Matriz de polímero insoluble en agua para el suministro de fármaco.

Composición farmacéutica que comprende:

(a) una matriz de polímero insoluble en agua bioerosionable que comprende un polímero de poliéster, en la que la matriz de polímero presenta un punto de fusión inferior a 60ºC y una viscosidad de 0,1 a 2 Pa.s

(100 a 2.000 cps) a 55ºC; y en la que el polímero de poliéster presenta un peso molecular medio de 400 a 4.000 y en la que el polímero de poliéster es de por lo menos 80% en peso de la composición; y en la que la matriz de polímero comprende un polímero seleccionado de entre el grupo que consiste en: poli(adipato de etilenglicol); poli(adipato de propilenglicol); poli(adipato de butilenglicol); y sus mezclas y copolímeros;

(b) un agente activo dispersado en el interior de la matriz de polímero mezclando el agente activo con la matriz de polímero a temperatura ambiente y sin la utilización de disolventes para formar una composición inyectable de pasta semisólida,

en la que la composición es formulada para liberar de manera controlable el agente activo durante un periodo de tiempo predeterminado a un sitio diana.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11186042.

Solicitante: ALCON RESEARCH, LTD..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 6201 SOUTH FREEWAY FORT WORTH, TX 76134-2099 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CHOWHAN, MASOOD, A., ASGHARIAN, BAHRAM, WAX,MARTIN B.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P27/00 (Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/14 (en estado especial, p. ej. polvos (microcápsulas A61K 9/50))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/30 (Compuestos macromoleculares)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > FILTROS IMPLANTABLES EN LOS VASOS SANGUINEOS; PROTESIS;... > A61F9/00 (Métodos o dispositivos para el tratamiento de los ojos; Dispositivos para colocar las lentes de contacto; Dispositivos para corregir el estrabismo; Aparatos para guiar a los ciegos; >Dispositivos protectores de los ojos que se llevan sobre el cuerpo o en la mano (gorras con medios para la protección de los ojos A42B 1/06; viseras para cascos A42B 3/22; baños de ojos A61H 35/02; gafas de sol o de automovilista con las mismas características que las gafas normales G02C))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/34 (que contienen gomas o resinas naturales)

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Fragmento de la descripción:

Matriz de polímero insoluble en agua para el suministro de fármaco.

Antecedentes de la invención

La presente solicitud es divisionaria de la solicitud de patente europea n° 07 871406.0 del solicitante.

A. Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente a composiciones para el suministro de fármaco. En particular, la presente invención se refiere a la utilización de materiales bioerosionables líquidos para la liberación sostenida de un agente activo mediante inyección a un área seleccionada como diana de un sujeto.

B. Antecedentes de la invención

1. Sistemas de suministro de fármacos sólidos

Las opciones actuales de tratamiento de suministro de fármacos son a menudo difíciles de usar y pueden ser ineficaces debido al suministro ineficiente de un agente activo a un sitio seleccionado como diana. Por ejemplo, la matriz sólida (fármaco mezclado con un polímero sólido bioerosionable o no) se ha de insertar quirúrgicamente en el área seleccionada como diana. Los polímeros usados en esta área incluyen poliácido láctico, poliácido glicólico, como se describe en el documento US 2006/0121085, poli-e-caprolactonas, polihidroxibutirato, copolímeros de polihidroxibutirato-polihidroxivalerato, entre otros. Estos polímeros tienen típicamente un peso molecular elevado, típicamente 10.000 a 100.000, y de este modo son polímeros rígidos que tienen puntos de fusión elevados por encima de 70°C.

2. Sistemas de suministro de fármacos líquidos

Los intentos para obtener formulaciones inyectables implican típicamente usar una disolución de polímeros en un disolvente orgánico tal como N-metilpirrolidona (documento US 2006/0009498). El uso de disolventes puede aumentar a menudo la toxicidad potencial de la formulación de suministro de fármacos.

Los sistemas poliméricos inyectables que son líquidos a temperatura ambiente y no requieren disolventes incluyen polímeros POE. Por ejemplo, las patentes US n° 4.079.038, n° 4.093.709. n° 4.131.648, n° 4.138.344 y n° 4.180.646 describen sistemas de suministro de fármacos que usan polímeros POE bioerosionables. Estos polímeros se forman mediante una reacción entre un ortoéster (u ortocarbonato), tal como 2,2-dietoxitetrahidrofurano, y un diol, tal como 1,4-ciclohexanodimetanol. La reacción requiere temperatura elevada y presión reducida, y un tiempo de reacción relativamente largo. Los fármacos u otros agentes activos son retenidos en la matriz de polímero para ser liberados a medida que el polímero se biodegrada debido a la hidrólisis de los enlaces lábiles. La patente US n° 4.304.767 describe polímeros de POE que tienen unidades que se repiten representadas mediante las fórmulas generales:

o o

)^(r)^ Ní-o-r-

V Vf

CH CH

/ \ / \

R - R R*R

RU-

I

R"

I

-OCCHR'CHCOR-

/ V / V

O

O

O

0

I

frR

R-----

R

win

Los polímeros se forman mediante una reacción de condensación entre acétales ceténicos y compuestos que contienen hidroxilo, y tienen pesos moleculares relativamente más altos. Una desventaja de los polímeros POE es

que tienden a tener un tiempo de degradación relativamente rápido. Esto puede hacerlos inadecuados como vehículos de suministro de fármacos de liberación controlada a largo plazo.

El uso de polímeros solubles en agua también se ha usado en sistemas de suministro de fármacos líquidos. Por ejemplo, la patente US n° 5.648.506 describe un sistema de suministro de fármacos polimérico en el que un agente activo está unido a un polímero soluble en agua para proporcionar una forma de suministro de fármaco soluble, especialmente para aquellos casos en los que el propio fármaco es insoluble en agua. En particular el taxol se une covalentemente a polietilenglicoles solubles en agua con otros monómeros funcionales para comprender una forma de suministro de fármacos polimérico. Una desventaja de los polímeros solubles en agua es que pueden inducir complicaciones inflamatorias en ciertas aplicaciones de tratamiento oftálmico.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas de una matriz de polímero y un agente activo, y su uso, según las reivindicaciones siguientes.

Más particularmente, ciertas formas de realización expuestas en la presente memoria se refieren generalmente a composiciones farmacéuticas que incluyen (1) una matriz de polímero insoluble en agua bioerosionable que incluye un polímero de poliéster, en la que la matriz de polímero tiene un punto de fusión inferior a 60°C; y (2) un agente activo disperso en la matriz de polímero, en el que la composición se formula para liberar de forma controlable el agente activo durante un período de tiempo predeterminado a un sitio diana.

Las composiciones de la presente invención pueden incluir cualquier componente adicional conocido por los expertos en la materia. Por ejemplo, el componente adicional puede ser un agente activo adicional, o un componente líquido. En algunas formas de realización, la composición incluye un componente líquido, que puede ser orgánico o acuoso. Por ejemplo, en algunas formas de realización, la composición incluye hasta 20% de líquido orgánico miscible en agua. El líquido orgánico miscible en agua puede ser miscible o no en la matriz de polímero. En formas de realización particulares, el líquido orgánico miscible en agua es miscible en la matriz de polímero.

La matriz de polímero comprende un polímero de poliéster seleccionado de entre el grupo constituido por: poli(adipato de etilenglicol); poli(adipato de propilenglicol); poli(adipato de butilenglicol); y sus mezclas y copolímeros.

En ciertas formas de realización, la matriz de polímero incluye un polímero de poliéster que tiene la siguiente estructura:

**(Ver fórmula)**

H

**(Ver fórmula)**

y

en las que

**(Ver fórmula)**

Ri, R2 y R3 se seleccionan del grupo que consiste en alquil y alcoxil dioles, trioles o tetraoles de 2 a 8 átomos de carbono;

w, W1 son independientemente un número entero de 4 a 12; w2, W3 son independientemente un número entero de 1 a 12;

W4, W5, W6, W7, ws, w9 y W10 son independientemente un número de 0 a 12; n es un número entero de 4 a 9; y m es un número entero de 2 a 8.

Los ejemplos no limitativos de los alquil y alcoxil dioles, trioles y tetraoles de R1, R2 y R3 incluyen butanodiol, hexanodiol, neopentilglicol, dietilenglicol, trimetilolpropano y pentaeritritol. Un ejemplo de un poliéster poliol en el que R1 es butanodiol es como sigue:

**(Ver fórmula)**

Los polímeros tienen un peso molecular medio de 400 a 4000. La viscosidad de la matriz de polímero es de 50 a 2000 cps a 55°C.

La matriz de polímero puede o no ser bioerosionable. En formas de realización particulares, la matriz de polímero o la composición es bioerosionable.

En formas de realización particulares, uno o más agentes activos se dispersan en la matriz de polímero. Los agentes activos comprenden de manera no limitativa cualquier componente, compuesto, o pequeña molécula que se puede usar para producir un efecto deseado. Por ejemplo, un efecto deseado puede incluir el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad o afección.

En formas de realización particulares, el agente activo es un fármaco oftálmico. Un experto ordinario conoce estos agentes, cuyos ejemplos se exponen en la presente memoria a... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Composición farmacéutica que comprende:

(a) una matriz de polímero insoluble en agua bloeroslonable que comprende un polímero de poliéster, en la que la matriz de polímero presenta un punto de fusión Inferior a 60°C y una viscosidad de 0,1 a 2 Pa.s (100 a 2.000 cps) a 55°C; y en la que el polímero de poliéster presenta un peso molecular medio de 400 a 4.000 y en la que el polímero de poliéster es de por lo menos 80% en peso de la composición;

y en la que la matriz de polímero comprende un polímero seleccionado de entre el grupo que consiste en: poll(adlpato de etllenglicol); poli(adipato de propilengllcol); poll(adlpato de butllenglicol); y sus mezclas y copolímeros;

(b) un agente activo dispersado en el Interior de la matriz de polímero mezclando el agente activo con la matriz de polímero a temperatura ambiente y sin la utilización de disolventes para formar una composición inyectable de pasta semlsóllda,

en la que la composición es formulada para liberar de manera controlable el agente activo durante un periodo de tiempo predeterminado a un sitio diana.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición comprende hasta 50% (p/p) de líquido orgánico miscible en agua.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el líquido orgánico miscible en agua es miscible dentro de la matriz de polímero.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la matriz de polímero comprende un polímero de poliéster seleccionado de entre el grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

en las que

R-i, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en alquil y alcoxil dioles, trioles y tetraoles de 2 a 8 átomos de carbono;

w, wi son independientemente un número entero de 4 a 12;

W2, W3 son independientemente un número entero de 1 a 12;

W4, W5, W6, W7, Ws, Wg y W10 son independientemente un número de 0 a 12;

n es un número entero de 4 a 9; y

m es un número entero de 2 a 8.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que R-i, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en butanodiol, hexanodiol, neopentilglicol, dietilenglicol, trimetilolpropano y pentaeritritol.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el agente activo es un fármaco oftálmico.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el fármaco oftálmico presenta propiedades antiinfecciosas o antialérgicas.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el fármaco oftálmico es un fármaco hipotensor ocular seleccionado de entre el grupo que consiste en inhibidores de anhidrasa carbónica; beta-bloqueantes; prostaglandinas; agonistas de bradiquinina; inhibidores de rho cinasa; agonistas del receptor de péptidos natriuréticos de tipo C, y activadores de guanilato ciclasa.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición se formula para la aplicación tópica.

10. Utilización de la composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la fabricación de una preparación oftálmica.

11. Kit que comprende la composición según la reivindicación 1 y una jeringuilla.