Un medicamento intracorpóreo para su uso en el tratamiento de tejido humano o animal usando terapia fotodinámica,

comprendiendo dicho medicamento una sal disódica de 4,5,6,7-Tetrabromoeritrosina presente en una concentración de más de aproximadamente un 0,001% a menos de aproximadamente un 20%

Medicamentos para el tratamiento fotodinámico de enfermedades.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a ciertos medicamentos fotodinámicos y métodos para el tratamiento de tejido humano o animal usando terapia fotodinámica (PDT). Los inventores de la presente invención han descubierto que dichos medicamentos son útiles en el tratamiento de una diversidad de afecciones que afectan a la piel y órganos relacionados, la boca y el tracto digestivo y órganos relacionados, los tractos urinario y reproductor y los órganos relacionados, el tracto respiratorio y órganos relacionados, el sistema circulatorio y órganos relacionados, la cabeza y el cuello, los sistemas endocrino y linforreticular y órganos relacionados, otros diversos tejidos tales como tejidos conectivos y diversas superficies tisulares expuestas durante la cirugía, así como diversos tejidos que muestran infección microbiana, viral, fúngica o parasitaria. Estos medicamentos están disponibles en diversas formulaciones que pueden incluir vehículos de suministro líquidos, semisólidos, sólidos o en aerosol, y son adecuados para la administración intracorpórea mediante varios modos y vías convencionales, incluyendo inyección intravenosa (i.v.), inyección intraperitoneal (i.p.), inyección intramuscular (i.m.), inyección intracraneal (i.c.), inyección intratumoral (i.t.), inyección intraepitelial (i.e), suministro transcutáneo (t.c.) y administración por vía esofágica (p.o.). Estos ingredientes fotoactivos contienen medicamentos intracorpóreos, la fotoactivación de los cuales produce una respuesta terapéutica conveniente, tal como la destrucción de infección microbiana, reducción o eliminación de irritación tisular, reducción o eliminación de tejido hiperproliferativo, reducción o eliminación de tejido canceroso o precanceroso, reducción o eliminación de lipocitos de superficie o subsuperficie o depósitos lipídicos y muchas otras indicaciones similares.

La PDT se desarrolló originalmente para tratar el cáncer y otras enfermedades con la promesa de limitar en invasividad de la intervención terapéutica y disminuir el daño colateral potencial a tejido normal no enfermo. En su forma más simple, la PDT es la combinación de un agente fotosensible con formas especiales de iluminación para producir una respuesta terapéutica en ciertos tejidos, tales como un tumor. El agente alcanza un estado excitado activo cuando absorbe uno o más fotones, y después es, o se vuelve, eficaz. Los elementos clave de un régimen de PDT exitoso incluyen aplicación selectiva o captación selectiva de un agente fotosensible en el tejido enfermo y aplicación específica de sitio de la luz activadora. Los agentes de PDT se aplican típicamente de manera sistemática (por ejemplo, mediante inyección intravenosa o administración oral) o mediante la aplicación tópica localizada directamente en los tejidos enfermos (por ejemplo, a través de cremas tópicas, ungüentos o pulverizaciones). Con posterioridad a la administración del agente (típicamente de 30 minutos a 72 horas después), se aplica luz activadora al sitio enfermo, activando localmente el agente y destruyendo el tejido enfermo. La luz se aplica típicamente por iluminación directa del sitio o por suministro de energía lumínica a localizaciones internas usando un catéter de fibra óptica o un planteamiento similar.

La mayoría de los regímenes de PDT actuales están basados en la aplicación sistémica de agentes basados en porfirina o aplicaciones tópicas o sistémicas de agentes basados en psoraleno. Los ejemplos de agentes basados en porfirina incluyen porfímero sódico (PHOTOFRIN®), derivado de hematoporfirina (HPD), derivado de benzoporfirina (BPD), Lutex, BOPP y SnET₂. PHOTOFRIN® es uno de los pocos agentes actualmente certificados por la FDA de los Estados Unidos. Los agentes basados en porfirina generalmente derivan de mezclas complejas de materiales naturales o preparados sintéticamente y pueden contener componentes que son lipófilos. Como un posible resultado de esta lipofilia, los agentes basados en porfirina han mostrado una ligera tendencia a acumularse preferentemente en algunos tumores y otros tejidos enfermos. Sin embargo, la dirección de dichos agentes a tejido enfermo todavía es inaceptablemente baja comparada con la captación en tejido normal, (es decir, como mucho 2-10x mayor captación en tejido enfermo en relación con tejido normal). Los psoralenos, tales como 8-MOP, 5-MOP, trioxaleno y AMT son intercaladores de ácido nucleico que funcionan mediante la disrupción de la regulación celular o perjudicando la fisiología celular tras la fotoactivación. Este mecanismo de acción parece ser relativamente indiscriminado con respecto a tipo de tejido y como resultado estos agentes también muestran una especificidad mínima para tejido enfermo. Así pues, los actuales agentes de PDT no han mostrado alta especificidad y pueden mostrar desventajas adicionales, incluyendo fotosensibilidad sistémica persistente o localizada, toxicidad sistémica o localizada y alto coste del tratamiento (debido al alto coste del agente o requerimientos de dosificación excesivos).

La Patente de Estados Unidos Nº 5.576.013 describe una terapia que implica la aplicación de un agente fotosensibilizador seguido de una activación por láser calibrada y dirigida con precisión para inducir fototrombosis dentro del tejido vascular diana.

La Patente de Estados Unidos Nº 5.573.773 describe formulaciones estables altamente concentradas de derivados de fluoresteína.

La Solicitud de Patente Europea Nº 85401776.1 describe xantenos halogenados con restos dirigidos a anticuerpos.

La Patente de Estados Unidos Nº 4.973.848 describe un aparato en el que dos haces de láser exploran simultáneamente una región de tejido que va a tratarse por terapia láser. Un primer haz de "análisis" se usa para excitar emisión o reflexión de luz característica de la superficie. Esta luz dispersada se detecta y analiza para determinar las propiedades de la porción pequeña de la superficie bajo iluminación y en ese momento mediante el haz de análisis. Un segundo haz de "tratamiento" explora simultáneamente con el haz de análisis.

Photochemistry and Photobiology vol. 35, pág. 343 a 350, 1982, discute la potencia relativa de 10 derivados de fluoresceína como sensibilizadores de fotohemolisis retardada.

El documento WO 97/40829 describe un método para eliminar el crecimiento de, o erradicar, los tumores en mamíferos que tienen ritmos diarios de prolactina, hormona de crecimiento y melatonina mediante el ajuste de uno o más de los perfiles de prolactina, hormona de crecimiento y melatonina de mamífero para ajustarse o acercarse al perfil normal correspondiente de miembros sanos de la misma especie y sexo de dicho mamífero, poniendo en contacto las células del tumor con un fotosensibilizador fotoactivo y exponiendo las células tumorales en contacto con fotosensibilizador a la luz de una longitud de onda, densidad de potencia y nivel energético predeterminados.

Voprosy onkologii, vol. 45, nº 5, 1999, pág. 557-559 describe el uso de rosa de Bengala en terapia fotodinámica de tumores.

El documento WO 97/03697 describe sustratos fluorogénicos susceptibles de emisión de fluorescencia y fotosensibilización mediante una transformación enzimática adecuada para el diagnóstico y tratamiento fotodinámico de tumores, que consisten en sustancias fluorescentes con actividad fotosensibilizadora, modificados químicamente con un grupo que apaga las propiedades de fluorescencia y fotosensibilización, siendo dicho grupo interruptor extraíble mediante la actividad enzimática celular con la restauración de las propiedades de fluorescencia y actividad fotosensibilizadora de la sustancia original.

PDT no se ha difundido mucho, debido a los problemas de fondo de la especificidad de diana y el coste del tratamiento.

Por lo tanto, es objeto de la presente invención proporcionar nuevos medicamentos, nuevos usos médicos para dichos medicamentos basándose en especificidad mejorada de dichos medicamentos para el tejido diana deseado a tratar y métodos para el tratamiento que usan dichos medicamentos, produciendo de esta manera mejores resultados de tratamiento, un incremento en eficacia y seguridad y reducción del coste del tratamiento.

Sumario de la presente invención

La presente invención se dirige a un medicamento intracorpóreo...

1. Un medicamento intracorpóreo para su uso en el tratamiento de tejido humano o animal usando terapia fotodinámica, comprendiendo dicho medicamento una sal disódica de 4,5,6,7-Tetrabromoeritrosina presente en una concentración de más de aproximadamente un 0,001% a menos de aproximadamente un 20%.

2. Un medicamento intracorpóreo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho tratamiento comprende la administración de dicho medicamento usando una vía de administración seleccionada del grupo que consiste en inyección intravenosa, inyección intraperitoneal, inyección intramuscular, inyección intracraneal, inyección intratumoral, inyección intraepitelial, administración transcutánea, administración por el esófago, administración intraabdominal, administración intraapendicular, administración intraarterial, administración intraarticular, administración intrabronquial, administración intrabucal, administración intracapsular, administración intracardial, administración intracartilaginosa, administración intracavitaria, administración intracefálica, administración intracólica, administración intracutánea, administración intraquística, administración intradérmica, administración intraductal, administración intraduodenal, administración intrafascicular, administración intraadiposa, administración intrafilar, administración intrafisular, administración intragástrica, administración intraglandular, administración intrahepática, administración intraintestinal, administración intralamelar, administración intralesional, administración intraligamentosa, administración intralingual, administración intramamaria, administración intramedular, administración intrameníngea, administración intramiocárdica, administración intranasal, administración intraocular, administración intraoperativa, administración intraoral, administración intraósea, administración intraovárica, administración intrapancreática, administración intraparietal, administración intrapélvica, administración intrapericárdica, administración intraperineal, administración intraperitoneal, administración intraplacentaria, administración intrapleural, administración intrapóntica, administración intraprostática, administración intrapulmonar, administración intrarraquídea, administración intrarrectal, administración intrarrenal, administración intraescleral, administración intraescrotal, administración intrasegmental, administración intraselar, administración intraespinal, administración intraesplénica, administración intraesternal, administración intraestromal, administración intrasinovial, administración intratarsal, administración intratesticular, administración intratorácica, administración intratonsilar, administración intratraqueal, administración intratubal, administración intratimpánica, administración intraureteral, administración intrauretral, administración intrauterina, administración intravaginal, administración intravascular, administración intraventricular, administración intravertebral, administración intravesical y administración intravítrea.

3. Un medicamento intracorpóreo de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de indicaciones de enfermedad seleccionadas del grupo que consiste en afecciones que afectan a la piel y órganos relacionados, afecciones que afectan a la boca y el tracto digestivo y órganos relacionados, afecciones que afectan a los tractos urinario y reproductor y órganos relacionados, afecciones que afectan al tracto respiratorio y órganos relacionados, afecciones que afectan al sistema circulatorio y órganos relacionados, afecciones que afectan a la cabeza y el cuello, afecciones que afectan a los sistemas endocrino y linforreticular y órganos relacionados, afecciones que afectan a los tejidos conectivos, afecciones que afectan a las superficies de tejido expuestas durante la cirugía y afecciones relacionadas con infecciones microbianas, virales, fúngicas y parasitarias.

4. Un medicamento intracorpóreo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicho xanteno halogenado se fotoactiva con luz que tiene una longitud de onda de entre aproximadamente 500 nm y 600 nm.

5. Uso de una sal disódica de 4,5,6,7-Tetrabromoeritrosina para la preparación de un medicamento intracorpóreo para el tratamiento de tejido humano y animal usando terapia fotodinámica y en el que la sal disódica de 4,5,6,7-Tetrabromoeritrosina está presente en una concentración de más de aproximadamente un 0,001% a menos de aproximadamente un 20%.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho tratamiento comprende la administración de dicho medicamento usando una vía de administración seleccionada del grupo que consiste en inyección intravenosa, inyección intraperitoneal, inyección intramuscular, inyección intracraneal, inyección intratumoral, inyección intraepitelial, administración transcutánea, administración por el esófago, administración intraabdominal, administración intraapendicular, administración intraarterial, administración intraarticular, administración intrabronquial, administración intrabucal, administración intracapsular, administración intracardial, administración intracartilaginosa, administración intracavitaria, administración intracefálica, administración intracólica, administración intracutánea, administración intraquística, administración intradérmica, administración intraductal, administración intraduodenal, administración intrafascicular, administración intraadiposa, administración intrafilar, administración intrafisular, administración intragástrica, administración intraglandular, administración intrahepática, administración intraintestinal, administración intralamelar, administración intralesional, administración intraligamentosa, administración intralingual, administración intramamaria, administración intramedular, administración intrameníngea, administración intramiocárdica, administración intranasal, administración intraocular, administración intraoperativa, administración intraoral, administración intraósea, administración intraovárica, administración intrapancreática, administración intraparietal, administración intrapélvica, administración intrapericárdica, administración intraperineal, administración intraperitoneal, administración intraplacentaria, administración intrapleural, administración intrapóntica, administración intraprostática, administración intrapulmonar, administración intrarraquídea, administración intrarrectal, administración intrarrenal, administración intraescleral, administración intraescrotal, administración intrasegmental, administración intraselar, administración intraespinal, administración intraesplénica, administración intraesternal, administración intraestromal, administración intrasinovial, administración intratarsal, administración intratesticular, administración intratorácica, administración intratonsilar, administración intratraqueal, administración intratubal, administración intratimpánica, administración intraureteral, administración intrauretral, administración intrauterina, administración intravaginal, administración intravascular, administración intraventricular, administración intravertebral, administración intravesical y administración intravítrea.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 5 o reivindicación 6 para el tratamiento de indicaciones de enfermedad seleccionadas del grupo que consiste en afecciones que afectan a la piel y órganos relacionados, afecciones que afectan a la boca y el tracto digestivo y órganos relacionados, afecciones que afectan a los tractos urinario y reproductor y órganos relacionados, afecciones que afectan al tracto respiratorio y órganos relacionados, afecciones que afectan al sistema circulatorio y órganos relacionados, afecciones que afectan a la cabeza y el cuello, afecciones que afectan a los sistemas endocrino y linforreticular y órganos relacionados, afecciones que afectan a los tejidos conectivos, afecciones que afectan a las superficies tisulares expuestas durante cirugía y afecciones relacionadas con infección microbiana, viral, fúngica y parasitaria.

8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en el que dicho xanteno halogenado se fotoactiva con luz que tiene una longitud de onda de entre aproximadamente 500 nm y 600 nm.

9. Una composición farmacéutica o medicamento adaptado para administración intracorpórea que comprende una sal disódica de 4,5,6,7-Tetrabromoeritrosina presente en una concentración de más de aproximadamente un 0,001% a menos de aproximadamente un 20% para el tratamiento usando terapia fotodinámica.

10. La composición o medicamento farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 9, donde dicho medicamento se formula en un vehículo de suministro seleccionado del grupo que consiste en líquidos, semisólidos, sólidos y aerosoles.

11. La composición farmacéutica o medicamento de la reivindicación 9 o reivindicación 10, en el que dicho vehículo se selecciona del grupo que consiste en suspensiones acuosas, suspensiones no acuosa, soluciones, cremas, ungüentos, geles, jarabes, supositorios, comprimidos, cápsulas y pulverizaciones de microgotas.

12. La composición farmacéutica o medicamento de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que dicho xanteno halogenado está en un vehículo de suministro que incluye un adyuvante seleccionado del grupo que consiste en adyuvantes, estabilizadores, emulsionantes, dispersantes, conservantes, tampones, electrolitos, agentes de penetración de tejidos y agentes suavizantes de tejidos.

13. La composición farmacéutica o medicamento de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, donde dicho medicamento es útil para el tratamiento de indicaciones de enfermedad seleccionadas del grupo que consiste en afecciones que afectan a la piel y órganos relacionados, afecciones que afectan a la boca y tracto digestivo y órganos relacionados, afecciones que afectan a los tractos urinario y reproductor y órganos relacionados, afecciones que afectan al tracto respiratorio y órganos relacionados, afecciones que afectan al sistema circulatorio y órganos relacionados, afecciones que afectan a la cabeza y el cuello, afecciones que afectan a los sistemas endocrino y linforreticular y órganos relacionados, afecciones que afectan a los tejidos conectivos, afecciones que afectan a las superficies tisulares expuestas durante cirugía y afecciones relacionadas con infección microbiana, viral, fúngica y parasitaria.

14. La composición farmacéutica o medicamento de una cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en la que dicho medicamento es útil para o usa tratamiento fotodinámico que usa luz que tiene una longitud de onda de entre aproximadamente 500 nm y 600 nm.

15. La composición farmacéutica o medicamento de una cualquiera de las reivindicaciones 9-14, en la que dicha administración intracorpórea comprende una vía de administración seleccionada del grupo que consiste en inyección intravenosa, inyección intraperitoneal, inyección intramuscular, inyección intracraneal, inyección intratumoral, inyección intraepitelial, administración transcutánea, administración por el esófago, administración intraabdominal, administración intraapendicular, administración intraarterial, administración intraarticular, administración intrabronquial, administración intrabucal, administración intracapsular, administración intracardial, administración intracartilaginosa, administración intracavitaria, administración intracefálica, administración intracólica, administración intracutánea, administración intraquística, administración intradérmica, administración intraductal, administración intraduodenal, administración intrafascicular, administración intraadiposa, administración intrafilar, administración intrafisular, administración intragástrica, administración intraglandular, administración intrahepática, administración intraintestinal, administración intralamelar, administración intralesional, administración intraligamentosa, administración intralingual, administración intramamaria, administración intramedular, administración intrameníngea, administración intramiocárdica, administración intranasal, administración intraocular, administración intraoperativa, administración intraoral, administración intraósea, administración intraovárica, administración intrapancreática, administración intraparietal, administración intrapélvica, administración intrapericárdica, administración intraperineal, administración intraperitoneal, administración intraplacentaria, administración intrapleural, administración intrapóntica, administración intraprostática, administración intrapulmonar, administración intrarraquídea, administración intrarrectal, administración intrarrenal, administración intraescleral, administración intraescrotal, administración intrasegmental, administración intraselar, administración intraespinal, administración intraesplénica, administración intraesternal, administración intraestromal, administración intrasinovial, administración intratarsal, administración intratesticular, administración intratorácica, administración intratonsilar, administración intratraqueal, administración intratubal, administración intratimpánica, administración intraureteral, administración intrauretral, administración intrauterina, administración intravaginal, administración intravascular, administración intraventricular, administración intravertebral, administración intravesical y administración intravítrea.