Matrices poli-4-hidroxibutirato para una administración prolongada de medicamentos.

Un dispositivo biodegradable de administración controlada de fármaco que comprende fármaco distribuido uniformementeen homopolímero poli-4-hidroxibutirato,

en el que el fármaco se incorpora en el polímero en un porcentaje de carga de hasta50% en peso del dispositivo y menos del 60% del fármaco es liberado in vitro en buffer fosfato 0,1 M, pH 7,4 a 37 ° Cdespués de 10 días.

Matrices poli-4-hidroxibutirato para una administración prolongada de medicamentos.

Antecedentes de la invención [0001] La presente invención se refiere en general a sistemas de administración de fármacos, derivados de poli-4hidroxibutirato.

El uso de polímeros biodegradables para hacer sistemas de administración de fármacos está bien establecido. Por ejemplo, Takeda Pharmaceuticals ha desarrollado una formulación basada en polilactida-co-glicolida para la administración de LHRH (hormona luteinizante- hormona liberadora) que puede ser administrada mensualmente y proporcionar un nivel terapéutico prolongado de LHRH para el tratamiento de cáncer de próstata; Guilford Pharmaceuticals ha desarrollado una formulación del fármaco quimioterapéutico contra el cáncer, carmustina (BCNU) , vendido bajo el nombre comercial de GLIADEL™, que está basado en un polímero polianhídrido degradable. Otra compañía, Atrix Laboratories ha desarrollado un sistema llamado ATRIDOX™ basado en una polilactida degradable (PLA) para el suministro del antibiótico doxiciclina para la terapia periodontal. A pesar de esta evolución positiva todavía existe una necesidad de desarrollar sistemas de suministro de medicamentos nuevos y mejorados. Los dispositivos basados en la PLA, por ejemplo, se ha informado que causan inflamación localizada (véase la patente US N º 6.214.387 de Berde y Langer. Berde, et al. (Abstracts of Scientific Papers, 1990 Annual Meeting, Amber. Soc. Anesthesiologists, 73:A776, September 1990) también han reportado inconvenientes de ciertos sistemas de liberación de fármacos polianhídridos degradables que incluyen rápida liberación inicial del fármaco, y respuestas inflamatorias al dispositivo o la formación de una cápsula de material seroso o fibrina. Para ciertas aplicaciones, tales como el tratamiento del dolor crónico o persistente, la anticoncepción o administración a largo plazo de antibióticos, factores de crecimiento o quimioterapéuticos, o la prevención de la reestenosis tras la implantación del stent, sería ventajoso desarrollar sistemas que puedan administrar fármacos durante períodos prolongados de tiempo. También sería deseable desarrollar sistemas que puedan cargarse con grandes cantidades de fármaco para proporcionar liberación prolongada y/o para permitir el uso de dispositivos más pequeños, así como sistemas que puedan suministrar diferentes tipos de fármacos (por ejemplo, hidrófobos, hidrófilos, péptidos, proteínas, ADN y ARN) sin disminuir la actividad (por ejemplo, resultante del despliegue de un péptido o proteína activa) del fármaco.

En consecuencia, es el objeto de esta invención proporcionar un sistema mejorado biodegradable de liberación controlada que administre un fármaco por un período de tiempo prolongado.

Es un objeto adicional de esta invención proporcionar un sistema mejorado biodegradable de liberación controlada que pueda cargarse con grandes cantidades de fármaco.

Es todavía otro objeto de esta invención proporcionar métodos para la preparación y la modulación de la velocidad de liberación del fármaco desde el sistema de liberación controlada.

Resumen de la invención.

Se dan a conocer sistemas biodegradables de liberación controlada que proporcionan liberación prolongada controlada de fármacos, y métodos para la fabricación de los mismos. Los sistemas se han formado a partir de un polímero biocompatible, biodegradable, en particular poli-4-hidroxibutirato (PHA440) . Los fármacos se incorporan generalmente en el polímero usando un método que produce una dispersión uniforme. El tipo de medicamento y la cantidad se seleccionan basándose en las propiedades farmacéuticas conocidas de estos compuestos. Los sistemas se pueden administrar por ejemplo por implantación, inyección, administración tópica, o ingestión oral. También pueden ser utilizados en combinación con un dispositivo médico, por ejemplo, un stent. Una ventaja importante del sistema de administración de fármacos es que no necesita ser retirado después de su uso, ya que se degrada lentamente y se elimina a través del cuerpo del paciente. El dispositivo tiene propiedades físicas deseables, incluyendo la resistencia, el módulo y la elongación.

Breve descripción de los dibujos [0007]

Las figuras 1A y 1B son las estructuras químicas de poli-4-hidroxibutirato (PHA4400) y poli-3-hidroxibutirato-co-4hidroxibutirato (PHA3444) .

La Figura 2 es la descripción de las rutas biosintéticas para la producción de PHA4400 (P4HB) . Las enzimas de la ruta son:

1. Deshidrogenasa semialdehído succínico, 2. 4-hidroxibutirato deshidrogenasa, 3. Oxidorreductasa diol, 4. Aldehído deshidrogenasa, y 5. Coenzima A transferasa y 6. PHA sintetasa.

Las figuras 3A y 3B son gráficos de la liberación de tetraciclina de PHA4400: TC (2:1) varillas (37 ° C, PBS, 364, 0 nm) (n = 4) . Figura 3A, liberación acumulada media (%) en función del tiempo, la figura 3B, liberación acumulada media (%) en función de la raíz cuadrada del tiempo.

Las figuras 4A y B son gráficos de liberación de tetraciclina (neutro) de PHA4400: TCN (2:1) varillas (37 ° C, PBS, 357, 6 nm) (n = 4) . Figura 4A, liberación acumulada media (%) en función del tiempo; figura 4B, liberación acumulada media (%) frente a la liberación en función de la raíz cuadrada del tiempo.

Las Figuras 5A y 5B son gráficos de la liberación de tetraciclina de PHA3444-34%: TC (2:1) varillas (37 ° C, PBS, 364, 0 nm) (n = 4) . La figura 5A muestra liberación acumulada media (%) en función del tiempo, la figura 5B muestra la liberación acumulada media (%) en función de la raíz cuadrada.del tiempo.

Las figuras 6A y 6B son gráficos de la liberación de tetraciclina Neutra (TCN) de PHA3444-34%: TCN (2:1) varillas (37 º C, PBS, 364, 0 nm) (n = 4) . La figura 6A muestra la liberación acumulada media (%) en función del tiempo, la figura 6B muestra la liberación acumulada media (%) en función de la raíz cuadrada del tiempo.

Descripción detallada de la invención [0008] Se proporcionan sistemas biodegradables de suministro de fármacos para la liberación controlada y prolongada de fármacos. Estos sistemas pueden ser utilizados donde es necesario administrar una cantidad controlada de fármaco durante un período prolongado, y/o para emplear un sistema que requiera una alta carga de fármaco.

I. Definiciones [0009] Poli-4-hidroxibutirato significa un homopolímero que comprende unidades de 4-hidroxibutirato. Puede ser referido como PHA4400 o P4HB. Copolímeros de poli-4-hidroxibutirato significan cualquier polímero que comprende 4-hidroxibutirato con una o más unidades diferentes de ácido hidroxi, por ejemplo, poli-3-hidroxibutirato-co-4-hidroxibutirato (PH3444) .

Biocompatible se refiere a materiales que no son tóxicos, y no provocan respuestas inflamatorias graves o crónicas in vivo. Todos los metabolitos de estos materiales también deben ser biocompatibles.

La biodegradación significa que el polímero debe romperse o disolverse in vivo, preferiblemente en menos de dos años, y más preferiblemente en menos de un año. La biodegradación se refiere a un proceso en un animal o humano. El polímero puede romper por erosión superficial, erosión en masa, hidrólisis o una combinación de estos mecanismos.

El término "microesferas" también incluye nanoesferas, micropartículas, y microcápsulas.

II. Sistemas de suministro de fármaco

A. Polímeros

Poli-4-hidroxibutirato (PHA4400) es un termoplástico fuerte, flexible, que se produce por un proceso de fermentación (Véase la Patente US N º 6.548.569 de Williams et al.) . A pesar de su ruta biosintética, la estructura del poliéster es relativamente sencilla (Figura 1A) . El polímero pertenece a una clase más amplia de materiales llamados polihidroxialcanoatos (PHA) que están producidos por microorganismos numerosos (para revisiones, ver: Steinbüchel, A. (1991) , Polyhydroxyalkanoic Acids en Biomaterials, (Byrom, D., ed.) , Pp 123-213. Nueva York: Stockton Press; Steinbüchel,

A. y Valentin, SE (1995) FEMS Microbiana. Lett. 128:219-228, y Doi, Y. (1990) Microbial Polyesters, Nueva York: VCH) .

Los polihidroxialcanoatos (PHAs) son una clase de poliésteres naturales que son sintetizados por numerosos organismos en respuesta al estrés ambiental. Para una revisión, véase Byrom, 3 Miscellaneous Biomaterials, 2 en Byrom, ed., Biomaterials Macmillan Publishers, Londres, 1991, pp 333-59; Hocking y Marchessault, 3Biopolyesters2 en Griffin, ed. Chemistr y and Technology of Biodegradable Polymers, Chapman and Hall, London, 1994, pp.48-96; Holmes, 3Biologically Produced (R) -3-hydroxyalkanoate Polymers and... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo biodegradable de administración controlada de fármaco que comprende fármaco distribuido uniformemente en homopolímero poli-4-hidroxibutirato, en el que el fármaco se incorpora en el polímero en un porcentaje de carga de hasta 50% en peso del dispositivo y menos del 60% del fármaco es liberado in vitro en buffer fosfato 0, 1 M, pH 7, 4 a 37 ° C después de 10 días.

2. El dispositivo de suministro de fármaco de la reivindicación 1, en donde menos del 35% del fármaco se libera in vitro en buffer fosfato 0, 1 M, pH 7, 4 a 37 ° C después de 10 días.

3. El dispositivo de suministro de fármaco de la reivindicación 1 en el que el fármaco se selecciona del grupo que consiste en proteínas, péptidos, polisacáridos, moléculas de ácido nucleico, y compuestos orgánicos sintéticos o naturales.

4. El dispositivo de suministro de fármaco de la reivindicación 3 en el que el fármaco es un antibiótico.

5. El dispositivo de suministro de fármaco de la reivindicación 1 en el que el medicamento está revestido sobre un dispositivo médico.

6. El dispositivo de suministro de fármaco de la reivindicación 1 en el que el poli-4-hidroxibutirato está formado en o revestido sobre un stent.

7. El dispositivo de suministro de fármaco de la reivindicación 1 en una forma seleccionada del grupo que consiste en gránulos, láminas, películas, partículas, y formas moldeadas.

8. El dispositivo de suministro de fármaco de la reivindicación 1, en el que el dispositivo muestra liberación lineal o liberación de orden cero del fármaco.

9. El dispositivo de suministro de fármaco de la reivindicación 1 en el que el dispositivo es fabricado por colada de disolvente, atomización, o extrusión en estado fundido.

10. El dispositivo de suministro de fármaco de la reivindicación 1 en el que el dispositivo no libera una ráfaga de fármaco.

11. El dispositivo de suministro de fármaco de la reivindicación 1 en el que el dispositivo libera fármaco durante al menos 21 días, al menos un mes, al menos tres meses o al menos seis meses.

12. Un dispositivo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en la administración de fármacos.

13. El dispositivo de suministro de fármaco de cualquier reivindicación precedente en el que el fármaco se selecciona de péptidos o proteínas bioactivos, tales como factores de crecimiento, hormonas, y factores de unión celular, agentes antiproliferativos, antibióticos, quimioterapéuticos, anestésicos, pequeñas moléculas de fármaco, esteroides, enzimas, lípidos, antígenos, anticuerpos, agentes tensioactivos, vitaminas, agentes aromatizantes, moléculas radiactivas, edulcorantes, agentes nutricionales, y fragancias.

Figura 1A. Estructura química del poli-4-hidroxibutirato (PHA4400) .

Figura 1B. Estructura química del poli-3-hidroxibutirato-co 4-hidroxibutirato (PHA3444) .

Figura 2. Vías biosintéticas para la producción de PHA4400 (P4HB) . Enzimas de ruta son: 1. Deshidrogenasa semialdehído succinil, 2. 4-hidroxibutirato deshidrogenasa, 3. oxidorreductasa diol, 4. aldehído deshidrogenasa, 5. Coenzima A transferasa y 6. PHA sintetasa.

Figura 3A.

Liberación acumulada (%) P4HB:TC (2:1) , 364 nm, n=3 (medio: PBS, 0, 1M, pH=7, 4, 37 °C)

Tiempo (día)

Figura 3B.

Liberación acumulada (%) P4HB:TC (2:1) , 364 nm, n=3 (medio: PBS, 0, 1M, pH=7, 4, 37 °C, )

Tiempo1/2 (día1/2)

Figura 4A.

Liberación acumulada media (%) P4HB:TCN (2:1)

Tiempo (días)

Figura 4B.

Liberación de Tetraciclina Neutra de varillas PHA (100%) :TCN (2:1) (37 ° C, PBS, 357, 6 nm) (n = 4) .

Raíz cuadrada deTiempo (raíz cuadrada de días)

Figura 5A.

Liberación de varillas PHA3444-34%:TC (2:1) ; PBS, 0, 1M, pH 7, 4, 37 °C, n = 4, 365 nm

Tiempo (día)

Figura 5B.

Liberación de varillas PHA3444-34%:TC (2:1) ; PBS, 0, 1M, pH 7, 4, 37 °C, n = 4, 365 nm

Tiempo1/2 (día1/2) Figura 6A

Liberación de varillas PHA3444-34%:TCN (2:1) ; PBS, 0, 1M, pH 7, 4, 37 °C, n = 4, 356, 7 nm

Figura 6B

Tiempo1/2 (día1/2)