Método y aparato para la medición de cambios cancerosos a partir de mediciones espectrales de reflectancia obtenidas durante la toma de imágenes endoscópicas.

Un método para obtener información sobre la fisiología y morfología tisular a partir de un espectro de reflectanciadifusa medido,

caracterizado por:

transmitir tales espectros de reflectancia medidos a la unidad de procesamiento (8);

en el que la unidad de procesamiento (8) lleva a cabo los pasos de sembrar los valores de los parámetros decorrección geométricos (a0, b0),

sembrar los valores de los parámetros ópticos (α, β, γ, δ),

calcular un espectro de reflectancia difusa calculado (Rc) con tales valores sembrados de dichos parámetrosópticos mediante la utilización de un modelo de transporte de luz unidimensional;

determinar un espectro de reflectancia difusa verdadero (Rtm) a partir de un espectro de reflectancia medidopara los valores sembrados de los parámetros de corrección geométricos;

analizar la reflectancia difusa computada (Rc) y la verdadera reflectancia difusa (Rtm) mediante la utilización deuna técnica de modelado inverso ajustando iterativamente los valores de los parámetros de correccióngeométricos y los valores de los parámetros ópticos, y comparando la reflectancia difusa computada (Rc)correspondiente y la verdadera reflectancia difusa (Rtm) hasta obtener una concordancia entre el espectro dereflectancia difusa computado (Rc) y el espectro de reflectancia difusa verdadero (Rtm) para obtener, al menos,una propiedad óptica del tejido a partir de los espectros de reflectancia difusa (Rtm); y

derivar la información sobre la fisiología y la morfología del tejido a partir de, como mínimo, una propiedadóptica.

Método y aparato para la medición de cambios cancerosos a partir de mediciones espectrales de reflectancia obtenidas durante la toma de imágenes endoscópicas La presente invención hace referencia al campo de la espectroscopia óptica y, de modo más particular, al método para obtener información sobre la fisiología y morfología tisular mediante la utilización de la espectroscopia de reflectancia difusa. El propósito de la invención es el de desarrollar un método óptico no invasivo para la detección del cáncer.

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en América del Norte y presenta la segunda incidencia entre los cánceres más comunes, tanto de hombres como de mujeres. Las investigaciones médicas indican que el cáncer puede tratarse de modo más efectivo cuando se detecta precozmente, cuando las lesiones son más pequeñas o cuando el tejido se halla en un estadio precanceroso. Desafortunadamente, la endoscopia pulmonar convencional (broncoscopia) basada en la obtención de imágenes mediante la reflectancia de luz blanca (WLR) , que habitualmente se utiliza para detectar lesiones cancerosas en las vías aéreas centrales de los pulmones, sólo detecta un 25 por ciento de los cánceres de pulmón. La mayoría de estas lesiones se encuentran en el último estadio, en el que el cáncer ya ha progresado y su pronóstico es fatal. En esta tasa de detección radica la necesidad de una modalidad de detección u obtención de imágenes que acompañe a la obtención de imágenes mediante WLR y que logre un mejor rendimiento diagnóstico para la detección del cáncer.

Varios grupos de investigación han indagado sobre la utilización de la autofluorescencia tisular para mejorar la sensibilidad de detección de las lesiones cancerosas. Así como ciertos cambios morfológicos en el tejido pueden asociarse a enfermedad, también se pueden aprovechar los cambios químicos para la detección de la enfermedad, especialmente durante las fases precoces de la enfermedad. Cuando el tejido se ilumina (o excita) con luz visible o ultravioleta (UV) con una longitud de onda específica, las moléculas biológicas (fluoróforos) absorben la energía y la emiten en forma de luz fluorescente con longitudes de onda mayores (región verde/roja de longitud de onda) . Estas longitudes de onda de la luz se seleccionan en base a su capacidad de estimular ciertos químicos en el tejido que se asocian a la enfermedad o el proceso patológico. Las imágenes o el espectro de estas emisiones (fluorescencia) pueden capturarse para su observación y/o análisis. El tejido enfermo tiene señales de fluorescencia significativamente diferentes respecto al tejido sano por lo que el espectro de las emisiones de fluorescencia se puede utilizar como herramienta diagnóstica.

En la solicitud de patente publicada de Estados Unidos Nº 2004/245350 de Zeng, titulada "Methods and Apparatus for Fluorescence Imaging Using Multiple Excitation-Emission Pairs and Simultaneous Multi-Channel Image Detection", el inventor describe la utilización de una segunda señal fluorescente independiente en la región roja/infrarroja cercana de longitudes de onda. A diferencia de las propiedades tisulares descritas con anterioridad, el tejido enfermo, tal como el tejido canceroso o precanceroso iluminado con la luz roja/infrarroja cercana, emite fluorescencia y proporciona intensidades mayores en el tejido enfermo que en el tejido normal. Estas propiedades pueden aprovecharse para mejorar la normalización de las imágenes y la utilidad diagnóstica de las imágenes.

Aunque la obtención de imágenes mediante fluorescencia proporciona una sensibilidad mejorada para enfermedades tales como el cáncer, también existen inconvenientes. Un sistema comercial de obtención de imágenes mediante fluorescencia ha alcanzado una sensibilidad del 67 por ciento para la detección del cáncer de pulmón. No obstante, tal incremento en la sensibilidad se logró a cambio de una disminución en la especificidad de detección, que se redujo al 66 por ciento, en comparación al 90 por ciento de la obtención de imágenes mediante la WLR sola. Como resultado se obtuvo un coste médico mayor debido al mayor número de biopsias relacionado con el aumento del número de falsos positivos.

Con el fin de proporcionar diagnósticos más precisos de tejido canceroso, un enfoque más conveniente ha sido el de realizar un diagnóstico adicional, no invasivo y a tiempo real de cáncer para mejorar la especificidad de detección, reducir los costes médicos y ayudar a los médicos durante la cirugía para definir la región cancerosa del tejido. Se conocen unos pocos métodos de diagnóstico no invasivo de cáncer, tal como la espectroscopia de reflectancia y la espectroscopia de fluorescencia, y ambas se basan en la detección de variaciones bioquímicas y morfológicas del tejido enfermo.

El tejido biológico es un medio turbio que absorbe y dispersa la luz incidente. Generalmente, cuando la luz incide sobre el tejido, ésta se dispersa múltiple y elásticamente, pero al mismo tiempo también pueden ocurrir la absorción y la fluorescencia. Una dispersión y absorción adicional pueden darse antes de que la luz emerja de la superficie del tejido, que contiene información estructural y composicional del tejido. Esta información puede utilizarse para la detección de precánceres y cánceres precoces que se acompañan de cambios metabólicos y arquitectónicos locales a nivel celular y subcelular, por ejemplo, cambios en la proporción núcleo-citoplasma de las células y cambios en la textura de la cromatina. Estos cambios afectan a las propiedades de dispersión elástica del tejido.

La espectroscopia de reflectancia es un análisis de una luz reflejada a partir de un tejido. La espectroscopia de reflectancia tisular puede utilizarse para derivar información sobre los cromóforos tisulares (moléculas que absorben

luz fuertemente) , por ejemplo la hemoglobina. Se puede inferir la proporción entre la oxihemoglobina y la desoxihemoglobina y se puede utilizar para determinar el estado de oxigenación de un tejido, lo cual es muy útil para la detección del cáncer y el análisis del pronóstico. También se puede utilizar para derivar información sobre los dispersores en el tejido, tal como la distribución del tamaño de los núcleos celulares y la densidad celular media. En muchos casos se desea la cuantificación de la concentración de cromóforos y esto requiere la capacidad de separar los efectos de la absorción de los de la dispersión.

La espectroscopia de fluorescencia es el análisis de la emisión de fluorescencia del tejido. Los fluoróforos tisulares naturales (moléculas que emiten fluorescencia cuando se excitan con una luz de una determinada longitud de onda) incluyen la tirosina, el triptófano, el colágeno, la elastina, las flavinas, las porfirinas y dinucleótido adenina nicotinamida (NAD) . La fluorescencia tisular es muy sensible a la composición química y a los cambios en el ambiente químico asociados con la transformación patológica. También pueden utilizarse cromóforos exógenos o inducidos exógenamente que han demostrado acumularse preferentemente en las áreas patológicas.

Otro tipo de técnica espectroscópica utilizada para examinar tejidos incluye la utilización de la espectroscopia Raman. Los espectros Raman aportan información específica sobre las energías vibracional, de estiramiento y de ruptura de uniones de la muestra iluminada. La espectroscopia Raman examina las vibraciones moleculares y aporta características espectrales muy específicas, de tipo huella dactilar, y presenta una precisión elevada para la diferenciación de tejidos malignos respecto a los tejidos benignos. La espectroscopia Raman también puede utilizarse para identificar diferencias estructurales y composicionales en las proteínas y el material genético de los tejidos malignos, sus precursores y los tejidos normales. No obstante, el desarrollo de una evaluación Raman in vivo de un tejido es muy complicado a nivel técnico a causa de la débil señal Raman del tejido, las interferencias de la fluorescencia tisular y la contaminación espectral causada por las señales basales Raman y de fluorescencia, generadas en la misma fibra.

Otra tecnología de obtención de imágenes no invasiva es la tomografía de coherencia óptica (OCT) . Ésta se basa en el principio de la interferometría de coherencia baja en el que la información de la distancia que concierne a varias macroestructuras tisulares se extrae a partir de los retrasos temporales de las señales reflejadas. La OCT puede realizar ''biopsias ópticas'' de gran resolución de la microestructura tisular in situ y a tiempo real. No obstante, la resolución espacial de los sistemas comerciales de OCT... [Seguir leyendo]

1. Un método para obtener información sobre la fisiología y morfología tisular a partir de un espectro de reflectancia difusa medido, caracterizado por:

transmitir tales espectros de reflectancia medidos a la unidad de procesamiento (8) ; en el que la unidad de procesamiento (8) lleva a cabo los pasos de sembrar los valores de los parámetros de corrección geométricos (a0, b0) , sembrar los valores de los parámetros ópticos (a, , Y, 5) , calcular un espectro de reflectancia difusa calculado (Rc) con tales valores sembrados de dichos parámetros ópticos mediante la utilización de un modelo de transporte de luz unidimensional; determinar un espectro de reflectancia difusa verdadero (Rtm) a partir de un espectro de reflectancia medido para los valores sembrados de los parámetros de corrección geométricos; analizar la reflectancia difusa computada (Rc) y la verdadera reflectancia difusa (Rtm) mediante la utilización de una técnica de modelado inverso ajustando iterativamente los valores de los parámetros de corrección geométricos y los valores de los parámetros ópticos, y comparando la reflectancia difusa computada (Rc) correspondiente y la verdadera reflectancia difusa (Rtm) hasta obtener una concordancia entre el espectro de reflectancia difusa computado (Rc) y el espectro de reflectancia difusa verdadero (Rtm) para obtener, al menos, una propiedad óptica del tejido a partir de los espectros de reflectancia difusa (Rtm) ; y derivar la información sobre la fisiología y la morfología del tejido a partir de, como mínimo, una propiedad óptica.

2. El método de la reivindicación 1, en el que tal propiedad óptica incluye, al menos, un coeficiente de absorción óptica, un coeficiente de dispersión y/o una anisotropía de dispersión.

3. El método de la reivindicación 2, en el que dicho coeficiente de absorción se expresa en términos de contenido de sangre y parámetros ópticos in vitro del tejido.

4. El método de la reivindicación 3, en el que dicho coeficiente de absorción es, al menos, una saturación de oxígeno

o una fracción de volumen sanguíneo.

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en el que dicho coeficiente de dispersión es, al menos, una fracción de volumen de dispersión de la capa mucosa o un parámetro de distribución de tamaño de la capa mucosa.

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que también incluye la clasificación del tejido en benigno o maligno en relación a tal propiedad óptica.

7. El método de la reivindicación 6, en el que dicho paso de clasificación también incluye la comparación de, como mínimo, dicha propiedad óptica y un conjunto de datos de patología conocidos.

8. El método de la reivindicación 7, en el que dicho paso de comparación incluye la utilización del análisis estadístico.

9. Un aparato para obtener información sobre la fisiología y la morfología tisular a partir de los espectros de reflectancia difusa, que incluye:

- medios para iluminar (1) un tejido con una radiación de haz amplio para producir radiación de retorno;

- una sonda de no contacto (3) para medir dicha radiación de retorno;

- medios para la medición de tales espectros de reflectancia (5) de dicha radiación de retorno; y se caracteriza por

- medios (8) para sembrar valores de parámetros de corrección geométricos (a0, b0) ,

- medios para sembrar valores de parámetros ópticos (a, , Y, 5) ,

- medios para calcular un espectro de reflectancia difusa computado (Rc) para los valores de tales parámetros ópticos;

- medios (8) para determinar un espectro de reflectancia difusa verdadera (Rtm) a partir de tales espectros de reflectancia medidos con valores de tales parámetros de corrección geométricos;

- medios para analizar (8) la reflectancia difusa computada (Rc) y la reflectancia difusa verdadera (Rtm) mediante la utilización de una técnica de modelado inverso ajustando repetidamente los valores de los parámetros de corrección geométricos y los valores de los parámetros ópticos y comparando la reflectancia difusa computada correspondiente (Rc) y la reflectancia difusa verdadera (Rtm) hasta obtener una concordancia entre los espectros de reflectancia difusa computada (Rc) y los espectros de reflectancia difusa verdadera (Rtm) para obtener, al menos, una propiedad óptica del tejido a partir de los espectros de reflectancia difusa verdadera (Rtm) ; y

- medios (8) para derivar la información sobre la fisiología y la morfología del tejido a partir de, como mínimo, una propiedad óptica.

10. El aparato de la reivindicación 9, en el que, como mínimo, dicha propiedad óptica incluye al menos un coeficiente de absorción óptica, un coeficiente de dispersión o una anisotropía de dispersión.

11. El aparato de la reivindicación 10, en el que dicho coeficiente de absorción se expresa en términos de contenido sanguíneo y propiedades ópticas in vitro del tejido.

12. El aparato de la reivindicación 11, en el que dicho coeficiente de absorción es, al menos, una saturación de oxígeno y/o una fracción de volumen sanguíneo.

13. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 10-12, en el que dicho coeficiente de dispersión es, al menos, una fracción de volumen de dispersión de la capa mucosa y/o un parámetro de distribución del tamaño de la capa mucosa.

14. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en el que dichos parámetros de corrección geométricos tienen en cuenta la reflectancia especular recogida mediante una sonda de no contacto y una eficiencia de recogida variable de dicha sonda de no contacto.

15. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 9-14, que también incluye medios para clasificar el tejido en benigno y maligno en base a la propiedad óptica de dicho tejido.

16. El aparato de la reivindicación 15, en el que dichos medios de clasificación también incluyen medios de comparación para comparar, como mínimo, una propiedad óptica con un conjunto de datos de patología conocida.

17. El aparato de la reivindicación 16, en el que dichos medios de comparación se adaptan a la utilización del análisis estadístico.

18. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 9-17, que también incluye medios (4, 5) para, al menos, otra modalidad de obtener información sobre la fisiología y la morfología tisular.

19. El aparato de la reivindicación 18, en el que, al menos, tal otra modalidad se escoge a partir del grupo que incluye la obtención de imágenes mediante fluorescencia, espectroscopia de fluorescencia, tomografía de coherencia óptica, la espectroscopia Raman, la microscopia confocal, o la obtención de imágenes mediante la reflectancia con luz blanca.

20. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 9-19, que también incluye medios para la obtención de imágenes del tejido utilizando la obtención de imágenes mediante fluorescencia, que incluye, al menos, una primera señal de excitación para una primera imagen de fluorescencia y una segunda señal de excitación para una segunda imagen de normalización de fluorescencia.

21. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 9-20, en el que dichos medios (4, 5) de medición se adaptan para medir dicho espectro de reflectancia esencialmente a partir de un punto en un plano de imagen de dicha radiación de retorno.

22. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 9-21, en el que dichos medios de iluminación (1) incluyen, al menos, una de las siguientes: una lámpara de arco de xenón, una lámpara de mercurio, una lámpara halógena de tungsteno, una lámpara de haluro metálico, un láser y un diodo emisor de luz.

23. El aparato de la reivindicación 22, en el que dichos medios de iluminación (1) también incluyen filtros de longitud de onda.

24. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 22 y 23, en el que dichos medios de iluminación (1) se encuentran en el extremo distal de dicha sonda.

25. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 9-21, en el que dicha sonda (3) también incluye una punta extraíble y en el que dichos medios de iluminación (1) se encuentran en la punta extraíble.

26. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 9-25, que también incluye, al menos, una guía de luz que acopla los medios de iluminación (1) a dicha sonda (3) .

27. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 9-26, en el que dicha sonda (3) es un endoscopio.

28. El aparato de cualquiera de las reivindicaciones 9-27, en el que dichos medios para la medición (4, 5) de los espectros de reflectancia incluyen, al menos, un espectrómetro.