Materiales poliméricos híbridos para aplicaciones médicas y preparación de los mismos.

Un material polimérico con una hidrofilidad mejorada para uso médico,

que comprende un material de poliéster biocompatible seleccionado del grupo que consiste en poli(hidroxialcanoatos), poli(ácidos lácticos), poli(ácidos glicólicos), poli(caprolactonas), y copolímeros y mezclas de los mismos, en el que el material de poliéster biocompatible está reticulado con un poli(óxido de alquileno) funcionalizado que tiene al menos dos grupos funcionales seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en azidoformiato y alcanoilazida.

Materiales poliméricos híbridos para aplicaciones médicas y preparación de los mismos La presente invención se refiere a un material polimérico con una hidrofilidad mejorada para su uso médico que comprende un material de poliéster biocompatible y a dispositivos médicos que comprenden el material polimérico. La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación del material polimérico. El nuevo material polimérico con hidrofilidad mejorada es útil como material biocompatible en una variedad de aplicaciones médicas, incluyendo implantes médicos, implantes biorreabsorbibles, ingeniería de tejidos y liberación controlada.

Los biopolímeros, especialmente los biopoliésteres, han sido objeto de gran interés en las últimas décadas debido a su biorreabsorbilidad y biocompatibilidad, que los convierte en interesantes candidatos como sustitutos de los plásticos convencionales o como biomateriales poliméricos para aplicaciones médicas [G. Q. Chen, P. Wu, Biomaterials 2005, 26, 6565; S. Philip, T. Keshavarz, I. Roy, J. Chem. Technol. Biotechnol. 2007, 82, 233]. Debido a su precio relativamente alto en comparación con los polímeros a base de aceite, el uso generalizado de los bioplásticos en el día a día todavía es limitado; sin embargo, existe la posibilidad de que los productos de alto precio puedan encontrar aplicaciones, por ejemplo, en la medicina [G. C. Chen, Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 2434; S. J. Lee, Biotechriol. Bioeng. 1996, 49, 1].

Los materiales de poliéster biocompatibles son bien conocidos en la técnica. Además de los poli (ácidos lácticos) (PLA) , los poli (ácidos glicólicos) (PGA) y las poli (caprolactonas) (PCL) , los poli (hidroxialcanoatos) (PHA) han adquirido importancia debido a una plétora de diferentes hidroxiácidos que se pueden incorporar en los respectivos polímeros resultantes en una mejor capacidad de control de las propiedades mecánicas y químicas [A. Steinbüchel,

H. E. Valentin, FEMS Microbiol. Lett. 1995, 128, 219; R. W. Lenz, R. H. Marchessault, Biomacromolecules 2005, 6, 1].

Se puede realizar una clasificación general de los PHA con respecto a la longitud de cadena de las unidades de monómero que constituyen el polímero. Los monómeros de PHA de longitud de cadena corta (scl-PHA) consisten en de 3 a 5 átomos de carbono, mientras que las unidades de repetición de PHA de longitud de cadena media (mcl-PHA) contienen de 6 a 14 átomos de carbono [S. J. Lee, Biotechnol. Bioeng. 1996, 49, 1; R. W. Lenz, R. H. Marchessault, Biomacromolecules 2005, 6, 1]. Mientras que los mcl-PHA tienden a ser suaves o pegajosos con bajo grado de cristalinidad, los scl-PHA son termoplásticos quebradizos y altamente cristalinos [W. J. Orts, M. Romansky,

J. E. Guillet, Macromolecules 1992, 25, 949; B. Hazer, S. I. Demirel, M. Borcakli, M. S. Eroglu, M. Cakmak, B. Ermann, Polym. Bull. 2001, 46, 389].

Para aumentar la resistencia mecánica de los mcl-PHA, de la literatura, se conocen la reticulación inducida por rayos γ, la reticulación inducida por UV y la reticulación química para los mcl-PHA que portan cadenas laterales saturadas [B. Hazer, S. I. Demirel, M. Borcakli, M. S. Eroglu, M. Cakmak, B. Ermann, Polym. Bull. 2001, 46, 389; R. D. Ashby, A. M. Cromwick, T. A. Foglia, Int. J. Biol. Macromol. 1998, 23, 61; A. Dufresne, L. Reche, R. H. Marchessault, M. Lacroix, Int. J. Biol. Macromol. 2001, 29, 73; S. N. Kim, S. C. Shim, D. Y. Kim, Y. H. Rhee, Y. B. Kim, Macromol. Rapid. Commun. 2001, 22, 1066; M. Schmid, A. Ritter, A. Grubelnik, M. Zinn, Biomacromolecules 2007, 8, 579].

Las modificaciones de los scl-PHA por reticulación química apenas se han realizado hasta la fecha. La reticulación inducida por UV del miembro de los scl-PHA poli (3-hidroxibutirato-co-3-valerato) PHB-HV en películas delgadas usando una azida bifuncional completamente conjugada para producir altos grados de reticulación en tiempos cortos de irradiación se ha desvelado recientemente [B. Rupp, C. Ebner, E. Rossegger, C. Slugovc, F. Stelzer, F. Wiesbrock, Green Chem. 2010, 12, 1796].

Otro problema especialmente relacionado con las aplicaciones médicas de los PHA es su carácter hidrófobo, que se traduce en una menor biocompatibilidad, y una cinética de reabsorción lenta y difícilmente controlable en sistemas fisiológicos. Por lo tanto, se han hecho numerosos intentos por aumentar la hidrofilidad de los PHA hidrófobos, principalmente mediante el injerto sobre el polímero o la introducción de grupos hidrófilos [D. J. Stigers, G. N. Tew, Biomacromolecules 2003, 4, 193; M. Y. Lee, W. H. Park, Macromol. Chem. Phys. 2000, 201, 2771; M. Y. Lee, S. Y. Cha, W. H. Park, Polymer, 1999, 40, 3787; H. W. Kim, C. W. Chung, Y. H. Rhee, Int. J. Biol. Macromol. 2005, 35, 47;

C. W. Chung, H. W. Kim, Y. B. Kim, Y. H. Rhee, Int. J. Biol. Macromol. 2003, 32, 17; J. Babinot, E. Renard, V. Langlois, Macromol. Rapid Commun. 2010, 31, 619; L. Massieu, M. L. Haces, T. Montinel, K. Hernandez-Fonseca, Neurocscience 2003, 120, 335] o por formar redes poliméricas hidrófilas [J. Sparks, C. Scholz, Biomacromolecules, 2008, 9, 2091; B. Hazer, R. W. Lenz, B. Cakmakli, M. Borcakli, H. Kocer, Macromol. Chem. Phys. 1999, 200, 1903;

S. Domenek, V. Langlois, E. Renard, Polym. Degrad. Stab. 2007, 92, 1384].

Se han realizado modificaciones de scl- y mcl-PHA insaturados y de mcl-PHA saturados con grupos hidroxilo [T. D. Hirt, P. Neuenschwander, U. W. Suter, Macromol. Chem. Phys. 1996, 197, 1609], carboxilo [D. J. Stigers, G. N. Tew, Biomacromolecules 2003, 4, 193; M. Y. Lee, W. H. Park, Macromol. Chem. Phys. 2000, 201, 2771] y amina [M. Y. Lee, S. Y. Cha, W. H. Park, Polymer, 1999, 40, 3787; J. Sparks, C. Scholz, Biomacromolecules, 2008, 9, 2091] o polímeros hidrófilos como el poli (etilenglicol) PEG [B. Hazer, R. W. Lenz, B. Cakmakli, M. Borcakli, H. Kocer, Macromol. Chem. Phys. 1999, 200, 1903; H. W. Kim, C. W. Chung, Y. H. Rhee, Int. J. Biol. Macromol. 2005, 35, 47;

C. W. Chung, H. W. Kim, Y. B. Kim, Y. H. Rhee, Int. J. Biol. Macromol. 2003, 32, 17; S. Domenek, V. Langlois, E.

Renard, Polyin. Degrad. Stab. 2007, 92, 1384; J. Babinot, E. Renard, V. Langlois, Macromol. Rapid Commun. 2010, 31, 619].

Además, se ha informado de la incorporación de iones de carboxilato en la superficie de poli (3-hidroxibutirato-co-3hidroxihexanoato) para formar una superficie más hidrófila.

El documento EP 0981 381 B1 desvela polímeros de polihidroxialcanoato biocompatibles y procedimientos de preparación para eliminar endotoxinas, así como el uso de los mismos en una variedad de aplicaciones biomédicas in vivo, incluyendo la ingeniería tisular, apósitos para heridas, administración de fármacos y en prótesis.

El documento US 7.553.923 B2 se refiere a biopolímeros de polihidroxialcanoato con tasas de degradación controladas, y a los usos médicos y a la aplicación de estos materiales, por ejemplo, como materiales médicos implantables y en la administración de fármacos.

El documento WO 2008071796 A1 desvela un procedimiento para la preparación de un elemento de dispositivo médico que incluye poli (óxido de etileno) .

El documento US 2005/0070688 A1 desvela composiciones oligoméricas reticulables hidrófilas que incluyen grupos de poli (óxido de alquileno) y artículos preparados a partir de las mismas, en particular, recubrimientos o capas de gel hidrófilo para dispositivos médicos.

El documento US 3.284.421 desvela un procedimiento de reticulación de polímeros con diferentes tipos de azidoformiatos por medio de calor o irradiación.

El documento US 3.211.752 desvela agentes de reticulación de azidoformiatos y su uso en la reticulación de polímeros.

El documento US20090325292 desvela micelas unimoleculares o nanopartículas reticuladas de polímeros de poli (glicólido) para su uso en aplicaciones biomédicas. Los polímeros tienen una estructura principal polimérica a base de glicólido que incluye uno o más grupos funcionales tales como grupos alquinilo que proporcionan sitios reactivos con derivados de azida, incluyendo polioxialquilenos sustituidos con azida.

Un inconveniente principal de los poliésteres alifáticos conocidos en aplicaciones médicas es su baja hidrofilidad. Esto es de una importancia crucial para el comportamiento de hinchamiento en los sistemas fisiológicos. Las energías superficiales de la mayoría de los poliésteres son bastante bajas, lo que indica su carácter no hidrófilo, generando una baja humectabilidad y tasas de degradación demasiado bajas. La baja humectabilidad induce una baja biocompatibilidad y una interacción insuficiente entre el material del implante y el tejido vivo. Otro inconveniente en el uso de los poliésteres biorreabsorbibles conocidos es su capacidad... [Seguir leyendo]

1. Un material polimérico con una hidrofilidad mejorada para uso médico, que comprende un material de poliéster biocompatible seleccionado del grupo que consiste en poli (hidroxialcanoatos) , poli (ácidos lácticos) , poli (ácidos glicólicos) , poli (caprolactonas) , y copolímeros y mezclas de los mismos, en el que el material de poliéster

biocompatible está reticulado con un poli (óxido de alquileno) funcionalizado que tiene al menos dos grupos funcionales seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en azidoformiato y alcanoilazida.

2. El material polimérico con una hidrofilidad mejorada de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el poli (óxido de alquileno) funcionalizado tiene dos grupos funcionales seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en azidoformiato y alcanoilazida.

3. El material polimérico con una hidrofilidad mejorada de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el poli (óxido de alquileno) funcionalizado es seleccionado del grupo que consiste en un compuesto de fórmula (I)

y un compuesto de fórmula (II)

en las que R de la fórmula (I) y fórmula (II) es seleccionado de manera independiente de los grupos o combinaciones de grupos que consisten en H y alquilo C2-C15 lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido con halógenos, preferentemente, -Cl, grupos alquenilo o alquinilo, grupos alcarilo, grupos heteroalquilo, grupos heteroarilo, grupos hidroxi, grupos tiol, disulfuros, sulfonatos, grupos éter, grupos tioléter, grupos éster, grupos de ácidos carboxílicos, grupos amino, grupos amida, grupos amoníaco con cualquier contraión no tóxico, anhídridos, azidas, incluyendo -OCON3, -O (CH2) mCON3, m = 1-10, -NH2 y -NH3Cl, y en las que n es un número entero de entre 2 y 15, preferentemente de entre 3 y 10.

4. El material polimérico con una hidrofilidad mejorada de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el poli (óxido de alquileno) funcionalizado tiene más de dos grupos funcionales seleccionados de manera independiente del grupo 25 que consiste en azidoformiato y alcanoilazida.

5. El material polimérico con una hidrofilidad mejorada de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el poli (óxido de alquileno) funcionalizado es seleccionado del grupo que consiste en un compuesto de fórmula (III) ,

un compuesto de fórmula (IV) ,

un compuesto de fórmula (V) ,

un compuesto de fórmula (VI) , un compuesto de fórmula (VII)

y un compuesto de fórmula (VIII)

en las que R es seleccionado de manera independiente de los grupos o combinaciones de grupos que consisten en H y alquilo C2-C15 lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido con halógenos, preferentemente, -Cl, grupos alquenilo o alquinilo, grupos alcarilo, grupos heteroalquilo, grupos heteroarilo, grupos hidroxi, grupos tiol, disulfuros, sulfonatos, grupos éter, grupos tioléter, grupos éster, grupos de ácidos carboxílicos, grupos amino, grupos amida, grupos amoníaco con cualquier contraión no tóxico, anhídridos, azidas, incluyendo -OCON3, O (CH2) mCON3, m = 1-10, -NH2 y -NH3Cl, y en las que n es un número entero de entre 2 y 15, preferentemente de entre 3 y 10.

6. El material polimérico con una hidrofilidad mejorada de acuerdo con la reivindicación 3 o 5, en el que R representa hidrógeno o -CH3, y preferentemente hidrógeno.

7. El material polimérico con una hidrofilidad mejorada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el material de poliéster biocompatible es un poli (hidroxialcanoato) de longitud de cadena corta o una mezcla de poli (hidroxialcanoatos) de longitud de cadena corta.

8. El material polimérico con una hidrofilidad mejorada de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el material de poliéster biocompatible es seleccionado del grupo que consiste en poli (3-hidroxibutirato) , poli (3-hidroxibutirato-co-3valerato) y mezclas de los mismos.

9. El material polimérico con una hidrofilidad mejorada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en la preparación de un dispositivo médico biocompatible.

10. Un dispositivo médico biocompatible que comprende un material polimérico con hidrofilidad mejorada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

11. El dispositivo médico biocompatible de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el dispositivo está en forma de un implante médico.

12. El dispositivo médico biocompatible de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el implante médico está en forma de un implante ortopédico, en particular, un implante óseo o un reemplazo óseo.

13. El dispositivo médico biocompatible de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el implante médico está en una forma seleccionada del grupo que consiste en dispositivos osteosintéticos, andamios de ingeniería de tejidos, dispositivos de regeneración tisular, reemplazo tisular y endoprótesis vasculares.

14. El dispositivo médico biocompatible de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, que comprende agentes terapéuticos, profilácticos y/o de diagnóstico.

15. El dispositivo médico biocompatible de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el dispositivo está en forma de un depósito biorreabsorbible que comprende agentes terapéuticos, profilácticos y/o de diagnóstico.

16. Un procedimiento para preparar un material polimérico con una hidrofilidad mejorada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende las etapas de:

(a) seleccionar un material de poliéster biocompatible seleccionado del grupo que consiste en poli (hidroxialcanoatos) , poli (ácidos lácticos) , poli (ácidos glicólicos) , poli (caprolactonas) , y copolímeros y mezclas de los mismos;

(b) disolver el material de poliéster biocompatible en un disolvente apropiado, para obtener una solución de material de poliéster;

(c) añadir una cantidad apropiada de un poli (óxido de alquileno) funcionalizado que tiene al menos dos grupos funcionales seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en azidoformiato y alcanoilazida a la solución de material de poliéster; y

(d) reticular el material de poliéster biocompatible con el poli (óxido de alquileno) funcionalizado tras retirar el disolvente y el posterior tratamiento térmico en atmósfera inerte al vacío.

17. Un procedimiento para la inclusión de un agente terapéutico, profiláctico y/o de diagnóstico en un material polimérico que comprende las etapas de:

(a) seleccionar un material polimérico con una hidrofilidad mejorada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8;

(b) hinchar el material polimérico en una solución que comprende el agente terapéutico, profiláctico y/o de diagnóstico; y

(c) secar el material polimérico.