Método y composición para el tratamiento de una afección mediada por el receptor de serotonina.

Ácido 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2,-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi-benzoico o sal farmacéuticamente aceptable de este para usar para antagonizar un receptor de 5-HT2A en un animal que padece una afección que es mediada por un receptor de 5-HT2A,

en donde la afección se selecciona de un grupo que consiste en: agregación plaquetaria, enfermedad de la arteria coronaria, infarto del miocardio, ataques isquémicos transitorios, angina estable, angina inestable, un evento isquémico secundario, fibrilación auricular, trombosis, restenosis, asma, y una patología asociada con diabetes, y en donde el compuesto está en una forma de dosificación farmacéutica de liberación controlada.

Método y composición para el tratamiento de una afección mediada por el receptor de serotonina Referencia cruzada con solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente provisional de copendiente de Estados Unidos con núm. de serie 61/13,377, presentada el 13 de diciembre de 27.

Antecedentes de la invención

Campo técnico

Esta invención se refiere generalmente al tratamiento de afecciones mediadas por el receptor de serotonina (5- hidroxitriptamida, 5-HT), y más específicamente, a composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento de tales afecciones. Dichos métodos incluyen administrar a un animal una dosis terapéuticamente eficaz de ácido 4-[3-[4-(6-fluoro- 1,2,-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi-benzoico, un metabolito de iloperidona.

Subramanian & Kalkman (22) Progress in Neuro-Phychopharmacology & Biological Psychiatry 26, 553-56 describe el perfil del receptor de p88-8991 y P95-12113, metabolitos de iloperidona. La solicitud de patente internacional, con número de publicación WO 26/39663 describe el descubrimiento del tratamiento de un paciente, que tiene una actividad CYP2D6 inferior que un paciente normal, con un fármaco que se predetermina para causar la prolongación QT y se metaboliza por CYP2D6, puede llevarse a cabo de forma más segura mediante la administración de una dosis inferior del fármaco que podría administrarse en un paciente que tenía una actividad normal de la enzima CYP2D6. La solicitud de patente internacional, con número de publicación WO 26/55734 describe cierto derivado de 3-fenil-pirazol que modulan la actividad del receptor de serotonina 5-HT2a.

Resumen de la invención

Las presentes invenciones se definen en las reivindicaciones anexas.

Se describe un método y composición para tratar afecciones mediadas por el receptor de serotonina seleccionadas de agregación plaquetaria, enfermedad de la arteria coronaria, infarto del miocardio, ataques isquémicos transitorios, angina estable, angina inestable, accidente cerebrovascular trombótico, un evento isquémico secundario (por ejemplo, déficit neurológico isquémico reversible y claudicación intermitente), fibrilación auricular, trombosis (por ejemplo, formación de coágulos asociada con la angioplastia, y/o fibrilación auricular), restenosis (que incluye, por ejemplo, el tratamiento con un dispositivo medicinal, tal como una endoprótesis medicinal), asma, y patologías asociadas con la diabetes (por ejemplo, nefropatía diabética y retinopatía diabética).

Se describe además un método para antagonizar un receptor de (5-hidroxitriptamina 2A, 5-HT2a) serotonina en un animal que padece de afecciones mediadas por un receptor 5-HT2a, el método comprende: administrar internamente al animal una cantidad eficaz de ácido 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2,-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi-benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable de este.

Se describe además un método para tratar en un animal una afección asociada con agregación plaquetaria, el método comprende: administrar internamente al animal una cantidad eficaz de ácido 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2,-bencisoxazol-3- ¡l)-1- piperidinil]propoxi]-3-metoxi-benzoico o sal farmacéuticamente aceptable de este.

Adicionalmente se describe un método para tratar en un animal un evento isquémico recurrente, el método comprende: administrar internamente al animal una cantidad eficaz de ácido 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2,-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]- 3-metoxi-benzoico o sal farmacéuticamente aceptable de este.

Se describe además el uso de ácido 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2,-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usar en, o para la fabricación de un medicamento útil en, el tratamiento de una afección mediada por un receptor de (5-hidroxitriptamina, 5-HT) serotonina.

Descripción detallada de la invención

Como se indicó anteriormente, la invención proporciona composiciones y métodos para tratar afecciones mediadas por el receptor de serotonina. Los métodos de acuerdo con la invención incluyen administrar a un animal una cantidad eficaz de ácido 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2,-bencisoxazol- 3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-3-metoxi-benzoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, solo o en combinación con uno o más agentes activos adicionales, tales como un agente antitrombótico.

Como se usa en la presente, "cantidad eficaz" significa una cantidad que previene o retarda la aparición de signos y síntomas de las afecciones que se tratan por, o que elimina o alivia, es decir, disminuye la gravedad o reduce la frecuencia de ocurrencia, de signos y síntomas de las afecciones. Adicionalmente, "tratamiento," "que trata," y "tratar" significan tratamiento o prevención, es decir, el tratamiento o prevención de una afección mediada por el receptor de serotonina.

Como se usa en la presente, "agonista" significa una porción que activa la respuesta intracelular cuando se une a un receptor, o mejora la unión de GTP a las membranas.

Como se usa en la presente, "agonista parcial" significa una porción que activa la respuesta intracelular cuando se une a un receptor en un grado/extensión menor de lo que lo hace un agonista, o mejora la unión de GTP a las membranas en un grado/extensión menor de lo que lo hace un agonista.

Como se usa en la presente, "antagonista" significa una porción que se une competitivamente a un receptor en el mismo sitio que un agonista pero que no activa la respuesta intracelular iniciada por la forma activa del receptor, y de ese modo puede inhibir las respuestas intracelulares por los agonistas o agonistas parciales. Los antagonistas no disminuyen la respuesta intracelular de línea base en ausencia de un agonista o agonista parcial.

Como se usa en la presente, "agonista inverso" significa una porción que se une a la forma endógena de un receptor o la forma constitutivamente activada del receptor, y que inhibe la respuesta intracelular de línea base iniciada por la forma activa del receptor por debajo del nivel base normal de actividad que se observa en ausencia de agonistas o agonistas parciales, o disminuye la unión de GTP a las membranas. Preferentemente, la respuesta intracelular de línea base se Inhibe en presencia de agonista inverso en al menos 3%, con mayor preferencia en al menos 5%, y con la máxima preferencia en al menos 75%, comparado con la response de línea base en ausencia del agonista inverso.

La presente invención contempla el uso de un compuesto de ácido 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2,-benclsoxazol-3-ll)-1- piperidiniljpropoxij-3-metoxi-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, así como también ésteres, estereoisómeros, solvatos, hidratos, formas cristalinas y amorfas, y polimorfos de este.

El ácido 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2,-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi-benzolco es un a metabollto de ¡loperldona. La iloperidona se describe en las patentes de los Estados Unidos núms. 5,364,866, 5,658,911, y 6,14,345.

En algunos casos, puede ser ventajoso usar iloperidona o un metabolito de iloperidona preferentemente en pacientes con ciertos genotipos, como se describe, por ejemplo, en las publicaciones de las solicitudes internacionales de patente núms. W2639663 y W2354226.

El ácido 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2,-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi-benzoico es muy selectivo para y potente con respecto a los adrenoceptores alfa 1 y 5HT2A; en su conjunto, tiene ligeramente mayor afinldad/potencla por los adrenoceptores alfa 1 que por los adrenoceptores alfa 2 tiene una actividad muy débil, si hubiera, con respecto a los receptores de la dopamina, histamina y serotonina (distintos de 5HT2a).

En un estudio de unión a radioligando, el ácido 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2,-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxl]-3-metox¡- benzoico tuvo la siguiente actividad contra el receptor 5HT2A humano:

El IC5 contra otros receptores de serotonina están en el intervalo de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 1.4 uM. El IC5 contra los receptores H1 de dopamina e histamina están en el intervalo de aproximadamente 1.3 a aproximadamente 8. uM. El IC5 contra los receptores adrenérgicos alfa 1 y 2 están en el intervalo de aproximadamente.1 a aproximadamente 4.9 uM. Después del adrenoceptor alfa 1B (rata), la mayor potencia observada fue contra el receptor de serotonina... [Seguir leyendo]

1. Ácido 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2,-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi-benzoico o sal farmacéuticamente aceptable de este para usar para antagonizar un receptor de 5-HT2a en un animal que padece una afección que es mediada por un receptor de 5-HT2A,

en donde la afección se selecciona de un grupo que consiste en: agregación plaquetaria, enfermedad de la arteria coronaria, infarto del miocardio, ataques isquémicos transitorios, angina estable, angina inestable, un evento isquémico secundario, fibrilación auricular, trombosis, restenosis, asma, y una patología asociada con diabetes, y en donde el compuesto está en una forma de dosificación farmacéutica de liberación controlada.

2. El compuesto de la reivindicación 1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el receptor de 5-HT2A no se localiza en el cerebro.

3. El compuesto de la reivindicación 1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el evento isquémico secundario incluye al menos uno de los siguientes: déficit neurológico isquémico reversible y claudicación intermitente.

4. El compuesto de la reivindicación 1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la trombosis incluye formación de coágulo asociada con al menos uno de lo siguiente: angioplastia, cirugía cardíaca, y fibrilación auricular.

5. El compuesto de la reivindicación 1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la restenosis es un resultado del tratamiento con un dispositivo medicinal.

6. El compuesto de la reivindicación 5 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el dispositivo medicinal incluye una endoprótesis medicinal.

7. El compuesto de la reivindicación 1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la patología asociada con diabetes incluye al menos una de las siguientes: nefropatía diabética y retinopatía diabética.

8. El compuesto de la reivindicación 1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende: administrar al animal al menos un agente antitrombótico.

9. El compuesto de la reivindicación 8 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente antitrombótico se selecciona de un grupo que consiste en: clopidogrel bisulfato, estreptoquinasa, alteplasa, aprotinina, aspirina, y warfarina.

1. El compuesto de la reivindicación 1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido 4-[3-[4-(6- fluoro-1 ,2,-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi-benzoico o sal farmacéuticamente aceptable de este administrado al animal está entre aproximadamente 1 mg/día y aproximadamente 5 mg/día.

11. El compuesto de la reivindicación 1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad de ácido 4- [3-[4-(6-fluoro-1,2,-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi-benzoico o sal farmacéuticamente aceptable de este administrado al animal está entre aproximadamente.1 mg/kg/día y aproximadamente 1 mg/kg/día.

12. El ácido 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2,-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi-benzoico o sal farmacéuticamente aceptable de este, en una forma de dosificación farmacéutica de liberación controlada, para usar para tratar en un animal una afección asociada con la agregación plaquetaria.

13. El compuesto de la reivindicación 12 para usar de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el ácido 4-[3-[4-(6- fluoro-1,2,-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi-benzoico o sal farmacéuticamente aceptable de este actúa como un antagonista de un receptor de 5-HT2a-

14. El ácido 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2,-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi-benzoico o sal farmacéuticamente aceptable de este en una forma de dosificación farmacéutica de liberación controlada para usar para tratar en un animal un evento isquémico recurrente.

15. El compuesto de la reivindicación 14 para usar de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el evento isquémico recurrente se selecciona de un grupo que consiste en: infarto del miocardio y accidente cerebrovascular trombótico.

16. El compuesto de la reivindicación 14 para usar de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el ácido 4-[3-[4-(6- fluoro-1,2,-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi-benzoico o sal farmacéuticamente aceptable de este actúa como un antagonista de un receptor de 5-Ht2A.