Método y composición para el tratamiento de rinitis.

Una composición farmacéutica homogénea adecuada para el tratamiento de la rinitis por administración nasal uocular que comprende cetirizina zwiteriónica,

un liposoma lipídico polar y un vehículo acuoso farmacéuticamenteaceptable , en la que la concentración de cetirizina varía no más de ±50% cuando se comparan concentraciones dentroy fuera de las estructuras liposómicas.

Método y composición para el tratamiento de rinitis.

Campo de la invención [0001] Esta invención se refiere a un método para el tratamiento de la rinitis, y a una composición farmacéutica correspondiente.

Antecedentes y Estado de la Técnica [0002] La rinitis alérgica y no alérgica son enfermedades comunes que afectan a alrededor del 30% de la población. La rinitis tiene un impacto considerable en la calidad de vida. De hecho, la rinitis se considera que afecta a la calidad de vida más que, por ejemplo, el asma.

La fiebre del heno y la rinitis alérgica perenne se caracterizan por estornudos, rinorrea, congestión nasal, prurito, conjuntivitis y faringitis. En la rinitis perenne, la obstrucción nasal crónica es a menudo prominente y puede extenderse a la obstrucción de la trompa de Eustaquio.

Los antihistamínicos orales o locales son tratamientos de primera línea, y los esteroides nasales tratamientos de segunda línea para la rinitis. Para la mayoría de los pacientes, los corticosteroides tópicos y los antihistamínicos de acción prolongada proporcionan un alivio significativo de los síntomas. Los antihistamínicos también pueden afectar no inmunológicamente (no-IgE) las reacciones mediadas por hipersensibilidad tales como la rinitis no alérgica, asma inducida por ejercicio, urticaria por frío, e hiperreactividad bronquial inespecífica.

El dihidrocloruro de cetirizina, ácido [2 - {4 - [ (4-clorofenil) -fenilmetil]-1-piperazinil} etoxi] acético es un antagonista del receptor periférico de histamina H1 activo por vía oral o local, potente, de acción prolongada. La cetirizina es uno de los antihistamínicos de segunda generación más ampliamente utilizado para el tratamiento de la rinoconjuntivitis y la urticaria. Es eficaz, bien tolerado y seguro cuando se utiliza por vía oral en dosis de 10 mg al día. La sedación y la sequedad de boca sin embargo se producen como efectos secundarios en los pacientes tratados oralmente. La cetirizina también está aprobada en niños para el tratamiento de la rinitis.

Los principales efectos clínicos de los antihistamínicos incluyen estornudos y rinorrea reducidos. Sin embargo, la reducción de la obstrucción nasal parece ser menos receptiva.

La administración local de antihistamínicos (como azelastina y levocabastina) tiene ventajas, incluyendo un inicio de acción rápido y menos efectos secundarios. En la actualidad, sin embargo, el dihidrocloruro de cetirizina no es un medicamento aprobado para administración local, aunque se ha administrado de esa manera en ensayos clínicos.

En un ensayo (Francillon C, Pécoud A. Effect of nasal spray of cetirizine in a nasal provocation test with allergen. J Allergy Clin. Immunol. 1993:91, Suppl. 2:258 (abstract) ) , se encontró que la cetirizina en aerosol nasal reduce los síntomas y aumenta el pico de flujo nasal después de una exposición al alérgeNO Además, en el asma inducida por ejercicio, se observó un buen efecto protector cuando se administró la cetirizina en forma de aerosol a los pulmones con un nebulizador. (Ghosh SK, De Vos C, McIlroy I, Patel KR. Effect of cetirizine on exercise induced asthma, Thorax 1991 Apr; 46 (4) , 242-4) .

Se observó algún efecto en los síntomas cuando la cetirizina (presumiblemente como el dihidrocloruro) se dió en forma de aerosol a pacientes con rinitis alérgica perenne. Concentraciones de 0, 625, 1, 25, y 2, 5 mg/ml de cetirizina se pulverizaron tres veces al día durante dos semanas (Clement P, Roovers MH, Francillon C, Dodion P. Dose-ranging, placebo-controlled study of cetirizine nasal spray in adults with perennial allergic rhinitis, Allergy 1994 Sep; 49 (8) , 66872) . Los efectos secundarios más comunes estaban relacionados con fenómenos nasales, aunque no se observó diferencia en la incidencia entre los grupos tratados con el placebo y con cetirizina. Sin embargo, los autores de este artículo especularon en él que la misma irritación local tenía un efecto adverso en la eficacia del tratamiento.

Ciertamente, debido a la irritación de la mucosa nasal por la cetirizina, ha sido necesario disminuir su exposición inmediata en la administración nasal. En la patente europea NO EP 605 203 B1, se ha informado que esto puede lograrse proporcionando cetirizina en forma de una composición que contiene ciclodextrina.

Los liposomas (también conocidos como vesículas lipídicas) son partículas coloidales que se preparan a partir de moléculas lipídicas polares derivadas bien de fuentes naturales o de síntesis química. Estas estructuras esféricas cerradas compuestas por bicapas lipídicas curvas, se utilizan normalmente para atrapar fármacos, que son a menudo citotóxicos, con el fin de reducir la toxicidad y/o aumentar la eficacia. Las preparaciones de fármacos atrapados en liposomas se proporcionan a menudo en una forma seca (por ejemplo, liofilizada) , la cual posteriormente se reconstituye con una solución acuosa inmediatamente antes de la administración. Esto se hace con el fin de minimizar la posibilidad de pérdida de, por ejemplo, el fármaco citotóxico en solución acuosa y reducir así el efecto de atrapamiento del liposoma.

Los liposomas se han empleado también para encapsular distintos compuestos de fármacos para distribución por vía nasal, con el fin de mejorar la biodisponibilidad o como un adyuvante. Los medicamentos que pueden mencionarse incluyen la vacuna de toxoide tetánico, insulina, desmopresina y el clorhidrato de difenhidramina (ver Türker et al, Review Article: Nasal Route and Drug Deliver y Systems, Pharm. World Sci., 2004; 26, 137-142 y las referencias citadas en la misma) , así como ciprofloxacino, CM3 y salbutamol (véase Desai et al, A Facile Method of Deliver y of Liposomes by Nebulization, J. Control. Release, 2002; 84, 69-78) .

La cetirizina atrapada en liposomas también se ha administrado tópicamente para evaluar la actividad antihistamínica periférica y la absorción sistémica en un modelo de conejo (Elzainy et al, Cetirizine from Topical Phosphatidylcholine-Hydrogenated Liposomes, The AAPS Journal, 2004; 6, 1-7. Ver también Drug Development and Industrial Pharmacy, 2005; 31, 281-291) .

También se ha estudiado el comportamiento lipófilo de las formas catiónica (donde el anión es cloruro) , zwiteriónica , y aniónica de cetirizina en sistemas tamponados acuosos de liposomas de fosfatidilcolina que contienen de aproximadamente 1 a 33, 5 mg/ml de fosfolípido. (Plemper van Balen G et al., Lipophilicity behaviour of the zwitterionic antihistamine cetirizine in phosphatidylcholine liposomes/water systems, Pharm. Res. 2001; 18, 694-701) . El objetivo del estudio, en el que soluciones separadas de liposomas de fosfatidilcolina de huevo diluidos en PBS se vertieron en compartimentos separados de celdas de diálisis, era obtener información sobre el mecanismo de interacción de las diversas especies eléctricas de cetirizina y otros fármacos con membranas liposomales. Se consideró por los autores de este artículo que la forma zwiteriónica de la cetirizina, que domina en el rango de pH de un pH 4 a un pH 7, e incluso de un pH 3 a un pH 8, era impedida de entrar dentro de la membrana liposomal haciendo más difícil la formación de confórmeros lipófilos plegados de cetirizina. A este respecto, la cetirizina no fue atrapada en membranas liposómicas para distribución del fármaco a pacientes.

En el conocimiento del solicitante no hay ninguna descripción o sugerencia anterior en la técnica de una composición farmacéutica homogénea que comprenda cetirizina zwiteriónica, un liposoma lipídico polar y un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable.

Sorprendentemente, hemos encontrado que la irritación asociada normalmente con la administración (por ejemplo nasal) de cetirizina puede reducirse por medio del uso de dicha precisa composición.

De acuerdo con la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas según la reivindicación 1, adecuadas para el tratamiento de la rinitis mediante administración nasal u ocular que comprenden cetirizina zwiteriónica, un liposoma lipídico polar y un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable , cuyas composiciones se denominarán en lo sucesivo como "las composiciones de la invención"

La persona experta apreciará que la cetirizina zwiteriónica se emplea en las composiciones de la invención en una cantidad farmacológicamente eficaz (vide infra ) . El término "cantidad farmacológicamente eficaz "se refiere a una cantidad de cetirizina, que es capaz de conferir el efecto terapéutico deseado en un paciente tratado, ya sea administrada sola o en combinación con otro ingrediente activo. Tal efecto puede ser objetivo (es decir medible por algún ensayo o marcador) o subjetivo... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica homogénea adecuada para el tratamiento de la rinitis por administración nasal u ocular que comprende cetirizina zwiteriónica, un liposoma lipídico polar y un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable , en la que la concentración de cetirizina varía no más de ±50% cuando se comparan concentraciones dentro y fuera de las estructuras liposómicas.

2. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 1 en la que la concentración de cetirizina varía no más de ±10%.

3. Una composición como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 2, que incluye además una solución tampón farmacéuticamente aceptable capaz de proporcionar un pH comprendido entre pH 4 (±10%) y pH 8 (±10%) .

4. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 3, en la que el intervalo de pH es de pH 5 (±10%) a pH 7 (±10%) .

5. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 3 o la Reivindicación 4, en la que el tampón es un tampón fosfato, citrato o acetato.

6. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 5, en el que el tampón es fosfato disódico, fosfato dipotásico, dihidrógeno fosfato de sodio, dihidrógeno fosfato de potasio, ácido fosfónico más base, citrato de sodio, ácido cítrico más base, acetato de sodio o ácido acético más base.

7. Una composición como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 3 a 6, en la que la cantidad de tampón está en el intervalo de 1 (±10%) mg/ml a 30 (±10%) mg/ml.

8. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la cetirizina es proporcionada en forma de una sal.

9. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 8, en la que la sal es una sal cloruro, una sal hidrocloruro o una sal nitrato.

10. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 9, en la que la sal es una sal hidrocloruro.

11. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 9, en la que la sal es dinitrato de cetirizina.

12. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la cantidad de cetirizina o sal empleada en preparación de las composiciones es de 1 (±10%) mg/ml a 30 (±10%) mg/ml calculada en la forma zwiteriónica .

13. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 12, en la que la cantidad es de 5, 5 (±10%) mg/ml a 22 (±10%) mg/ml.

14. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el lípido polar es de origen natural, es de origen sintético/semi-sintético, o comprende una mezcla de los dos.

15. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el lípido polar comprende o consiste en un fosfolípido o una mezcla de fosfolípidos.

16. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 15, en la que el fosfolípido comprendeuno basado en fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina o una mezcla de los mismos.

17. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 15 o Reivindicación 16, en la que el fosfolípido comprende uno que está representado por la fórmula general I,

en la que R1 y R2 representan independientemente un grupo alquilo saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada que tiene entre 7 y 23 átomos de carbono y R3 representa un grupo de unión amida o éster.

18. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 17, en la que el grupo de unión amida o éster es -CH2- CH 5 (OH) -CH2OH, -CH2-CH2- N (CH3) 3, -CH2-CH2-NH2, -H o -CH2 CH- (NH2) -COOH.

19. Una composición como se reivindica en cualquiera de las 1. a 18, en la que el fosfolípido comprende un lípido de membrana derivado de la soja.

20. Una composición como se reivindica en cualquiera de las 1. a 19, en la que el fosfolípido

comprende dilauroilfosfatidilcolina, dimiristolfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina , dilaurilfosfatidilglicerol, 10 dimiristolfosfatidilglicerol, dioleoilfosfatidilcolina o dioleilfosfatidilglicerol.

21. Una composición como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14, en la que el lípido polar comprende o consta de un glicolípido o una mezcla de glicolípidos.

22. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 21, en la que el glicolípido comprende un glicoglicerolípido.

23. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 22, en la que el glicoglicerolípido comprende un 15 galactoglicerolípido.

24. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 22, en la que el glicerolípido comprende un digalactosildiacilglicerol de la fórmula general II,

en la que R1 y R2 son como se definen en la Reivindicación 17.

25. Una composición como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 21 a 24, en la que el glicolípido comprende digalactosildiacilglicerol .

26. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 21, en la que el glicolípido comprende un glicoesfingolípido.

27. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 26, en la que el glicoesfingolípido comprende un

monoglicosilesfingoide , un oligoglicosilesfingoide , una oligoglicosilceramida , una una monoglicosilceramida , un sialoglicoesfingolípido , un uronogligoesfingolípido, un sulfoglicoesfingolípido, un fosfoglicoesfingolípido , un fosfonoglicoesfingolípido, una ceramida, una monohexosilceramida , una dihexosilceramida , una esfingomielina , una lisoesfingomielina , una esfingosina o una mezcla de los mismos.

28. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 27, en la que el glicoesfingolípido comprende esfingomielina o un producto derivado de la misma.

29. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 21, en la que el glicolípido comprende un glicofosfatidilinositol .

30. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la cantidad de sustancia lipídica polar que es utilizada está en el intervalo de 10 (±10%) mg/ml a 120 (±10%) mg/ml.

31. Una composición como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 20 o 30, donde la cantidad de fosfolípido en la composición es de 17 (±10%) mg/ml a 70 (±10%) mg/ml.

32. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 31, en la que la cantidad es de 20 (±10%) mg/ml a 40 (±10%) mg/ml.

33. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende un antioxidante, un agente quelante, un conservante o un agente que aumenta la viscosidad.

34. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 33, en la que el antioxidante es o-tocoferol , ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado , ácido cítrico, ácido fumárico , ácido málico, monotioglicerol , ácido propiónico , galato de propilo , ascorbato de sodio, bisulfito sódico, metabisulfito sódico, metabisulfito potásico, sulfito sódico, ácido tartárico y/o vitamina E.

35. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 33, en la que el agente quelante es ácido etilendiaminotetraacético , ácido etilendiamintriacético y/o ácido dietilentriaminopentaacético .

36. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 33, en la que el conservante es cloruro de benzalconio , ácido benzoico, hidroxianisol butilado, butilparabeno, clorobutanol, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, fenoxietanol y/o alcohol feniletílico.

37. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 33, en la que el agente que aumenta la viscosidad es polietilenglicol , polivinilpirrolidona reticulada y/o hidroxipropilmetil celulosa.

38. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el diámetro de los liposomas es inferior a 200 (±10%) nm.

39. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 38, en la que el diámetro está entre 40 (±10%) nm y 100 (±10%) nm.

40. Un proceso para la preparación de una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, cuyo proceso comprende:

(a) adicionar un lípido polar o una mezcla de lípidos polares que es/son hinchables en medios acuosos a una solución acuosa de cetirizina, con agitación, y

(b) homogeneizar la preparación.

41. Un proceso como se reivindica en la Reivindicación 40, en el que, antes de la etapa de homogeneización, se ajusta el pH al valor deseado por adición de un ácido o una base.

42. Un proceso como se reivindica en la Reivindicación 40 o la Reivindicación 41, en el que, antes de la etapa de homogeneización, se añade agua, solución salina o solución tampón a la preparación para obtener un volumen deseado final de lote.

43. Un proceso como se reivindica en la Reivindicación 42 (como dependiente de la Reivindicación 41) , en el que la adición de agua, solución salina o tampón se lleva a cabo después de la etapa de ajuste del pH.

44. Un proceso como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 40 a 43, en el que al menos uno de las soluciones/ líquidos es/son purgados con nitrógeno y/o argón.

45. Un proceso como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 40 a 44, en el que la solución acuosa de cetirizina se forma ya sea mediante añadiendo tampón a una solución acuosa de cetirizina o sal de la misma, o añadiendo cetirizina o sal de la misma a una solución tampón acuosa, antes de la adición de lípido.

46. Un proceso como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 40 a 45, en el que, si se usa una mezcla de lípidos polares, es pre-tratada con disolvente orgánico.

47. Un proceso como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 40 a 46, en el que la etapa de homogeneización (b) comprende mezclado mecánico vigoroso, homogeneización de alta velocidad, agitación, formación de vórtex y/o laminado.

48. Un proceso como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 40 a 47, que comprende un paso adicional de reducción de tamaño de liposoma.

49. Un proceso como se reivindica en la Reivindicación 48, en el que el paso de reducción de tamaño comprende la extrusión a través de un filtro de membrana.

50. Un proceso como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 40 a 46, 48 o 49, en el que la etapa de homogeneización y/o la etapa de reducción de tamaño comprende homogeneización de alta presión.

51. Una composición farmacéutica homogénea que comprende cetirizina zwiteriónica , un liposoma lípido polar y un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable , en la que la cetirizina se distribuye por toda la composición en una concentración en el medio acuoso que varía en no más de ±50% cuando se comparan concentraciones dentro y fuera de las estructuras liposómicas obtenibles mediante un proceso como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 40 a 50.

52. Una composición como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 39, o 51, para uso en medicina.

53. El uso de una composición tal como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 39, o 51, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la rinitis, cuyo tratamiento comprende la administración de esa composición a una persona que sufre de o es susceptible a ese trastorno.

54. Una composición tal como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 39 o 51 para su uso en el tratamiento de la rinitis, cuyo tratamiento comprende la administración de esa composición a una persona que sufre de o es susceptible a ese trastorno.

55. Un uso como se reivindica en la Reivindicación 53, en el que la administración es intranasal.

56. Un uso como se reivindica en la Reivindicación 53, en el que la administración es intraocular.

57. Un uso como se reivindica en la Reivindicación 53, en el que la administración es al pulmón.

58. Una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 o 51 para uso en el tratamiento como se define en la reivindicación 54, en el que la administración intranasal.

59. Una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 o 51 para uso en el tratamiento como se define en la reivindicación 54, en el que la administración es intraocular.

60. Una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39 o 51 para uso en el tratamiento como se define en la reivindicación 54, en el que la administración es al pulmón.