-extrusión.

2. La solución oftálmica acuosa de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el análogo de la PGF2a se selecciona del grupo que consiste en latanoprost, isopropilunoprostona, travoprost, bimatroprost y tafluprost o una mezcla de dos o más de estos.

3. La solución oftálmica acuosa de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el análogo de la PGF2a es tafluprost.

4. La solución oftálmica acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en un envase que comprende cantidades menores de polipropileno, poli(tereftalato de etileno), poli(cloruro de vinilo), resinas acrílicas, poliestireno, poli(metacrilato de metilo) o nailon 6.

5. La solución oftálmica acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el tensioactivo no iónico se selecciona del grupo que consiste en ásteres grasos de polioxietileno, como polisorbato 8 (monooleato de polioxietileno-sorbitán), polisorbato 6 (monoestearato de polioxietileno-sorbitán), polisorbato 4 (monopalmltato de polioxietileno-sorbitán), monolaurato de polioxietileno-sorbitán, trioleato de polioxietileno-sorbitán y polisorbato 65 (triestearato de polioxietileno-sorbitán); aceites de ricino hidrogenados-polioxietileno, como aceite de ricino hidrogenado 1-polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado 4-polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado 5- polioxietileno y aceite de ricino hidrogenado 6-polioxietileno; polioxipropilenglicoles, como polioxietilén (16)- polioxipropilén (3)-glicol [Pluronic F68], polioxietilén (42)-polioxipropilén (67)-glicol [Pluronic P123], polioxietilén (54)-polioxipropilén (39)-glicol [Pluronic P85], polioxietilén (196)-polioxipropilén (67)-glicol [Pluronic F127] y polioxietilén (2)-polioxipropilén (2)-glicol [Pluronic L-44]; estearato de polioxilo 4 y ásteres grasos de sacarosa.

6. La solución oftálmica acuosa de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el tensioactivo no iónico es polisorbato 8 o aceite de ricino.

7. La solución oftálmica acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la cantidad del tensioactivo no iónico es ,5 a ,5% (p/v), preferiblemente ,5 a ,1% (p/v), y aún más preferiblemente aproximadamente ,75% (p/v).

8. La solución oftálmica acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el agente estabilizante se selecciona del grupo que consiste en ácido etilendiaminotetraacético y sus sales, nitrito sódico, ácido ascórbico, estearato del ácido L-ascórbico, hidrogenosulfito sódico, a-tioglicerol, ácido eritórbico, hidrocloruro de cisterna, ácido cítrico, acetato de tocoferol, dicloroisocianurato potásico, 2,6-di-t-butil-4-metiIfenoI, lecitina de soja, tioglicolato sódico, tiomalato sódico, vitamina E natural, tocoferol, pasthiminato de ascorbilo, pirosulfito sódico, butilhidroxianisol, 1,3-butilenglicol, tetrakis[3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)]propionato de pentaeritritilo, galato de propilo, 2-mercaptobencimidazol y sulfato de oxiquinolina.

9. La solución oftálmica acuosa de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el agente estabilizante es edetato disódico.

1. La solución oftálmica acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la cantidad de agente estabilizante es ,5 a ,2%, preferiblemente ,1 a ,1%, aún más preferiblemente aproximadamente ,5% (p/v).

11. La solución oftálmica acuosa de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de dosis unitaria.

12. La solución oftálmica acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende por lo menos una sustancia adicional farmacéuticamente activa, como timolol.

13. Una solución oftálmica acuosa que comprende

,1-,1% (p/v) de análogo de la PGF2a,

,5-,5% (p/v) de tensioactivo no iónico,

,5-,2% (p/v) de agente estabilizante, y

opcionalmente agentes tampón, agentes de ajuste del pH y agentes de toxicidad usados convencionalmente en soluciones oftálmicas, y sustancialmente ningún conservante,

en un envase que consiste esencialmente en polietileno o en contacto con material de envases que consiste esencialmente en polietileno, en el que el citado envase ha sido fabricado por un método de moldeo por soplado- extrusión.

14. Una solución oftálmica acuosa que comprende

,1-,15% (p/v) de tafluprost,

,5-,1% (p/v) de pollsorbato 8,

,1-,1% (p/v) de edetato disódico, y

opcionalmente agentes tampón, agentes de ajuste del pH y agentes de toxicidad usados convencionalmente en soluciones oftálmicas, y sustancialmente ningún conservante,

en un envase que consiste esencialmente en polietileno o en contacto con material de envases que consiste esencialmente en polietileno, en el que el citado envase ha sido fabricado por un método de moldeo por soplado- extrusión.

15. Una solución oftálmica acuosa que comprende

,15% (p/v) de tafluprost,

,75 (p/v) de pollsorbato 8,

,5% (p/v) de edetato disódico,

2,25% (p/v) de gllcerol,

,2% (p/v) de dlhldrogenofosfato sódico dihidrato,

agentes de ajuste del pH, y sustanclalmente ningún conservante,

en un envase que consiste esencialmente en polietileno o en contacto con material de envases que consiste esencialmente en polietileno, en el que el citado envase ha sido fabricado por un método de moldeo por soplado- extrusión.

16. La solución oftálmica acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en un envase que comprende cantidades menores de polipropileno, poli(tereftalato de etileno), poli(cloruro de vinilo), resinas acrílicas, poliestireno, poli(metacrilato de metilo) o nailon 6.

17. La solución oftálmica acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en forma de dosis única o dosis unitaria.

18. La solución oftálmica acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en una forma de dispensador de fluidos.

19. Un método para incrementar la solubilidad acuosa y mejorar la estabilidad de análogos de la PGF2a en una solución oftálmica acuosa, que comprende las etapas de preparar una solución oftálmica acuosa que comprende análogo de la PGF2a, tensioactivo no iónico, agente estabilizante y sustancialmente ningún conservante, y envasar la solución oftálmica acuosa sin conservantes en un envase que consiste esencialmente en polietileno o en contacto con material de envases que consiste esencialmente en polietileno, en el que el citado envase se fabrica por un método de moldeo por soplado-extrusión.

2. Uso de análogos de la PGF2a para la fabricación de una solución oftálmica acuosa para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma, en el que la citada solución oftálmica acuosa comprende tensioactivo no Iónico, agente estabilizante y sustancialmente ningún conservante, y se envasa en un envase que consiste esencialmente en polietileno, en el que el envase se fabrica por un método de moldeo por soplado-extrusión.